FEBRERO 2011 nenos yy Canalees Ióniccos Toxinaas/Ven AR RTÍCULLO DIVU ULGATIIVO P Parte I: Toxxinas de P Plantas, H Hongos y A Algas Dra. Rosarrio Gonzále ez‐Muñiz uto de Quím Institu mica Médica‐ CSIC Juan d de la Cierva, 3, 28006 Maadrid rosario.gonzalezm [email protected] El uso u de venenos, o sustanccias tóxicas (ssólidas, líquidaas o gaseosass) capaces dee produ ucir daños gravves en el orgaanismo e inclu uso la muerte,, está ligado aa la historia dee la hum manidad. Sin eembargo, la e evolución de ssu empleo por el hombre e es antagónica, pasando de la utiliización de loss venenos com mo arma parra eliminar rivvales, muchass veces arma políticaa capaz de caambiar la histtoria, a su empleo como herramientass farmacológicas y pu unto de partid da para el dessarrollo de nu uevos fármaco os, útiles paraa el trattamiento de d diferentes enfe ermedades. Entre las civilizacio ones antiguas,, los sumerioss, los egipcioss y los chinoss ya utilizaban n tóxico os letales. Unaa de las teoríaas existentes ssobre la muerte de Alejand dro Magno ess el envvenenamiento o por helébollo y estricnina, suministrados por los descendientes d s del geeneral Antípattro, regente de Macedonia.. El suicidio dee Cleopatra se e atribuye a laa mordeedura de unaa serpiente ve enenosa, la co obra egipcia o o áspid. También son muyy conoccidas las histo orias de utilización de difeerentes venen nos entre los griegos y loss roman nos: Sócrates se suicidó co on cicuta parra evitar teneer que cumpllir la pena dee ostraccismo que le había sido im mpuesta, mien ntras que el eemperador rom mano Claudio o fue vííctima del ven neno de la be elladona, sum ministrado por su mujer en n un plato dee setas. Es, sin embarrgo, durante lla Edad Mediaa y el Renacim miento cuando o la utilización n de loss venenos se cconvierte en ttodo un arte yy los alquimisttas de la épocca dedican suss esfuerrzos al descu ubrimiento de e antídotos eficaces. Las familias Borrgia y Medici destaccaron en el uso de prod ductos venen nosos, en loss que el arsé énico era un n compo onente princcipal. Aunqu ue se conoccen casos m muy reciente es, como el enven nenamiento deel Presidente Ucraniano Víctor Yúschenkko con una dio oxina, a partirr del sigglo XIX este tipo de práctticas fueron perdiendo p acctualidad a medida m que see fueron n descubriend do métodos caada vez más sofisticados paara su detección. Veneno: Sustancia (natural o sintética) qu ue, incorporada a un ser vivvo en pequeñas cantidades, es capaz de prro‐ ducir graves alteraciones fu un‐ cionales, e in ncluso la muerte. Toxina: Veneeno producido p por organismos vvivos. Canales Ió ónicos: Proteínas transmembrrana que formaan poros y co ontrolan el paso selectivo de iones específicoss a través de las membranas celulares. Tenien ndo en cuentta su origen, los venenos pueden p ser m minerales (As, Hg, Pb, etc.), vegetaales (belladona, cicuta, curare, c ricino o, etc) o animales, tanto o vertebradoss (principalmente peeces, anfibios y reptiles) co omo inverteb brados (fundaamentalmentee molusscos, artrópod dos e insectoss). También existen toxinass de hongos yy algas. Según n su efeecto, los venen nos pueden clasificarse en ttres categoríaas principales: ‐Citotó óxicos o necrrosantes: Tam mbién denominados veneno os proteolíticos, destruyen n las pro oteínas causando graves daaños en célulaas y tejidos. ‐Hemo otóxicos: Caussan efectos ad dversos en lass célula y protteínas sanguín neas, bien porr accion nes como la hemólisis, consistente c e la rotura de los glóbulos rojos, o en o modifficando los pro ocesos de coaagulación. Este tipo de veneenos suele lle evar asociadoss efecto os nefrotóxico os. ‐Neurotóxicos: Inteerfieren en laa transmisión n de los impu ulsos nervioso os, liberando, imitan ndo o bloqu ueando la accción de loss neurotransmisores, afectando a su u metab bolismo o alteernado la hom meostasis del ssistema nervio oso actuando o sobre ciertoss canalees iónicos. Si se aatiende a su n naturaleza quíímica, las toxiinas que componen los ven nenos poseen n estruccturas muy variadas, que vaan desde alcaloides y glicóssidos sencilloss a terpenos yy poliéteres, pasando o por péptidoss y pequeñas proteínas de complejidad vvariable. Captopril: Fármaco derivado de una toxina peptídica, la BPP5a del veneno de de la víbora jararaca. Primer agente desarrollado para el trata‐ miento de la hipertensión arterial por inhibición de la enzima convertidora de angio‐ tensina. La naturaleza, a través de sus años de evolución, ha acumulado una riqueza farmacológica extraordinaria, que podríamos considerar como una quimioteca de cientos de miles de moléculas, útiles en la búsqueda de nuevos compuestos bioactivos. Dentro de este arsenal, los componentes de los venenos, por actuar sobre diferentes mecanismos celulares, se consideran herramientas de valor incalculable en el proceso de descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos. De hecho, algunas toxinas han sido aprobadas como agentes terapéuticos y otras están en estudios clínicos para indicaciones como el tratamiento del dolor, ciertas afecciones cardiovasculares y diferentes patologías neurológicas. Otras están siendo herramientas farmacológicas de gran utilidad para la caracterización de distintos tipos y subtipos de receptores. Además, aportan esqueletos estructurales diversos sobre los que aplicar las diferentes estrategias de la química médica dirigidas a optimizar un compuesto inicial, hasta convertirlo en un candidato clínico adecuado y finalmente en un fármaco, como en el caso del antihipertensivo captopril. Este artículo, sin ánimo de ser un tratado exhaustivo, se centra en las principales neurotoxinas de origen vegetal, hongos y algas que ejercen su acción mediante interacción con canales iónicos. Las toxinas están ordenadas en función de su origen y, dentro del mismo origen, por orden alfabético. Las toxinas de origen animal serán objeto de un segundo artículo. Acónito (Aconitum napellus) Canales de Sodio: Formados por una proteína de mem‐ brana que forma el poro, subunidad α, y proteínas asociadas, subunidades β. Permiten el paso selectivo de + iones Na y son activados por cambios de voltaje. Se expresan principalmente en neuronas del sistema nervioso central, algunas neuronas periféricas y en células cardia‐ cas y del músculo esquelético. Existen 9 tipos, desde Nav1.1 a Nav1.9. Toxinas vegetales Una buena parte de los productos farmacéuticos actualmente en uso son, o derivan de, productos naturales extraídos de plantas (En EE.UU. cerca del 25% de todas las prescripciones médicas). La morfina y el taxol son ejemplos representativos. Entre los productos naturales de origen vegetal, algunos poseen efectos tóxicos muy marcados a bajas concentraciones, siendo responsables de intoxicaciones graves. Los efectos nocivos de varias de estas sustancias se deben a la activación excesiva o al bloqueo continuado de diferentes canales iónicos, como las que se describen a continuación: Aconitina: Es un alcaloide norditerpénico aislado del Acónito (Aconitum napellus) capaz de activar canales de Na+ en células nerviosas y musculares. Fácilmente absorbido a través de las mucosas, los primeros síntomas tras su ingestión son hormigueo y adormecimiento, que comienza en la zona oral y se extiende rápidamente a las extremidades, seguido de sudoración, calambres, vómitos y diarrea. Finalmente, la muerte sobreviene por paro respiratorio o cardiaco. La aconitina fue usada en terapéutica como analgésico/antipirético y tiene todavía uso en medicina natural, aunque muy limitado debido a su estrecho índice terapéutico. La aconitina se ha hecho famosa tras ser utilizada en varios asesinatos, tanto en la vida real, incluido uno muy reciente en 2009, como en la ficción literaria (Oscar Wilde en “El Crimen de Lord Arthur Savile”, 1891; , James Joyce en “Ulysses” 1922). Cyca (Cycas Micronesia) Almorta (Lathyrus sativus) Receptores ionotrópicos de glutamato: Proteínas de mem‐ brana tetraméricas, que se activan por glutamato y actúan como canales de cationes. Existen tres familias amplia‐ mente distribuidas en el SNC: NMDA, AMPA y kainato. Se relacionan con los procesos de plasticidad sináptica y la muer‐ te neuronal excitotóxica. BMAA y BOAA: BMAA (β‐metilamino‐L‐alanina) es un aminoácido no proteico, que se encuentra en concentraciones especialmente elevadas en las semillas de ciertas palmeras del género Cycas que crecen en Guam y Nueva Guinea. Es capaz de actuar sobre las neuronas como excitotóxico, al unirse a los receptores ionotrópicos de glutamato. Este aminoácido se ha relacionado con una enfermedad neuro‐ degenerativa (Lytico‐Bodig Disease), similar a la Esclerosis Lateral Amiotrófica, que padecen los nativos de las islas mencionadas, para los que las semillas de estas palmeras están presentes directa e indirectamente en su cadena alimenticia. BOAA (β‐N‐Oxalilamino‐L‐alanina) es un aminoácido excitatorio presente en las semillas de almorta (Lathyrus sativus), que ejerce su acción uniéndose a receptores de glutamato (principalmente AMPA). Esta excitotoxina se ha caracterizado como el agente causante del neurolatirismo, una enfermedad de las neuronas motoras superiores, debida al consumo excesivo de las mencionadas semillas. Cartus (Euphorbia resinífera) Canales de potencial Transi‐ torio (TRP): Proteínas cons‐ tituidas por seis segmentos que atraviesan la membrana celular. Se agrupan formando tetrámeros y los últimos seg‐ mentos de cada subunidad forman el poro iónico, de per‐ meabilidad no selectiva a ca‐‐ 2+ tiones monovalentes y a Ca . Son activados por diferentes estímulos físicos y químicos y están involucrados en la trans‐ misión y modulación del dolor. Se conocen siete familias: TRPA, TRPC, TRPM, TRPML, TRPN, TRPP y TRPV. Cicuta (Conium malacatum) Curare (Chondrodendron tomentosum) Receptores nicotínicos: Están constituidos por cinco sub‐ unidades proteicas que for‐ man el poro del canal iónico y poseen dos sitios de unión para el neurotransmisor natu‐ ral, la acetilcolina, y otros agonistas. Se localizan en los ganglios del sistema nervioso autónomo, en la unión neuro‐ muscular y en el sistema ner‐ vioso central. Al ser activados provocan la apertura del canal iónico permitiendo el paso de cationes Na+ y K+, despolari‐ zando la membrana post‐ sináptica. Rododendro (Rhododendron ponticum) Capsaicina y Resiniferatoxina: La neurotoxina capsaicina, el agente activo de los pimientos picantes de la familia Capsicum (chile), es irritante para la piel y las mucosas, produciendo sensación de ardor. Aunque es raro el envenenamiento por consumo de chile, la capsaicina en grandes cantidades es muy tóxica, pudiendo producir dificultad para respirar y convulsiones. La resiniferatoxina, es un derivado diterpénico, análogo de la capsaicina, aislado del cáctus Euphorbia resinífera, que crece en las montañas del Atlas marroquí. Ambas toxinas son activadores de los canales de potencial transitorio TRPV1, presentes en las neuronas sensoriales tipo C. Además del uso culinario de los chiles, la capsaicina se utiliza como medicamento de uso tópico (pomadas y apósitos adhesivos) en distintas tipos de dolor, como la lumbalgia, la neuropatía diabética y la osteoartritis. También se ha estudiado como anticanceroso potencial, ya que parece promover la muerte celular programada de algunos tipos de células tumorales. La resiniferatoxina ha sido estudiada en relación con su potencial terapéutico en trastornos urológicos. La estructura de estas dos neurotoxinas se ha utilizado frecuentemente como punto de partida para la búsqueda de nuevos agentes analgésicos. Coniceína y Coniína: Son los principales componentes tóxicos de la Cicuta (Conium maculatum). Estos alcaloides varían su concentración a medida que la planta crece, disminuyendo la coniceína y aumentando la coniína, siendo la primera unas siete veces más tóxica que la segunda. Por su parecido estructural con la nicotina, la coniceína, la coniína y otros alcaloides relacionados aumentan la acción nicotínica de la acetilcolina, por despolarización de los receptores nicotínicos, produciendo estimulación del sistema nervioso central. Los síntomas en el estado inicial de la intoxicación son dolor de cabeza, inestabilidad (ataxia), salivación, sudoración y taquicardia. En casos severos, la estimulación viene seguida de una fase depresora caracterizada por bradicardia, parálisis motora y finalmente parálisis respiratoria. Curarina o Tubocurarina: Alcaloide principal del curare y responsable máximo de sus propiedades paralizantes. Se conoce como curare a una pasta de color pardo, preparada con machacados de ciertas plantas (Chondrodendon Tomentosum y Strychnos Guanensis, principalmente), que se utiliza por los indios de la Amazonia para envenenar flechas y cerbatanas en la caza tradicional. La curarina se fija a los receptores nicotínicos post‐sinápticos, bloqueando la acción transmisora de la acetilcolina y porduciendo parálisis muscular motora. En envenenamientos agudos, los efectos últimos son la paralización de los músculos intercostales y del diafragma, lo que conduce a la muerte por asfixia. Los primeros tratados escritos sobre el curare datan de principios del siglo XVI, época también en la que se produjo la muerte del geógrafo de Colón Juan de la Cosa por una flecha emponzoñada con curare. Aunque es letal a dosis muy bajas, esta toxina se utiliza aún en anestesia, como relajante muscular en procesos quirúrgicos. Grayanotoxinas: Toxinas diterpénicas producidas por ciertos tipos de rododendros (Rhododendron ponticum) y de laurel (Kalmia latifolia). La intoxicación, raramente fatal, es causada por el consumo de miel producida con el néctar de los rododendros, aunque puede resultar también de la ingestión de hojas, flores y néctar de estas plantas. Las grayanotoxinas (andrometoxina, acetilandromedol, andromedol, anhydroandromedol) se unen a los canales de sodio en las membranas celulares, produciendo acciones similares a las ejercidas por los alcaloides del acónito. Como curiosidad, la “intoxicación por miel” debida a grayanotoxinas se conoce desde antiguo, ya fue citada por Jenofonte en el año 400 AC. Veratrina: Es un compuesto esteroídico que se une específicamente a canales de Na+ activados, causando la activación permanente del canal y aumentando la excitabilidad nerviosa. Esta toxina se ha aislado de plantas de la familia de las liliáceas y otras hierbas. Produce envenenamiento con efectos similares a los descritos con aconitina. Se usa en ungüentos y soluciones para el tratamiento de dolores reumáticos y trastornos digestivos, respectivamente. Micotoxinas Laurel de montaña (Kalmia latifolia) Liliácea Canales de Potasio: Proteínas tetraméricas constituidas por subunidades α, que forman poros para el paso selectivo de + iones K a través de membra‐ nas, y subunidades auxiliares β. Estructuralmente muy hete‐ rogéneos, se pueden agrupar en 4 grandes familias: activa‐ 2+ dos por Ca (KCa1.x‐5.x), dependientes de voltaje (Kv1.x‐ 12.x), rectificadores internos (Kir1.x‐7.x), y canales con dos poros (K2p1.1‐18.1). Controlan una variedad amplia de fun‐ ciones celulares, como la regu‐ lación del potencial de acción en neuronas y músculo car‐ díaco, así como la secreción de hormonas (insulina). Aunque existe un amplio espectro de enfermedades fúngicas, las micosis, enfermedades infecciosas causadas por hongos patógenos y las alergias causadas por sensibilización a alérgenos fúngicos quedan fuera del objetivo de este artículo. La importancia en terapéutica de ciertos metabolitos secundarios producidos por hongos, como la penicilina y otros antibióticos, tampoco se va a abordar aquí. En este apartado nos centraremos en algunas micotoxinas (Toxinas producida por un organismo del Reino Fungi, hongos, setas y levaduras) causantes de micotoxicosis (ingestión de alimentos contaminados con micotoxinas) y de micetismos (ingestión de setas venenosas). Concretamente, se recogen aquellas que producen efectos indeseados derivados de su interacción con canales iónicos. Micotoxicosis: El desarrollo de mohos en los alimentos frescos y en cereales es un problema, no sólo por el mal sabor de los productos infectados por los hongos, si no por las micotoxinas que pueden producir. Estas toxinas pueden llegar a los humanos bien directamente, o indirectamente a través de los animales que se ingieren en la dieta, pudiendo ser un peligro para nuestra salud. En general, la exposición a micotoxinas ocurre más frecuentemente en aquellos países en los que la malnutrición es un problema, los métodos de manejo y almacenamiento de alimentos son poco ortodoxos y no existen leyes regulatorias que protejan a la población. Estas toxinas fúngicas pueden causar envenenamientos agudos, ser carcinogénicas, inmunosupresoras y tóxicas para el sistema nervioso. Aunque en la mayoría de los casos no se conocen los mecanismos moleculares que desencadenan los efectos tóxicos, se conocen algunas micotoxinas que interaccionan con canales iónicos: Penitrem A: Es una neurotoxina producida por diferentes especies de mohos (Aspergillus, Claviceps, and Penicillium) que se desarrollan en la hierba. Este terpeno indólico ejerce su acción bloqueando selectivamente los canales de potasio activados por Ca2+ (KCa1.1) del músculo liso, y liberando de manera espontánea GABA y aspartato. Entre sus efectos, destacan la pérdida de coordinación de movimientos y los episodios de temblores agudos. Se sospecha que es la causa de la incidencia de temblores de piernas incapacitantes (“Ijesha Shakes”) en Nigeria occidental, que duran hasta un par de días, con una recuperación completa después. También se cree que es responsable de algunos casos de enfermedad en ovejas, caballos y ganado vacuno, en la que aparecen ataxias y temblores tras el consumo de hierba. Otros alcaloides indólicos, estructuralmente relacionados, y con capacidad para bloquear el mismo tipo de canales son paxillina y verruculogen. Penicilium Micetismos: Entre las especies de setas conocidas en el mundo, sólo unas pocas producen trastornos graves al ingerirlas, que pueden incluso llegar a la muerte. Las más conocidas pertenecen a los géneros Amanita (phalloides, verna, virosa), Cortinarius (orellanus, rubellus) y Lepiota. Las toxinas fúngicas más destacables son la muscarina, que activa receptores muscarínicos, y las amatoxinas/falotoxinas, que inhiben ARN polimerasas, aunque estos mecanismos de acción no están relacionados con los canales iónicos. Amanita muscaria Receptor GABA‐A: Es un canal ‐ selectivo de iones Cl , consti‐ tuido por cinco proteínas que forman el poro. En el organismo se activa por el neuro‐transmisor ácido γ– aminoiso‐butírico (GABA), pro‐ duciendo hiperpolarización en las neuronas. La inhibición de este receptor provoca efectos ansiolíticos y sedantes. Ácido Iboténico y Muscimol: Son derivados isoxazólicos presentes en setas del género Amanita que actúan sobre el sistema nervioso activando los receptores NMDA de glutamato y GABA‐A, respectivamente. El muscimol es el producto de descarboxilación del ácido iboténico, es mucho más tóxico que éste, y su proporción aumenta durante el proceso de deshidratación de las setas que contienen ácido iboténico. Suelen causar vómitos, agitación psicomotriz, alucinaciones y depresión neurológica similar al coma. En culturas chamánicas, como ciertas tribus de Siberia o los sami de Laponia, las setas que los contienen se utilizaban para preparar una bebida ritual que provocaba un estado alterado de la conciencia. El ácido iboténico se emplea en investigación para causar lesiones excitotóxicas en el cerebro. Toxinas de Algas La mayyoría de las vaariedades de aalgas no son n nocivas, sino d de vital importtancia para la cadenaa alimentaria.. Sin embargo o, un pequeñ ño número dee especies, cu uando crecen incontroladas (marreas rojas) producen varios tipos de toxinas que pueden ser mortalles. Los molusscos filtran y aabsorben estaas algas tóxicaas y cuando e el hombre los ingieree se produce la intoxicació ón, con síntom mas que varíaan desde un leve malestar hasta vómitos, asfixia, parálisis, ataquess e incluso o la muerte e por fallo cardiorrespiratorio. Formadas principalment p te en dinofflagelados, diatominas d y cianob bacterias, esttas toxinas pueden classificarse en paralizantess, diarreicas, neurottóxicas y amnéésicas, dependiendo de loss efectos princcipales de la in ntoxicación. Chond dria armata Anaben na flos‐aquae Acetilcolinessterasa: Enzim ma presente en ttejidos nerviososs y glóbulos rojos, que hidrolizza acetilcolina aa colina y acetato. Kareenia brevis Gambierrdiscus toxicus Marea roja p por dinoflagelado os Ácido Domoico: Es un derivado de prolina aisslado de algaas rojas (Chon ndria armata) respon nsable de la intoxicación amnésica a por mariscos. Caausa pérdida de memoria, temblo ores, daños ceerebrales y en casos severros la muerte. Los daños n neuronales se deben a la activació ón de recepto ores AMPA y Kainato, caussando la entraada de calcio en las células y su p posterior dete erioro. En Cap pitola, Californ nia, en 1961, el ataque de cientoss de pájaros enloquecidoss a personas fue debido aa una intoxiccación de los pájaros por ácido do omoico, prese ente en las an nchoas con las que se alim mentaban. Ese hecho real inspiró laa famosa pelíccula de Alfred Hitchcock “Lo os pájaros”. Anatoxxina‐A: Es un n alcaloide bicíclico, b aislad do de varios géneros de algas azules (cianob bacterias, Ana abena flos‐aq quae), que produce neurottoxicidad aguda. Entre los síntom mas cusados por esta toxxina se pued den citar la pérdida de coordiación, espasm mos muscularres, convulsion nes y muerte por parálisis respiratoria. La anatoxina A poseee dos mecanismos de acciión: por una p parte, estimula de manera permanente el receeptor nicotínicco de acetilco olina y, por otra, inhibe la eenzima acetilccolinesterasa, resultaando en una sobre‐estimulación del sistema s colin nérgico. Las algas a que la produccen son comp ponentes com munes en charrcas de agua estancada, fo ormando una capa de color verde brillante. Brevetoxina y Cigu uatoxina: Com mpuestos de eestructura com mpleja de poliéter, que se forman n en dinoflaggelados (Karenia brevis, Ga ambierdiscus toxicus) y se e encuentran entre llos responsab bles del enven nenamiento n neurotóxico po or mariscos yy pescados. El mecan nismo de acció ón es común para estas do os toxinas, meediante unión a canales de Na+ vo oltaje‐dependientes, permittiendo la entrrada rápida dee iones sodio en las células del sisstema nerviosso. La brevettoxina se acu umula preferrentemente en e moluscos, mientrras que la cigguatoxina pre edomina en la piel, cabezza y vísceras de peces de arreciffes coralinos. Los síntomass principales de la intoxicaación se desaarrollan a las pocas horas, e inclu uyen vómitos, diarrea, enttumecimiento o de extremid dades, boca y labios, reversión dee la sensación n de calor y frío, f dolores m musculares, etc, e pudiendo durar d de días a semaanas o incluso o meses, depeendiendo de ccada situación n individual. Saxitoxxina: Es uno de los alcalo oides neurotó óxicos, asociaado con las mareas m rojas, respon nsable de la in ntoxicación paaralizante por mariscos. La producen differentes tipos de dino oflagelados y se acumulan en moluscos que se alimeentan de estass algas. Actúa bloqueeando canaless de sodio dependientes de voltaje, imp pidiendo la fu unción celular normal y conducien ndo a parálisiis. La Saxitoxiina es una dee las toxinas naturales no peptídicas más po otentes que se conocen. En la décad da de los 50, la CIA la proporrcionaba a suss agentes com mo método dee suicidio. Com mo curiosidad d, indicar que el pilotto Francis Gary Powers fue e muy criticad do por no usaarla cuando fu ue capturado por la URSS. El preesidente Nixon n ordenó a laa CIA destruirr todas sus existencias de saxitoxxina en 1970.. Hoy en día, saxitoxina y ricina son lass únicas toxin nas naturales clasificcadas en el grrupo 1 de la Lista de armaas químicas. Sin embargo,, ha sido una herram mienta indisp pensable en investigación n médica, faacilitando el etiquetado, caracteerización y aisslamiento de los diversos ccomponentess de los canale es de sodio y abriendo nuevas víaas para el estu udio de diverso os desórdenees nerviosos. Metabolitos secundarios: compuestos orgánicos sinteti‐ zados por diversos organismos (plantas, hongos, algas, micro‐ organismos, animales superio‐ res) que no tienen un papel directo en el crecimiento o reproducción. En resumen, la naturaleza continua siendo una fuente inagotable de metabolitos secundarios con actividad biológica. En este sentido, algunas toxinas de origen vegetal o aisladas de hongos y algas han proporcionado compuestos capaces de ejercer acciones específicas y potentes a nivel de diferentes canales iónicos, tanto activados por voltaje como por neurotransmisores. La especificidad de sus efectos ha permitido su utilización para actividades tan dispares como los rituales chamánicos o religiosos, la medicina y la guerra. En la actualidad, las toxinas y los componentes de los venenos continúan teniendo un gran atractivo como reactivos biológicos y farmacológicos para investigaciones biomédicas, como agentes terapéuticos o como modelos estructurales para la generación de nuevos fármacos con mayor potencia y selectividad y menor toxicidad. En definitiva, el esfuerzo científico adecuado puede transformar las propiedades nocivas de toxinas y venenos en efectos beneficiosos para la salud. De esta manera se hace realidad el refrán “ No hay mal que por bien no venga”. Si quiere saber más…… Ion channel agonists: expectations for therapy. E. Carmeliet Eur. Heart J. 1991, 12. 30‐37 Marine Toxins That Target Voltage‐gated Sodium Channels Ahmed Al‐Sabi, Jeff McArthur, Vitaly Ostroumov and Robert J. French. Mar. Drugs 2006, 4, 157‐192 Fungi and fungal toxins as weapons R. Russell M. Paterson Mycological Research 2006, 110, 1003‐1010 Painful toxins acting at TRPV1 Brett A. Cromera,b, Peter McIntyrea Toxicon 2008, 51, 163–173 The application of toxins and venoms to cardiovascular drug discovery Wayne C. Hodgson, Geoffrey K. Isbister Current Opinion in Pharmacology 2009, 9:173–176 Marine Toxins: Chemistry, Toxicity, Occurrence and Detection, with Special Reference to the Dutch Situation Arjen Gerssen, Irene E. Pol‐Hofstad, Marnix Poelman, Patrick P.J. Mulder, Hester J. van den Top and Jacob de Boer. Toxins 2010, 2, 878‐904 Cornell University, Poisonous Plants Informational Database. http://www.ansci.cornell.edu/plants/index.html Agradecimientos: Quiero dar las gracias a la Dra. Mª Teresa García López por la lectura crítica de este manuscrito. ANEXO I Principales toxinas de plantas, hongos y algas: canales iónicos sobre los que ejercen su acción ANEXO II Fórmula química de las principales toxinas de plantas, hongos y algas ANEXO II Fórmula química de las principales toxinas de plantas, hongos y algas