Sindrome de Lynch

Características clínicas e
histológicas del endometrio en el
Síndrome de Lynch
Rosa Guarch
Hospital Virgen del Camino (CH Navarra)
Congreso Nacional de la SEAP
Cadiz, Mayo de 2013
Síndrome de Lynch
Generalidades
Datos clínicos y morfológicos del carcinoma
endometrial en el Sindrome de lynch
Implicaciones para test genético
Síndrome de Lynch
(Carcinoma colorrectal hereditario no
asociado a poliposis) (HNPCC)
Es un síndrome de subceptibilidad
genéticamente determinada a diferentes
tipos de tumores siendo frecuente el
carcinoma colorrectal (CCR) y el carcinoma
endometrial (CE)
Síndrome de Lynch
Herencia dominante, alta penetrancia
Más frecuentes: cáncer colorrectal y endometrial
Otros cánceres frecuentes: gástrico y ovárico
Infrecuentes: intestino delgado, pancreas, ureter,
pelvis renal, tracto biliar, tumores cerebrales
Síndrome de Lynch
(Bases genéticas)
Mutación en uno y raramente más de uno de los
genes reparadores de errores de replicación del DNA
(MMR) (MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2)
Síndrome de Lynch
(Mutación de genes MMR)
MSH2 ~ 60%
MSH6 (rare)
PMS2 (rare)
PMS1 (rare)
MLH1~ 30%
Carcinoma endometrial en mujeres
con Síndrome de Lynch
Síndrome de Lynch
El conocer que pacientes con carcinoma
endometrial (CE) tienen Sindrome de Lynch
(LS) permite el control para la prevencion de
otros tumores asociados al sindrome de Lynch,
particularmente el carcinoma de colon(CCR).
Beneficiando al propio paciente y a su familia
Síndrome de Lynch
Carcinoma Endometrial
Los datos clinicopatológicos son escasos y difíciles
de evaluar
Es el tumor más frecuente que ocurre en mujeres
con Síndrome de lynch portadoras de mutación
La mayoría de los autores coinciden que el CE
ocurre dos décadas antes que el carcinoma
endometrial esporádico
La mayoría corresponden al tipo endometrioide
Frecuentemente se pueden presentar en el
segmento inferior uterino
Puede presentarse de forma síncrona a carcinoma
de ovario
Síndrome de Lynch
Prevalencia de la mutación germinal de genes
reparadores del DNA en la población general:
1:2000-1:600
de la Chapelle A, Fam.Cancer 2005; 4:233
Síndrome de Lynch (HNPCC)
Carcinoma Endometrial
Mutaciones de la línea germinal MMR
Mutaciones entre pacientes no seleccionados con CE:
1.8% - 2.3% (Hampel H y cols. Cancer Res 2006)( Ollikainen M y cols J Clin Oncol
2005)
En pacientes menores de 50 años la incidencia se
incrementa hasta el 9% (Lu KH y cols J Clin Oncol 2007)
Riesgo de Cancer en Sindrome de Lynch
100
80
Colorectal 78%
% con
60
cancer
Endometrial 43%
40
Gastrico 19%
Biliary tract 18%
20
Ovario 9%
0
0
20
40
60
80
Edad (años)
Aarnio M et al. Int J Cancer 64:430, 1995
ASCO
Riesgo de desarrollo de cáncer en familias con mutación
identificada en genes reparadores del DNA
Vasen, H F A et al. J Med Genet 2007;44:353-362
Cáncer colorrectal (varones): 28–75%
Cáncer colorrectal (mujeres): 24–52%
Cáncer endometrial: 27–71% [2.3%]
Cáncer ovárico: 3.6 –13% [ 1.8%]
Cáncer gástrico: 2–13%
Cáncer del tracto urinario : 1–12%
Tumores cerebrales: 1–4%
Cáncer tracto biliar: 2%
Cáncer de Intestino delgado : 4–7%
Síndrome de Lynch
Carcinoma Endometrial
Las mujeres que desarrollan CE y CCR, en el 51%
de los casos el debut es el CE, antecediendo en 11
años al CCR. Constituyendo este cáncer
ginecológico la primera manifestación o cáncer
“CENTINELA” de esta enfermedad
(Lu KH, y cols. Fam Cancer 2005).
Síndrome de Lynch
Las mujeres con CE asociado al SL tienen un
riesgo de desarrollar una segunda neoplasia del
25% en 10 años y de un 50% a los 15 años del
diagnóstico inicial de CE
(Lynch HT,y cols. Cancer 1977 )
Sindrome de Lynch:
endometrial versus colon cancer
Endometrial CA (EMC)
(Sindrome de Lynch)
CA Colorectal
Edad de presentacion
45-55 años
Mutaciones DNA MMR
hMSH6>hMSH2>hMLH1 hMLH1= hMSH2>
hMSH6
Historia familiar
30%
35-45 años
80%
Ca.Endometrial en S. de Lynch versus Ca.
Endometrial Esporádico
CE en SL
CE Esporádico
Edad de presentacion
45-55 años
65 años
Indice de masa
corporal
Bajo
Alto
Comportamiento
clínico
Probablemente
agresivo
Baseline
Frecuencia de mutaciones en genes MMR-DNA en
carcinoma endometrial asociado a S. de lynch
Hampel H y cols.Cancer Research 2006
543 CE no seleccionados. MSI:118 (21,77%). 9 defecto mutacional
germinal (1,8%)
MLH1 27% (1)
MSH2 40% (3)
MSH6 71% (5)
Lu KH y cols . J Clin Oncol 2007
100 CE mujeres menores de 50 años. 9 defecto mutacional germinal
(9%)
MSH1 10% (1)
MSH2 70% (7)
MSH6 10% (1)
Carcangiu ML y cols. Int J Surg Pathol 2010
23 CE con defecto mutacional germinal
MSH1 (7/23)
MSH 2 (15/23)
MSH1 y MSH2 (1/23)
Riesgo de Carcinoma de Endometrio
S de Lynch
Hendriks y cols 2006
MMR Gen
Riesgo acumulativo
de Carcinoma de Endometrio
(70 años)
Edad media de diagnóstico
de Carcinoma de Endometrio
MLH1
27%
48 años
MSH2
40%
49 años
MSH6
71%
54 años
Población general: 2.3%
Tipos histológicos de CE en S de Lynch
(Van den Bos 2004, Garg K 2009, Carcangiu ML 2010)
Endometrioide
Mucinoso
No endometrioide (células claras, seroso)
Tumor Mulleriano Mixto Maligno (componente epitelial
endometrioide de bajo grado)
Carcinoma diferenciado/carcinoma desdiferenciado
(transición abrupta)
Carcinoma indiferenciado puro
Tipos histológicos de CE en S de Lynch
Carcinoma Endometrioide
MHL1
MSH2
Tipos histológicos de CE en S de Lynch
Carcinoma Mucinoso
MSH2
Tipos histológicos de CE en S de Lynch
Carcinoma de células claras
MSH2
MSH6
Tipos histológicos de CE en S de Lynch
Carcinoma diferenciado/Ca. desdiferenciado
EMA
MSH2
Tipos histológicos de CE en S de Lynch
Carcinoma Indiferenciado
MLH1
Tipos histológicos de CE en S de Lynch
Carcinoma Seroso
MSH6
Tipo endometrioide de CE en S de Lynch
Van den Bos M y cols. Am J Surg Pathol (2004).6 pacientes con
S de Lynch
Boks DE y cols (2002). Int J Cancer. 50 paciente con S de Lynch
Broaddus RR y cols .Cancer (2006). 40 pacientes con S de lynch
MLH1
Síndrome de Lynch
Carcinoma Endometrial
HISTOLOGY AND GENE MUTATION IN LYNCH SYNDROMERELATED ENDOMETRIAL CANCERS
MSH2
MLH1
MSH2
TOTAL(%)
5 (38.4%)
7
(53.8%)
1
(7.6%)
13
NON-ENDOME-TRIOID
2
(20%)
8°
(80%)
0
10
TOTAL
7
15
1
23
HISTOLOGIC TYPE
MLH1
ENDO-METRIOID
°: INCLUDING 6 CASES WITH COMBINED NEEC AND ECC HISTOLOGY
Carcangiu ML, Radice P, Casalini P et al.
Int J Surg Pathol. 2010
Carcinoma mixto: endometrioide y células claras
Síndrome de Lynch (HNPCC)
Carcinoma Endometrial
COMPARISON OF THE FREQUENCY OF HISTOLOGIC TYPES AND FIGO
GRADES OF ENDOMETRIAL CANCERS IN LYNCH SYNDROME
PATIENTS AND CONTROLS
ENDOMETRIOID
LYNCH SYNDROME-RELATED EC (23)
CONTROLS
(46)
13 (56.5%)1
44 (95.6%)1
FIGO GRADE I
3 (23.0%)2
20 (45.4%)2
FIGO GRADE II
4 (30.7%)2
19 (43.1%)2
FIGO GRADE III
6 (46.1%)2
5 (11.3%)2
NON -ENDOMETRIOID
10 (43.4%)1
2 (4.3%)1
CLEAR CELL
5 (50.0%)
0
SEROUS
2 (20.0%)
1
MMMT
2 (20.0%)
0
1(10.0%)
1
NEUROENDOCRINE
EC:endometrial cancer
1 : P<0.0001 by Fisher’s exact test
2 : P= 0.0368 by Chi-square test
Carcangiu ML, et al.
Int J Surg Pathol. 2010
Síndrome de Lynch
Carcinoma Endometrial
(Boks y cols 2002, Van den Bos M y cols 2004, Broaddus y cols 2006, Walsh MD y
cols 2008, Carcangiu ML y cols, 2010, Palacios J y cols 2010,Soslow R 2011 Shih
KK y cols 2011)
La frecuencia de CE de tipo no endometrioide (puro o mixto) es
alta entre tumores uterinos en S. de Lynch, comparado con los
casos de CE esporádico. Destacando este tipo en un grupo de
edad donde este tipo es raro
Existen discrepancias respecto a los rasgos
anatomopatológicos pronósticos de los CE asociados con S. de
Lynch en relación a su contrapartida esporádica (grado
histológico, invasion linfovascular y estadío avanzado
Síndrome de Lynch
Carcinoma Endometrial
Topografía: segmento uterino inferior
3-6% de CE
10 (29%) de las 35 mujeres con CE
localizados en segmento uterino
inferior tenían Lynch syndrome
(Westin, S. N. et al. Journal of Clinical Oncology, 26,
2008:5965-5971Carcinoma of the Lower Uterine Segment: A
Newly Described Association With Lynch Syndrome)
Endometrioide
No endometrioide
S de lynch
Esporádico
6 (60.0%)
4 (40.0%)
21(84.0%)
4 (16.0%)
Síndrome de Lynch
Carcinoma Síncrono de Endometrio y Ovario
Carcinoma síncrono de ovario y endometrio se da en
el 10% de mujeres con cáncer de ovario y en el 5% de
mujeres con carcinoma de endometrio
7% de 59 pacientes, S de Lynch (clínicos y
moleculares) (Mutación germinal en MLH1 o MSH2)
(Soliman PT y cols. J Clin Oncol 2005)
3,3% de 45 pacientes, MSI (Shannon C
2003)
y cols .Clin Cancer Res
Síndrome de Lynch
Mujer de 42 años con Carcinoma Síncrono de Endometrio (endometrioide) y
Ovario (células claras). Leiomiomatosis Peritoneal Diseminada. Carcinoma Colorrectal
MSH2
• Carcinoma síncrono endometrio y
peritoneal ( Ghezzi F y cols Int J Gynecol Pathol 2013)
• Carcinoma síncrono endometrio y tubárico
(Palma L y cols Gynecol Oncol 2008)
Diagnóstico de Síndrome de Lynch
Demostración de la mutación en uno , o más
raramente en más, de los genes
reparadores de los errores de replicación
del DNA (MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)
CCR: MLH1 y MSH2
CE: MSH2 y MSH6
Diagnóstico de S de Lynch
Mutacion del gen DNA MMR gene
- Caro
– Tiempo
– Requiere consentimiento informado
Sospecha de Síndrome de Lynch
Carcinoma Endometrial
1/Datos Clínicos
Amsterdan I(1990) y II(1999),Bethesda(1996-2002),SGO
(2007)?
2/Datos Moleculares y Genéticos
Inestabilidad de Microsatélites (MSI)
Expresión inmunohistoquímica (IHQ) de las proteinas MMRDNA
Metilación del promotor hMLH1
3/Rasgos morfológicos, incluida la ambigüedad morfológica
Criterios de sospecha para el diagnóstico genético de Lynch o HNPCC
Diagnóstico de Síndrome de Lynch
• Criterios para seleccionar test genético
– Historia familiar y personal
-70% fallo
– Edad joven(<50 años)
-60% fallo
• Otros métodos o técnicas alternativas para
seleccionar test genético
Datos Moleculares y Genéticos de S. de Lynch
Mutación del gen MMR-DNA
MLH1
Hipermetilación del promotor (hml1)
Errores de replicación del DNA
MSI
IHQ Proteinas MMR-DNA
DNA MMR fallo—
Puede dar lugar a inestabilidad de microsatelites (MSI)
Normal
Microsatellite
instability
Addition of
nucleotide repeats
Inestabilidad de microsatélites (MSI)
• MSI:CCR(100%),CE (70%)
• Insuficientemente sensible en CE de SL
-MSH6( MSI-S)
• Insufficientemente específico LS EMC
– 20% of CE esporádico son MSI-H
Epigenetica versus
Inactivation genética de hMLH1
MLH1
Inmunohistoquímica
de
las
Inmunohistoquímica de las
proteinas MMR-DNA en
proteínas MMR-DNA
Carcinoma Endometrial de
Carcinoma
Endometrial
S. de Lynch
Inmunohistoquímica en CE de S de Lynch
(Proteinas DNA-MMR(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)
Ausencia de expresión nuclear en 1/3 parte de los CE
La mayor parte de los casos por hipermetilación del promotor
de MLH1. El resto por mutación del gen
MLH1,MSH2,MSH6,PMS2
Es un método de screening y no es test Diagnóstico de S de
Lynch
Pérdida de expresión completa del epitelio, con un control
positivo en el mismo sitio. (estroma, linfocitos y glándulas con
núcleo teñido inequívocamente)
DNA MMR INMUNOHISTOQUÍMICA
(IHC-MMR)
De Jong AE, et al.
Clin Cancer Res, 2004
- Perdida de expresión de culaquiera de los 4
marcadores (4-marker panel):
- 91% sensibilidad y 83% especificidad para MSI-H
- hMSH6 mutation
Modica I, et al. Am J Surg Pathol 2007 May;31(5):744-51
Hablando de forma práctica…
• Pérdida de expresión de MSH2 y/o MSH6 indica DNA-MMR
mutacion del gen
– Alto riesgo de Syndrome de Lynch
• Pérdida de expresión de MLH1 y/o PMS2 puede indicar DNA-MMR
mutacion del gen
– Bajo riesgo de Syndrome de Lynch
IHC MMR DNA
Patrones de expresión
-Pérdida de MLH1 y PMS2
-MSH2 y MSH6
-MSH6 solo
-PMS2 solo
-Rara pérdida de más de 2 marcadores
Inmunohistoquímica de las proteínas MMR-DNA
Carcinoma Endometrial
MHL1
MHL1
NORMAL
Inmunohistoquímica de las proteínas MMR-DNA
Carcinoma Endometrial
MSH2
PATOLÓGICO
MSH2
Criterios alternativos de S. de Lynch
Datos Morfológicos
( Van den Bos 2004, Garg K ,2009, Carcangiu ML 2010)
Infiltrado inflamatorio linfocitario peritumoral e intratumoral
Heterogeneidad tumoral
Carcinoma diferenciado/carcinoma desdiferenciado
Todos los tipos histológicos (endometrioide, células claras,
seroso y TMMM )
Infiltrado inflamatorio peritumoral
Datos morfológicos
Infiltrado inflamatorio intratumoral
Datos morfológicos
Heterogeneidad tumoral
Datos morfológicos
Vimentina
MSH6
Carcinoma diferenciado/carcinoma desdiferenciado
Datos morfológicos
Carcinoma indiferenciado
Datos morfológicos
MLH1
Recomendaciones de la SEGO (2010)
Se recomienda a las pacientes afectas síndrome de
Lynch un cribado anual con biopsia endometrial, a partir
de los 35 años, valorando la opción de histerectomía
una vez cumplido el deseo genésico.
Propuestas de screening
•
Boland CR y cols .Gastroenterology 2010
“Testar todos los nuevos casos de CE mediante IHQ “
•
Garg y cols. J Clin Pathol 2009
“Testar todos los nuevos casos de CE en pacientes menores de
50 años mediante IHQ y en pacientes mayores de 50 años con
tumores con morfología sugestiva, localizacion en SIU ,historia
familiar, o carcinoma sincrono”
•
Kwon y cols .J Clin Oncol 2011
“Testar todos los nuevos casos de CE a cualquier edad con al
menos un familiar de primer orden con un tumor asociado a SL
mediante IHQ “
Propuesta actual
Testar todos los nuevos casos de CE mediante IMS O
IHQ, independiente de su edad, historia familiar
Hampel H. J Natl Compr Canc Netw 2010, 8:597-601. “Point: justification for Lynch syndrome screening among all patients
with newly diagnosed colorrectal cancer”
Kwon JS y cols . J Clin oncol 2011,29:2247-52.”Testing women with endometrial cancer to detect lynch syndrome”
Resnick K, Straughn JM Jr, Backes F, 114:530–536Lynch syndrome screening strategies
among newly diagnosed endometrial cancer patients. Obstet Gynecol. 2009;
Hampel H y cols. Cancer Prev Res (Phila) 2011,4:1-5.”The search for unaffected individuals with lynch Sindrome: do the
ends justify the means”
Vasen HF y cols. Gut. 2013 Feb 21”Revises guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (HNPCC):
recommendations by a group of European experts”
Lesiones preneoplásicas y endometrio normal en SL
De forma análoga a lo observado en el CE asociado al
SL,algunos estudios sugieren que además podrían
darse cambios moleculares y de la expresión IHQ en el
endometrio normal (EN) y preneoplásico (HCA y HCSA),
que podrían preceder al CE en portadoras del SL
Nieminen y cols 2009
Human Cancer Biology
Nieminen y cols 2009
Human Cancer Biology
IHQ Proteinas MMR-DNA
Endometrio secretor
HC
ES
MSH2
MLH1
MSH2
IHQ Proteinas MMR-DNA
Hiperplasia compleja sin atipia
HC
MLH1
HCSA
Evolución
MLH1
MSI
MLH1
Conclusiones
La combinación de historia familiar y personal (tumores asociados
al SL, edad) y rasgos del tumor (morfología,IHQ,MSI,metilación),
constituye una base eficaz para el diagnóstico de S de Lynch en
mujeres con carcinoma endometrial
Los rasgos patológicos consistentes en localización en SIU,
linfocitos peritumorales, intratumorales y areas de desdiferenciación
del carcinoma endometrial pueden estar asociados a Síndrome de
Lynch y por tanto candidatos a test DNA MMR
Una de las propuestas actuales más ampliamente aceptadas es el
screening es proteinas MMR-DNA por IHQ a todo los los CE no
seleccionados
• En mujeres portadoras de SL, en endometrio, lesiones
preneoplásicas (HC) e incluso endometrio de características
“normales” presentan alteraciones inmunohistoquímicas de las
proteinas reparadoras del DNA que pudieran ser indicativas de
desarrollo carcinogenético.
MUCHAS GRACIOS POR SU ATENCION