Placebo

TKI + Quimioterapia tras
RESISTENCIA
ADQUIRIDA a TKI
Manuel Cobo Dols
Oncología Médica
Hospital R.U. Calos Haya Málaga
Salamanca 21-10-2013
CONCEPTOS
CRITERIOS resistencia adquirida TKI en pts con
mutación EGFR (ex 19-21)
Haber recibido tratamiento previo con en TKI monoterapia
Beneficio clínico: RP ó RC ó EE > 6 meses
Progresión constatada en curso de tratat TKI (al menos
en tratamiento durante los últimos 30 días)
Ningún tratamiento entre cese de TKI y comienzo de
nueva terapia.
Primera
línea
Observación
Ó
Mantenimiento
Respuesta
Segunda
línea
Progresión
Tercera
línea
Progresión
¿Por qué nos planteamos continuar con
una terapia tras haber progresado a esa
misma terapia ??
A Double Blind Placebo Controlled Randomized phase III Trial of
chemotherapy based on cisplatin + pemetrexed and randomized to
gefitinib vs placebo in pts with EGFR mutation treated with gefitinib in
first line with a clinical benefit of at least 6 month
Inclusion criteria:



R
A
N
D
O
M
I
Z
E
D
ECOG PS 0/1
EGFR mutation
Failure to previous
gefitinib > 6 months
N = 250
Main endpoint: PFS
QT cisplatin-pemetrexed
+
Gefitinib
QT cisplatin-pemetrexed
+
Placebo
Respuesta:
La diferente clonalidad: hay
aún clonas con mutación
EGFR sensibles a los TKI.
¿Es esto realmente así?
¿Tendría tanto impacto como
para tener que mantener el TKI
constantemente?
Mecanismos de resistencia a TKI en
pts con mutación EGFR
AXL, CRKL, PIK3CA, MED12
Perdida BIM, etc
Modelos de resistencia
Diagnóstico
Progresión
Respuesta
Progresión cerebral
TKI
Clonas sensibles a TKI
Clonas Resistentes a TKI dependientes de vía EGFR
Clonas Resistentes a TKI no dependientes de vía EGFR
Qué hacer cuando
un paciente con
mutación EGFR
progresa a un TKI?
Estrategias de tratamiento de pts con
mut EGFR y resistencia adquirida
1.- Continuar TKI más allá de la progresión (crecimiento indolente)
2.- Probar otra molécula que afecte a la biología adictiva de EGFR
3.- Probar otro tipo de molécula específica del mecanismo de
resistencia
4.- Añadir quimioterapia a TKI
5.- Cambiar a quimioterapia exclusiva
Estrategias de tratamiento de pts con
mut EGFR y resistencia adquirida
1.- Continuar TKI más allá de la progresión (crecimiento indolente)
2.- Probar otra molécula que afecte a la biología adictiva de EGFR
3.- Probar otro tipo de molécula específica del mecanismo de
resistencia
4.- Añadir quimioterapia a TKI
5.- Cambiar a quimioterapia exclusiva
Cuestión: La combinación de QT
+ TKI tras progresión a TKI:
podría restar eficacia a la QT?
Podría ser más tóxica?
O simplemente no añade más
beneficio?
INTACT 1. Diseño del estudio
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
C
Cisplatino + G emcitabina x6 c
+250 mg G efitinib po
Gefitinib
250 mg po diario
Cisplatino + G emcitabina x6 c
+500 mg G efitinib po
Gefitinib
500 mg po diario
Cisplatino + G emcitabina x6 c
+ placebo po
Placebo
po diario
N = 1093 pts
INTACT 2. Diseño del estudio
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
C
Cisplatino + G emcitabina x6 c
+150 mg Erlotinib po
Erlotinib
150 mg po diario
Cisplatino + G emcitabina x6 c
+ placebo po
Placebo
po diario
N = 1079 pts
Gefitinib
250 mg po diario
Carboplatino + Taxol x6 c
+500 mg G efitinib po
Gefitinib
500 mg po diario
Carboplatino + Taxol x6 c +
placebo po
Placebo
po diario
N = 1037 pts
TALENT. Diseño del estudio
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
C
Carboplatino + Taxol x6 c
+250 mg G efitinib po
TRIBUTE. Diseño del estudio
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
C
Carboplatino + Taxol x6 c
+150 mg Erlotinib po
Erlotinib
150 mg po diario
Carboplatino + Taxol x6 c +
placebo po
Placebo
po diario
N = 1079 pts
INTACT 2. Supervivencia global y S. libre progresión
INTACT 1. Supervivencia global
Giaccone, G. et al. J Clin Oncol 2004; 22:777-784
Herbst, R. S. et al. J Clin Oncol 2004; 22:785-794
TRIBUTE. Supervivencia global
TALENT. Supervivencia global
Tarceva™ Placebo
Proportion event-free
Mediana superviv (dias)
Supervivencia a 1año (%)
0.8
0.6
301
309
41
42
1.0
Tarceva™
Placebo
0.4
0.2
Median survival (months)
1-year survival rate (%)
Hazard ratio
0.8
Survival rate
1.0
0.6
0.4
0.2
0
0
Log-rank test
P = 0.4863
100
200
300
Study day
Gatzemeier U, et al. Proc ASCO 2004;23:617 (Abs. 7010)
400
500
600
Tarceva™ Placebo
10.6
10.5
46.9
43.8
0.995
(p=0.95)
Tarceva™
Placebo
0
0
5
10
15
20
25
Months on study
Population: ITT
Herbst RS, et al. Proc ASCO 2004;23:617 (Abs. 7011)
EGFR mutations in TRIBUTE
Chemotherapy , wild type (n=99)
Chemotherapy , mutant (n=14)
Erlotinib+ Chemotherapy , wild type (n=99)
Erlotinib+Chemotherapy, mutant (n=15)
Eberhard et al. JCO 2005
TKI no incrementa la
toxicidad de la
quimioterapia cuando
se usan en
combinación !!!
Estudios en líneas celulares con resistencia
adquirida han mostrado incremento de la eficacia de
quimioterapia cuando se combinan con TKI
Cuestión:
Tras progresión a TKI,
Todavía hay clonas
celulares que se sigan
beneficiando de seguir
bloqueando vía del
EGFR??
Caso clinico I. Dana Farber.
Curso indolente. TKI más allá de la progresión
Suele relacionarse con resistencia por T790M
Pacientes con resistencia adquirida mediado por
T790M positivo suelen tener un pronóstico más
favorable que las T790M negativa
Mutación de EGFR: alta afinidad por
TKI
TKI reversibles (erlotinib y gefitinib)
impiden que ATP se una a EGFR
EGFR con Mut T790M: misma
afinidad por ATP que EGFR wild-type
EGFR se activa y comienza la
cascada de señales
LUX-Lung 1: study design
A Phase IIb/III, randomized, double-blind trial of afatinib + BSC compared with placebo + BSC
in NSCLC patients pretreated with erlotinib or gefitinib
Patients with
• Adenocarcinoma of the lung
• Stage IIIB/IV
• Progressed after one or two lines of chemotherapy (including one platinum-based regimen) and
≥12 weeks of treatment with erlotinib or gefitinib
• ECOG PS 0–2
n=585
Randomization
2:1
Oral afatinib 50 mg once daily
+ BSC
Oral placebo once daily
+ BSC
Primary endpoint: OS
Secondary endpoint: PFS, ORR, response duration, safety, QoL
BSC = best supportive care; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = Performance Status
51. Miller V, et al. Lancet Oncology 2012;13:528-38.
Disease control rate and objective responses
Independent Review
Afatinib (%)
Placebo (%)
PR, (regardless of confirmation)
13*
0.5
PR, (confirmed)
7*
0.5
SD ≥ 8 wks
51
18
58**
19
DCR (PR+SD) ≥ 8 wks
Median duration of confirmed response: 24 weeks
* P < 0.01 compared to placebo
** P < 0.0001 compard to placebo
PFS* for a subgroup with a high likelihood of EGFR mutations
1.0
CR/PR on prior E/G and/or >48 wks on tx with prior E/G (67% of all pts)
Placebo, PFS events = 94/134, median = 1.0 mon
0.4
0.6
HR=0.28 (95% CI: 0.210, 0.362)
0.0
0.2
Estimated PFS probability
0.8
Afatinib, PFS events = 178/257, median = 4.4 mon
0
3
6
9
12
15
18
PFS time since randomization [Months]
Also, Jackman criteria: Median PFS 4.5 months vs. 1.0 months
* PFS by Independent Review
Cambios en suvmax de FDG-PET tras discontinuación
y reintroducción de EGFR TKI
HECHO:
En algún momento de la
historia natural de pts
con resistencia
adquirida a TKI, hay que
volver a tratarlos con
TKI
Estudios randomizados TKI vs quimioterapia en
primera línea en pts con mutación EGFR
No beneficio supervivencia global
Porqué se deben usar los TKI en
pacientes con mutación EGFR en
primera línea??
Tienen mejor respuesta y mejor supervivencia
libre de progresión
Es hoy día suficiente para las agencias regulatorias sin que haya
aumento de SG?
Son menos tóxicos que la quimioterapia
Si de todas formas vamos a tratar con quimioterapia tras la
progresión
Porqué se deben usar los TKI en
pacientes con mutación EGFR en
primera línea??
La razón es: “el espacio de incertidumbre”
Un 30-40% de los pts tratados con QT en primera línea no llegan a la
segunda línea
Aunque las cifras estadísticas globales no den un incremento
significativo SG
Debemos tratar con la terapia más efectiva conocida lo antes posible
Si no lo hacemos así, habrá un número significativo de pts que no
podrán beneficiarse de la terapia más eficaz, y por tanto, se verán
claramente perjudicados
Cuestión:
Existe «espacio de
incertidumbre» en este
contexto:
tras progresión a TKI en
EGFR mutado ??
Caso clinico . I. Dana Farber.
«recrecimiento rápido» tras suspensión TKI.
Espacio de Incertidumbre
Espacio de incertidumbre
en pts a los que se le
para el TKI
“Flare” tras suspensiónTKI en pts con mutación
EGFR
“Flare” se define como hospitalización o muerte durante el periodo
de lavado del TKI
Frecuencia: 14 de 61 pts (23%,95% CI 14-35%)
Tiempo medio para “flare” 8 días (3-21)
Características asociadas con “flare”
Tiempo a la progresión a TKI más corto (9 vs 15 meses, p =0.002)
Enfermedad pleural o SNC, p=0.01
No relación con tipo de mut EGFR, existencia o no de T790M, o QT
previa
Oxnard GR et al. CCR 2011.
Chaft JE et al. CCR 2011
HECHO:
En este «espacio de incertidumbre»,
si tratamos a pacientes sólo con QT
sin TKI, habrá un porcentaje de
pacientes que no podrán ser
retratados con TKI por rápida
progresión y mala situación clínica o
fallecimiento, y por tanto se verán
perjudicados