COMBINACIONES FIJAS DE MEDICACIONES TóPICAS EN EL

CAPÍTULO 11. La prescripción
CAPÍTULO 11.3
Combinaciones fijas de medicaciones tópicas
en el glaucoma
Francisco J. Muñoz Negrete, Gema Rebolleda, Julio J. González López,
Carmen Cabarga del Nozal
Partiendo del supuesto de que proximadamente un 50% de pacientes con glaucoma requieren terapia combinada con dos o más productos activos para conseguir una adecuado
control de la presión intraocular (PIO), surge la
idea de desarrollar las denominadas «Combinaciones Fijas» (CF), que incluyen más de un principio activo en un colirio.
Una combinación fija ha de tener una eficacia y seguridad al menos comparable a la
aplicación por separado de sus componentes
(1,2). Actualmente, la eficacia de una CF se
mide exclusivamente por su potencia hipotensora ocular.
– Simplifican el tratamiento, facilitando así
el cumplimiento y la adherencia terapéutica (4).
Un 51% de pacientes admiten olvidar dosis con
aplicaciones de 1 ó 2 veces al día y un 61%
con aplicaciones superiores a 2 veces al día (5).
En medicina general, las CF reducen la falta de
adherencia al tratamiento un 24-26% respecto a
tratamiento combinado no fijo (6).
– El mayor cumplimiento puede favorecer
una mayor efectividad terapéutica y podría contribuir a un mejor control de la enfermedad (7).
– Todo ello redunda en una mejora de la calidad de vida del paciente.
– Aunque podría determinar una reducción
de coste económico, este aspecto no está suficientemente estudiado.
Sin embargo, no debemos caer en la tentación de considerarlas una monoterapia, dado
que presentan más de un producto activo y por
tanto asocian los efectos secundarios de cada
uno de ellos.
1. VENTAJAS DE LAS COMBINACIONES FIJAS
La Sociedad Europea de Glaucoma (EGS)
recomienda que, en caso de requerirse terapia
combinada, se recurra a las CF siempre que estén disponibles, dadas sus múltiples ventajas potenciales (tabla 1) (2):
– Evitan el efecto lavado del segundo fármaco.
– Mejor tolerancia y menos efectos adversos
locales, dado que reducimos la exposición a
conservantes sobre la superficie ocular (3).
2. COMBINACIÓN FIJA IDEAL
La CF ideal constaría de un fármaco que favoreciese la salida de humor acuoso (habitualmente un análogo de prostaglandina, dado que
los colinérgicos tienen unas indicaciones muy
limitadas en el momento actual) y un fármaco
que redujera la producción de humor acuoso (beta-bloqueante, alfa2 agonista o inhibidor
de la anhidrasa carbónica –IAC–). También sería útil, aunque a nivel teórico menos eficaz, la
combinación de inhibidores de la producción
de humor acuoso de diferentes grupos terapéuticos (1).
TABLA 1. Ventajas de las Combinaciones Fijas
– Evitan efecto lavado
– Mejor tolerancia local y sistémica
– Simplificación del tratamiento
– Mejora cumplimiento y adherencia al tratamiento
– Mejora calidad de vida
– ¿Mejor control de la enfermedad?
– ¿Ahorro económico?
325
Diagnóstico y tratamiento del glaucoma de ángulo abierto
3. COMBINACIONES FIJAS
COMERCIALIZADAS
producían una reducción adicional de unos 2
mm Hg respecto a los componentes por separado, aunque la tasa de abandono del estudio de
pacientes tratados con pilocarpina aislada o en
CF fue elevada, debido a sus efectos adversos
(9). También se ha estudiado la CF de pilocarpina 2% y carteolol 2%, comprobándose una
eficacia y seguridad similar a la CF de timololpilocarpina (10).
Estas CF no han llegado a ser comercializadas
en España y han dejado de utilizarse en la mayoría de países desarrollados, debido a los efectos
secundarios asociados al uso de pilocarpina, la
menor reducción de PIO media diurna respecto
a la administración concomitante de sus componentes en la posología habitual y a la aparición
de CF más potentes y mejor toleradas (8).
Todas las combinaciones fijas disponibles en
el mercado contienen maleato de timolol 0,5%.
En España sólo disponemos CF de dos productos
activos, mientras que en México existe una CF
triple de timolol-brimonidina-dorzolamida.
Aunque en la mayoría de los trabajos no se
refieren efectos adversos por la acción betabloqueante del timolol, hay que tener en cuenta
que en los criterios de inclusión de los ensayos
clínicos se excluyen pacientes con contraindicación para el uso de beta-bloqueantes, por lo que
los efectos asociados a la acción beta-bloqueante en población susceptible aparecen enmascarados. Por todo ello, es prudente excluir del uso
de las CF comercializadas actuales a pacientes
con contraindicación a beta-bloqueantes y a
cualquiera de los otros componentes de la CF.
A continuación presentaremos las combinaciones de timolol con cada uno de los principales grupos terapéuticos (tabla 2).
3.2. CF IAC-Timolol
Existen dos comercializadas en España, la CF
de timolol 0,5% y dorzolamida 2% (Cosopt®,
Merck & C0., Whitehouse Station, NJ) y la de
timolol 0,5% y brinzolamida 1% (Azarga®, Alcon, Fortworth, TX). Ambos llevan como conservante cloruro de benzalkonio (BAK) a la concentración de 0,0075% (CF Dorzolamida-timolol) y
0,01% (CF Brinzolamida-timolol).
El mecanismo de acción es exclusivamente la
reducción de producción de humor acuoso. La
posología es 1 gota cada 12 horas, alcanzando
su máximo efecto a las 2 horas de la aplicación.
Su eficacia es mayor que la aplicación aislada de
3.1. CF Pilocarpina-Betabloqueante
Fue la primera CF en desarrollarse a finales
de los años 80 (8). La posología era dos veces
al día, por lo que el efecto en la curva diurna
era menor que cuando se utilizaba por separado timolol dos veces al día (bid) y pilocarpina
cada 6 horas. Posteriormente se realizaron ensayos con CF de pilocarpina y betaxolol, que
TABLA 2. Combinaciones fijas para el tratamiento de Glaucoma
Nombre comercial
Asociación a Timolol 0,5%
Posología
Conservante
Genérico disponible
Fotil/Fotil Forte
Pilocarpina 2%/4%
bid
Xalacom ®
Latanoprost 0,005%
qd
BAK 0,02%
Sí
DuoTrav ®
Travoprost 0,004%
qd
Polyquad
No
Ganfort ®
Bimatoprost 0,03%
qd
BAK 0,005%
No
Cosopt ®
Dorzolamida 2%
bid
BAK 0,0075%
Sí
Azarga ®
Brinzolamida
bid
BAK 0,01%
No
Cosopt
monodosis ®
Dorzolamida 2%
bid
No
No
Combigan ®
Brimonidina 0,2%
bid
BAK 0,005%
No
Krytantek Ofteno ®
Brimonidina-Dorzolamida
bid
BAK 0,011%
No
qd (quaque die: 1 vez al día); bid (bis in die: 2 veces al día); BAK cloruro de benzalkonio.
326
11.3. Combinaciones fijas de medicaciones tópicas en el glaucoma
cada uno de sus componentes y equivalente a la
aplicación por separado de los mismos (11,12).
El máximo efecto hipotensor se obtiene a las
2 horas. La reducción de PIO en la curva media
diurna estimada con la CF dorzolamida-timolol
es de un 31% en valor relativo y 8,7 mm Hg en
valor absoluto (15).
El grupo de estudio de Cosopt como primera línea de tratamiento en glaucoma valora la
utilización de esta CF en pacientes tratados por
primera vez, encontrando una reducción de PIO
de 12 mmHg (40,4%) a las 6 semanas, lo que
permite alcanzar la PIO objetivo a un 82% de
pacientes (16). En otro estudio, en un grupo de
pacientes que parten de una PIO mayor de 30
mmHg, más del 80% de pacientes responden
a la CF de dorzolamida-timolol con una reducción media del 40% (17). No obstante, las directrices de la Sociedad Europea de Glaucoma
(EGS) no recomiendan comenzar con una CF,
sino evaluar primero la eficacia y tolerancia de
los componentes por separado.
Frente a estudios que encuentran una eficacia equiparable a la de latanoprost (18), en
otros se afirma que la CF dorzolamida-timolol
proporciona un mejor control de la PIO (0,7
mm Hg) en dos puntos de la curva de 24 h (18 h
y 2 de la madrugada) (19), e incluso lo contrario
a corto plazo (20) o equivalentes entre ambos
productos (21).
Además de la acción hipotensora ocular, algunos autores refieren que la CF dorzolamidatimolol tiene efectos favorables sobre el flujo
sanguíneo ocular, aunque es complejo determinar si se trata de un efecto independiente o está
ligado a la reducción de la PIO (22).
3.2.1. CF Dorzolamida-Timolol
La combinación timolol-dorzolamida fue la
primera en comercializarse de las que se utilizan en la actualidad (1998).
3.2.1.1. Formulaciones
Además del preparado comercializado con
BAK 0,0075% (Cosopt®), existe una formulación
unidosis sin conservante, disponible en otros
países de la Unión Europea, pero no en España.
La eficacia de ambos productos es comparable.
En relación a la tolerancia hay una tendencia no
significativa a presentar menos molestias locales, tipo escozor (16% vs 21%) y menor sabor
amargo (3,1% vs 5,4%) con el producto sin conservante (13).
Recientemente han surgido productos genéricos de la combinación fija timolol-dorzolamida,
pero no existen estudios comparativos sobre diferencias en eficacia y tolerancia respecto a la
marca original.
3.2.1.2. Eficacia
En cuanto a la eficacia hipotensora ocular, la
mayoría de los estudios encuentran una eficacia
superior a la de sus componentes aisladamente y similar a la aplicación concomitante de los
mismos, e incluso estudios observacionales refieren un efecto aditivo de 8,8% al sustituir el
tratamiento concomitante con timolol y dorzolamida por la CF (7), debido a un mejor cumplimiento y a la eliminación del efecto lavado. Sin
embargo, cuando se compara la administración
de la CF bid con la de timolol bid y dorzolamida 3 veces al día (tid), la administración concomitante es ligeramente más eficaz (descenso
medio adicional de 0,5 mmHg) (14). No existen
diferencias cuando en la administración concomitante se pauta la dorzolamida bid.
3.2.1.3. Efectos adversos y contraindicaciones
En general es un fármaco bien tolerado, siendo el efecto secundario más frecuente la presencia de molestias oculares locales, tipo escozor o
sensación de cuerpo extraño (30%), seguido por
disgeusia (8-38%). Los signos corneales, como
queratitis punctata son menos frecuentes con el
uso de la CF que con la administración concomitante (14). Con dorzolamida se ha descrito la
posibilidad de descompensación corneal en pacientes con patología endotelial de base, por lo
327
Diagnóstico y tratamiento del glaucoma de ángulo abierto
un doble mecanismo de acción: reducción
de la producción de humor acuoso (timolol) y
aumento de la excreción del mismo por la vía
uveoescleral (prostaglandina).
La posología habitual es 1 gota por la noche,
para aprovechar el máximo efecto del análogo de
la prostaglandina, lo que tiene el inconveniente
de utilizar la dosis nocturna de timolol, que es
la menos efectiva, debido a la bajada de tono
simpático nocturno. Por ello, en general la eficacia de estas CF suele ser menor que la aplicación concomitante de ambos productos activos
en su posología habitual, aunque la tolerancia es
mejor. Como era esperable son más eficaces que
cada uno de sus componentes por separado (27).
La mayoría de estudios, aunque no todos, demuestran que las CF de análogos de prostaglandina-timolol tienen un mayor efecto hipotensor
ocular que las otras CF de betabloqueantes (28).
La posología de 1 gota al día, la potencia hipotensora ocular y la mejor tolerancia respecto a
sus componentes son ventajas muy importantes
de estas CF. Algunos estudios con pequeño número de pacientes indican que favorecerían la
adherencia y persistencia en el tratamiento (27).
Respecto a los efectos adversos, comparten
los típicos de los análogos de las prostaglandinas (aumento de la pigmentación del iris, hipertricosis, pigmentación y vello periocular, episodios de uveítis y edema macular en pacientes
predispuestos, etc.), aunque inducen menos hiperemia que la terapia concomitante. También
pueden presentar los efectos secundarios a la
acción betabloqueante no selectiva del maleato
de timolol.
que la CF debe usarse con precaución en este
tipo de pacientes (14).
En cuanto a los efectos adversos sistémicos, aunque la mayoría de estudios no refieren efectos secundarios de la CF en relación
con la acción betabloqueante, por las razones
previamente comentadas, debe evitarse su uso
en pacientes con patología de base que pueda
agravarse, como asma bronquial, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, bloqueo auriculo-ventricular, bradicardia sinusal, etc. (14).
Dado que la dorzolamida es un derivado de
las sulfonamidas, podrían producirse reacciones
de alergia, hipersensibilidad o idiosincrásicas
por sulfonamidas, por lo que no debe usarse
en pacientes con antecedentes de alergia a estos productos (14). El riesgo de litiasis renal es
considerablemente inferior a la administración
de IAC vía oral.
3.2.2. CF Brinzolamida-Timolol
La combinación brinzolamida-timolol es una
suspensión con pH casi neutro (7,2) y lleva como
conservante BAK 0,01%. En este momento no se
disponen de formulaciones sin conservante ni
de productos genéricos de esta combinación.
La eficacia es similar a la CF Dorzolamida-Timolol (23) y produce una reducción equivalente
de la amplitud del pulso ocular (24).
Debido a su pH más neutro produce menos
molestias oculares locales que la combinación
dorzolamida-timolol (24,25), pero por su formulación en suspensión determina una mayor incidencia de visión borrosa transitoria (14), siendo
la tasa de disgeusia similar (26).
3.3.1. CF Latanoprost-Timolol
3.3. CF Análogo prostaglandina-Betabloqueante
El producto con el que se tiene más experiencia es la combinación fija latanoprost-timolol,
comercializado en Europa desde 2001. Actualmente se dispone de formulaciones genéricas,
pero no disponemos de estudios comparativos
sobre su eficacia y tolerancia respecto a la marca original.
En los estudios de lanzamiento, la CF latanoprost-timolol aplicada por la mañana tan solo
Disponemos de 3 productos comercializados, que combinan timolol 0,5% con latanoprost 0,005% (Xalacom®, Pfizer Inc, New York;
MY, USA), travoprost 0,004% (DuoTrav®, Alcon,
Fort Worth, Texas, USA) y bimatoprost 0,03%
(Ganfort®, Allergan, Irvine, CA, USA). Tienen
328
11.3. Combinaciones fijas de medicaciones tópicas en el glaucoma
producía una reducción de PIO adicional de
1,1-1,2 mmHg en relación a latanoprost. Sin
embargo, cuando se comparó la aplicación nocturna de la CF con la aplicación concomitante
de los productos activos en su dosis habitual, se
observó que no existían diferencias significativas
en eficacia entre ambos abordajes (29). Por todo
ello, la posología recomendada es una gota por
la noche.
Aunque no está universalmente aceptado,
la CF latanoprost-timolol es eficaz en producir
importantes reducciones de la PIO en pacientes
con PIO mayor de 30 mmHg, por lo que podría
usarse como terapia inicial en este tipo de pacientes (30).
En relación a los efectos adversos locales, se
ha realizado un ensayo multicéntrico incluyendo casi 1000 pacientes, seguidos con control fotográfico durante 5 años, en el que encuentran
que la CF Latanoprost-timolol produce hiperpigmentación del iris en aproximadamente un 30%
de pacientes, la mayoría con color de iris mixto
basal, cambios en las pestañas en el 58% de pacientes y pigmentación palpebral en el 5-6% de
pacientes (31).
ción nocturna podría cambiarse a dosificación
matutina, pero si se desea obtener el máximo
efecto tensional, lo recomendable sería la aplicación nocturna (34).
3.3.3. CF Bimatoprost-Timolol
Ha sido la última en comercializarse de este
grupo y por ello es de la que disponemos de
menos estudios. La combinación fija bimatoprost-timolol administrada por la noche produce una reducción de PIO equivalente a la administración de sus componentes en la posología
habitual, con menor incidencia de hiperemia
conjuntival (35). La disminución de los efectos
adversos locales podría estar en relación con
una acción directa del betabloqueante o con la
menor cantidad de BAK aplicado sobre la superficie ocular.
Aunque estudios con Eco-Doppler refieren
un aumento de la velocidad diastólica final, parece tratarse de un efecto PIO dependiente (36).
3.3.4. Estudios comparativos de las CF
Prostaglandina-Timolol
3.3.2. CF Travoprost-Timolol
Existen diversos estudios comparando las tres
CF de análogos de trostaglandina-timolol entre
sí y con otras CF sin prostaglandina. La mayoría
de ellos son estudios no independientes financiados por empresas farmacéuticas, lo que determina en ocasiones resultados dispares. De los
diferentes estudios podemos extraer las siguientes conclusiones:
– Las CF análogo prostaglandina-timolol son
más eficaces que cada uno de sus componentes
individuales (37), aunque en general son menos
eficaces que la terapia combinada no fija en la
dosis habitual.
– En caso de eficacia insuficiente de una CF
de este grupo, puede obtenerse una reducción
adicional cambiando a otra CF del mismo grupo
(38).
– Los estudios comparativos entre las 3 CF
sugieren una mayor eficacia de la CF bimatoprost-timolol.
La formulación inicial llevaba BAK 0,015%,
pero en la actual el conservante ha sido sustituido por polyquad. Por tanto, en el momento presente se trata de la única CF sin BAK como conservante, lo que determina una menor toxicidad
sobre córnea y conjuntiva y por tanto una mejor
preservación de la superficie ocular respecto a
los productos con BAK (32) siendo la eficacia
equivalente, por lo cual puede ser electivo en
pacientes con patología de la superficie ocular
(33).
En relación a la posología, la aplicación de la
CF travoprost-timolol por la mañana proporciona una reducción de PIO similar a la aplicación
concomitante de ambos componentes, aunque
la aplicación nocturna determina una reducción
media de la PIO mayor y una menor fluctuación
en la curva de 24 h. Por tanto, en pacientes con
dificultad de cumplimiento por la administra329
Diagnóstico y tratamiento del glaucoma de ángulo abierto
– La hiperemia es menor con las CF que con
la terapia combinada de sus componentes. De
las tres CF, la que presenta mayores efectos adversos locales es la CF bimatoprost-timolol.
– Sólo hay una CF sin BAK (travoprost-timolol), que podría ser de elección en pacientes
con patología de la superficie ocular, aunque no
disponemos de evidencia suficiente que indique
una menor tasa de efectos adversos locales respecto a la combinación latanoprost-timolol.
– En la mayoría de los estudios, las CF que
contienen análogo de prostaglandina son más
eficaces que las otras CF (15).
– La persistencia en el tratamiento es similar
en las tres variantes (39).
– En estudios de coste/eficacia, la combinación bimatoprost-timolol es la que presenta una
mejor relación en un estudio en cinco países europeos (40).
mitante de sus componentes. Al igual que con
brimonidina, la CF produce cuadros de alergia,
con aparición de hiperemia, folículos, picor y
reacción eccematosa palpebral, pero la tasa de
alergia con la CF se reduce un 50% respecto
al uso de brimonidina 0,2% aislada (17% con
brimonidina vs 8,8% con la CF tras un seguimiento de 18 meses). No hay una explicación
clara para este fenómeno, aunque se postula
que el efecto vasoconstrictor débil de timolol
podría reducir los signos y síntomas de inflamación (45).
Debido a la presencia de betabloqueante, se
ha observado una reducción media estadísticamente significativa de 2-3 latidos por minuto en
pacientes tratados con esta CF y bradicardia en
el 0,5% (41).
3.5. CF TRIPLE Dorzolamida-BrimonidinaTimolol
3.4. Alfa 2 agonista-Timolol
Recientemente ha sido comercializada en
México una CF triple de timolol 0,5%, brimonidina 0,2% y dorzolamida 2% con BAK 0,011%
(Krytantek Ofteno®; Laboratorios Sophia, Guadalajara, México), siendo su posología una gota
cada 12 horas.
En el primer estudio comparativo obtuvieron
una reducción media de PIO de 10,2 mmHg,
lo que representa una reducción porcentual del
42,3%. Esto supone una reducción adicional
de 3,5 mm Hg respecto a la CF dorzolamidatimolol a los 6 meses, no encontrándose diferencias respecto a la tolerancia local (46) entre
ambas formulaciones. Posteriormente se realizó
otro estudio comparativo con la CF brimonidina-timolol, en el que se encontró que la triple
CF producía una reducción de PIO adicional de
unos 2 mm Hg tras un seguimiento de 3 meses
(47). Como desventajas potenciales, los autores
sugieren que podría haber una mayor incidencia de eventos adversos en relación con el tratamiento.
Aunque no hay datos sobre el efecto aditivo
de combinar una Prostaglandina a esta triple CF,
podría ser una alternativa para pacientes que requieren tratamiento médico máximo y no son
La única combinación fija de alfa 2 agonista
y betabloqueante comercializada es la asociación de brimonidina 0,2% y timolol 0,5% (Combigan®, Allergan, Irvine, California, USA).
El mecanismo de acción es exclusivamente la
reducción de producción de humor acuoso. La
posología es 1 gota cada 12 horas, alcanzando
su máximo efecto a las 2 horas de la aplicación.
El meta-análisis de los dos ensayos clínicos
de lanzamiento, esta CF reducía la PIO más que
los componentes individuales, excepto comparado con brimonidina a las 17 h, si ésta se administraba tid. El rango de reducción de la CF era
4,4-7,6 mm Hg (41). Cuando se compara con
la administración concomitante de timolol y brimonidina bid, la eficacia hipotensora ocular de
la CF es similar, produciendo una reducción absoluta entre 5,1-5,4 mm Hg (42), con un control
de PIO similar en la curva de 24 horas (43).
La CF brimonidina-timolol produce una reducción significativa del índice de resistencia de la
arteria central de la retina, efecto que parece ser
dependiente la reducción de PIO asociada (44).
En cuanto a los efectos adversos, son menores con la CF que con la administración conco330
11.3. Combinaciones fijas de medicaciones tópicas en el glaucoma
buenos candidatos quirúrgicos, dado que permitiría administrar 4 productos activos con una
posología muy cómoda de 3 gotas al día.
5. CONTROVERSIA: ¿CF como primera
línea terapéutica?
Las enseñanzas convencionales del glaucoma aconsejan la prescripción escalonada para
obtener datos fiables sobre eficacia y seguridad
de los componentes aislados.
Sin embargo, en pacientes con PIO muy
elevada es muy improbable obtener descensos
mayores del 35-40% con un solo producto activo, por lo que en algunos casos como el glaucoma pseudoexfoliativo, neovascular, o glaucoma agudo que parten de PIO muy elevadas
podría estar justificado comenzar con una CF,
que puede proporcionar reducciones del 40%
(16,17,30).
3.6. CF Brinzolamida-Brimonidina
Recientemente ha sido publicado un ensayo
multicéntrico fase III comparando la CF brizolamida-brimonidina frente a la administración
de brinzolamida 1% o brimonidina 0,2%, siendo los 3 productos pautados 3 veces al día. Este
estudio de registro demuestra que la CF produce una mayor reducción de PIO que cada
uno de los componentes de la misma y tiene
un perfil de seguridad equiparable a la de los
mismos (48,49).
6. PERSPECTIVAS FUTURAS
4. LOS OFTALMÓLOGOS EUROPEOS
RESPECTO A LAS CF
En el futuro se hace necesaria la eliminación
del BAK y la sustitución de las CF actuales por
productos sin conservante o con conservantes más respetuosos sobre la superficie ocular.
Igualmente sería deseable disponer de CF sin
betabloqueante y un mayor desarrollo de CF de
más de dos productos activos.
En 2009, se realizó un estudio para evaluar
las actitudes de los oftalmólogos europeos ante
las CF (50). La mayoría utilizan las CF como segunda línea (80%) en más del 40% de los pacientes o como tercera línea en más del 80% de
pacientes, pero no deja de ser sorprendente que
un 30% lo prescriben como primera línea en un
30% pacientes, en cuyo caso la más utilizada es
la CF dorzolamida-timolol.
Como aspectos positivos, opinan que las CF
mejoran el cumplimiento, la adherencia al tratamiento y la calidad de vida del paciente. Al
mismo tiempo piensan que podría favorecer el
éxito de futuras cirugías filtrantes, por ser menos
lesivo sobre las superficie ocular.
Entre los aspectos negativos destacan el incremento de coste y que el incumplimiento puede tener un mayor impacto sobre el control de la
enfermedad, dado que por cada gota se perderían al menos dos dosis.
Respecto a la dosificación, un tercio de los
oftalmólogos europeos refieren prescribir la CF
prostaglandina-timolol por la mañana.
En cuanto a la eficacia, consideran que la CF
más potente es bimatoprost-timolol y no refieren
diferencias en cuanto a efectos adversos.
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