Tratamiento de la neoplasia vulvar intraepitelial con cidofovir tópico

P R O G R E S O S
Obstetricia
Revista Oficial de la Sociedad Española
de Ginecología y Obstetricia
D E
y
Ginecología
Revista Oficial de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia
Práctica Clínica
Prog Obstet Ginecol. 2016;59(2):87-90
Tratamiento de la neoplasia vulvar intraepitelial con cidofovir tópico: presentación
de un caso y revisión de la literatura
Treatment of vulvar intraepithelial neoplasia with topical cidofovir: a case report and literature review
Juan Manuel Segura Palacios1, Juan Bosco Repiso Jiménez1, Miguel Aguilar Bernier1, Teresa Fernández Morano1,
Magdalena de Troya Martín1 y Luz López Ortiz2
Servicios de 1Dermatología, y 2Obstetricia y Ginecología. Hospital Costa del Sol. Marbella, Málaga
Resumen
Palabras clave:
Neoplasia vulvar
intraepitelial. Cidofovir.
Virus del papiloma
humano. Imiquimod.
Terapia fotodinámica.
La neoplasia vulvar intraepitelial (VIN) es una precursora del carcinoma vulvar invasivo. Aunque la cirugía es el tratamiento
estándar, se están investigando nuevas terapias médicas con el fin de mantener la anatomía y función sexual de la vulva.
Nuestro objetivo es describir la utilidad del cidofovir tópico en la VIN.
Presentamos una paciente con una VIN resistente a terapia fotodinámica e imiquimod tópico, que fue tratada con cidofovir
tópico con respuesta completa a nivel vulvar y respuesta parcial a nivel perineal y perianal.
El cidofovir puede ser una opción terapéutica en el manejo de la VIN. Se necesitan más ensayos futuros para investigar la
eficacia y la posología más recomendada.
Abstract
Key words:
Vulvar intraepithelial
neoplasia. Cidofovir.
Human papillomavirus.
Imiquimod.
Photodynamic therapy.
Vulvar intraepithelial neoplasia (VIN) is a precursor of invasive vulvar carcinoma. Although the standard treatment is surgery,
new medical therapies are under investigation to maintain the sexual anatomy and function of the vulva. Our objective was to
describe the usefulness of topical cidofovir in VIN.
We report a case of VIN resistant to photodynamic therapy and topical imiquimod, which was treated with topical cidofovir with
complete response in the vulvar area and partial response in the perineal and perianal area.
Cidofovir may be a therapeutic option in the management of VIN. Future trials are needed to investigate its efficacy and recommended dosage.
Recibido: 28/03/2015
Aceptado: 01/07/2015
Segura Palacios JM, Repiso Jiménez JB, Aguilar Bernier M, Fernández Morano T, de Troya Martín M,
López Ortiz L. Tratamiento de la neoplasia vulvar intraepitelial con cidofovir tópico: presentación de un
caso y revisión de la literatura. Prog Obstet Ginecol. 2016;59:87-90
Correspondencia:
Juan Manuel Segura Palacios. Servicio de
Dermatología. Hospital Costa del Sol. Autovía A-7, km
187. 29603 Marbella, Málaga
e-mail: [email protected]
88
J.M. Segura Palacios et al.
INTRODUCCIÓN
La neoplasia vulvar intraepitelial (VIN, del inglés vulvar intraepithelial neoplasia) es considerada una precursora del carcinoma
vulvar invasivo. Los dos tipos principales de VIN, el tipo usual y el
tipo diferenciado, difieren en epidemiología, patogénesis, manifestaciones clínicas y potencial de malignidad (1). El VIN de tipo
usual representa la mayoría de los casos de VIN y se asocia con la
infección por el virus del papiloma humano (VPH), principalmente
por los genotipos 16, 18 y 33 (2). En el momento del diagnóstico,
más de la mitad de las mujeres con VIN son menores de 40
años. El tratamiento estándar de la VIN consiste en la extirpación
quirúrgica de las lesiones visibles. El problema es que se trata
de una enfermedad multifocal difícil de delimitar clínicamente en
muchas ocasiones y por tanto, la cirugía puede ser muy mutilante.
De este modo, se están investigando nuevas terapias médicas con
el fin de mantener la integridad anatómica y la función sexual de
la vulva (1-3). El cidofovir es un nucleótido monofosfato análogo
a la citosina con actividad antiviral de amplio espectro (papilomavirus, herpesvirus, poxvirus y adenovirus). En los últimos años
se han publicado varios estudios en los que se informa sobre su
eficacia y seguridad en el tratamiento de la VIN (3-5) (Tabla I). Se
presenta el caso clínico de una paciente diagnosticada de VIN 3
con recurrencia/persistencia lesional tras varias intervenciones
quirúrgicas y con refractariedad al tratamiento con imiquimod
tópico y terapia fotodinámica, que fue tratada con cidofovir tópico
al 1%, con respuesta completa a nivel vulvar y respuesta parcial
a nivel perineal y perianal.
tópico 3 veces/semana durante 16 semanas en varias ocasiones
y con 4 sesiones de terapia fotodinámica con respuesta muy limitada. La analítica con serología hepática y de VIH resultó negativa
y el genotipado para VPH identificó los subtipos 35 (alto riesgo)
y 42 (bajo riesgo). Tras ser aprobado en nuestro hospital su uso
fuera de ficha técnica (y firmando la paciente un consentimiento
informado), se pautó tratamiento con cidofovir 1% en crema cada
48 horas sin oclusión sobre el área vulvar. A los 6 meses de
tratamiento observamos desaparición de áreas vulvares marrón
grisáceas y descenso > 50% de la superficie a nivel perineal y
perianal (Fig. 2). Esto último fue confirmado con un mapeo con
biopsias de dichas zonas, que mostraron ausencia de áreas neoplásicas vulvares y persistencia en grado VIN 3 sólo en una de
las dos biopsias realizadas en el periné. Actualmente la paciente
continúa con tratamiento, sin referir ningún tipo de efecto secundario y pendiente de biopsias seriadas en el futuro.
DISCUSIÓN
La neoplasia vulvar intraepitelial (VIN) es una lesión precancerosa del epitelio escamoso de la vulva, pudiendo afectar a otras
zonas anogenitales, siendo frecuente la afectación perianal. En
2004, la Sociedad Internacional para el Estudio de las Enfermedades Vulvovaginales (ISSVD) reclasificó la VIN en 2 grupos: de tipo
CASO CLÍNICO
Una paciente de 46 años, fumadora, con antecedentes personales de apendicectomía y conización por neoplasia cervical
intraepitelial de alto grado en 2012, acudió a consulta presentando áreas marrón-grisáceas sobreelevadas, alternando con
zonas blanquecinas, a nivel vulvar y zonas adyacentes (perianal
y perineal), que fueron biopsiadas con diagnóstico histológico de
VIN 2-3 (Fig. 1). Se intervino por parte de Ginecología en varias
ocasiones con recidiva posterior y aparición de nuevos focos de
carcinoma in situ. Realizó además tratamiento con imiquimod
Figura 1. Antes del tratamiento con cidofovir tópico.
Tabla I. Estudios publicados para el tratamiento de la VIN con cidofovir tópico
Autores y año
Número de pacientes
Posología
Duración (meses)
Respuesta
Koonsaeng et al. (2001)
1
1%/24 horas 5 días seguido de 5
días de descanso (9 ciclos)
3
Completa
Tristram et al. (2005)
12
1%/48 horas
4
Completa: 4
Parcial: 3
Stier et al. (2013)
33 (VIH + y con PAIN, 8 con VIN asociada)
1%/24 horas 5 días seguido de 9
días de descanso (6 ciclos)
3
Completa: 15%
Parcial: 36%
Tristram et al. (2014)
89
1%
3 veces/semana
Máximo 6
Completa: 46%
PAIN: neoplasia perianal intraepitelial de alto grado.
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TRATAMIENTO DE LA NEOPLASIA VULVAR INTRAEPITELIAL CON CIDOFOVIR TÓPICO: PRESENTACIÓN DE UN CASO
Y REVISIÓN DE LA LITERATURA
Figura 2. A los 6 meses de tratamiento con cidofovir tópico.
usual, que está asociado con el VPH, y el tipo diferenciado, que
no está asociado con el VPH y sí con las enfermedades distróficas vulvares. VIN 1 ya no se utiliza porque éste no parece ser un
precursor de cáncer sino más bien una atipia reactiva transitoria
por el virus. La VIN actualmente se refiere sólo a las lesiones
escamosas anormales de alto grado. La VIN de tipo usual abarca
VIN 2 y 3, incluyendo los términos clínicos e histológicos antiguos
tales como enfermedad de Bowen, papulosis bowenoide, displasia
y carcinoma escamocelular in situ (1).
La frecuencia de la enfermedad es difícil de establecer, ya que
en la mayoría de las series se hace referencia sólo a VIN 3. Actualmente se acepta 2,1 por 100.000 casos en Occidente, que va
en aumento. Esto se relaciona, por un lado, con una mejora de la
atención clínica y de los métodos diagnósticos, y por otro lado, a
un cambio en la conducta sexual (que favorece la transmisión de
infecciones como el VPH) y la adquisición de hábitos tóxicos como
el tabaquismo (2,3). La participación multifocal y multicéntrica
de la enfermedad, es decir, el carcinoma cervical o vaginal o la
neoplasia intraepitelial es común.
El síntoma más frecuente es el prurito o ardor genital. Otros
síntomas incluyen disuria, dispareunia y eritema o hinchazón
labial. Las lesiones pueden ser de color marrón, blanco, gris, o
rojo, planas o elevadas con una superficie áspera (1,2,4). Los
sitios afectados más frecuentemente son los labios menores, la
horquilla posterior y el periné (3).
El tratamiento de la VIN está dirigido a aliviar los síntomas,
preservar la anatomía normal y la funcionalidad, y prevenir el
[Prog Obstet Ginecol. 2016;59(2):87-90]
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desarrollo de enfermedad invasiva (1,2,6). La actitud terapéutica
va a depender de muchos factores que incluyen el tipo de VIN,
la localización anatómica, las enfermedades asociadas, los problemas psicológicos que pueden asociar las cirugías ablativas,
así como la edad de la paciente y su posibilidad de adherirse al
seguimiento recomendado. La extirpación quirúrgica es el tratamiento de elección de la VIN, sobre todo en pacientes con edad
avanzada, inmunosuprimidas o con sospecha de invasividad. No
obstante, varios estudios han demostrado que hasta el 25% de
las pacientes tratadas con escisión quirúrgica para un VIN 3 pueden presentar enfermedad recurrente y hasta un 10% carcinoma
escamoso invasivo (3). Esto se debe a la presentación multifocal
de la enfermedad, que hace necesario el establecimiento de otras
estrategias terapéuticas. En ese sentido se han investigado nuevos tratamientos, entre los que incluimos la vacunación preventiva
y terapéutica, el láser CO2, la terapia fotodinámica y el tratamiento
tópico con imiquimod con resultados variables (4,6-8). Además,
estos tratamientos han sido empleados de forma combinada,
así tenemos el uso de imiquimod adyuvante tras la extirpación
quirúrgica (9), la aplicación secuencial de imiquimod y terapia
fotodinámica (10), así como imiquimod asociado a vacunación
terapéutica frente al VPH (11).
El cidofovir es un análogo nucleótido que actúa inhibiendo de
forma competitiva la ADN-polimerasa de diferentes virus, incluyendo el VPH (12). Las preparaciones tópicas se han utilizado con
éxito en el tratamiento de varias condiciones virales, incluyendo
el herpes simple resistente y el condiloma anogenital (4,12). El
primer caso de VIN tratado de forma exitosa con cidofovir al 1%
fue descrito por Koonsaeng y cols. en 2001 para una paciente de
43 años que rechazaba la intervención quirúrgica y que había sido
refractaria al tratamiento con interferón e isotretinoína (3). En un
estudio piloto, 12 mujeres con VIN 3 fueron tratadas con cidofovir
al 1% en días alternos durante 16 semanas. De las 10 mujeres
que completaron el seguimiento, 4 mostraron resolución completa
de las lesiones visibles, 3 tenían reducción de al menos un 50%
en el área lesional y 3 no respondieron (4). Posteriormente, en un
ensayo fase IIa en pacientes VIH positivos se ha utilizado cidofovir al 1% para el tratamiento de neoplasia vulvar intraepitelial y
perianal de alto grado con una eficacia del 51% a corto plazo (5).
Recientemente se ha llevado a cabo un ensayo clínico fase II,
aleatorizado, multicéntrico de tratamiento tópico con imiquimod
y cidofovir en mujeres con VIN 3 demostrada por biopsia para
determinar si son activas, seguras y factibles de utilizar. Ambos
tratamientos consiguieron respuestas completas en el 46% de
las pacientes (13).
Los efectos secundarios se limitan a la mucosa afectada e
incluyeron dolor, quemazón, irritación o ulceración (1,4,5,13). Las
principales causas para la falta de respuesta incluyen la participación de los folículos pilosos, el incumplimiento por el dolor y la
enfermedad invasiva no diagnosticada previamente (4).
Una de las principales limitaciones del cidofovir es su elevado
coste ya que se calcula que unos 10 g de crema equivalen a
unos 300 euros (12).
Por lo tanto, el cidofovir puede ser una opción terapéutica
en el manejo de la VIN, no obstante, dado el número pequeño
90
de sujetos estudiados, la falta de grupos de comparación y un
seguimiento estrecho, se necesitan más ensayos futuros para
investigar la eficacia y la posología más recomendada.
CONFLICTO DE INTERESES
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
RESPONSABILIDADES ÉTICAS
Protección de personas y animales. Los autores declaran que
para esta investigación no se han realizado experimentos en seres
humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este
artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
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