Presentación

Redes y enfermedades
David Ochoa García
Barabasi, Science 1999
Ravasz, E. Science 2002
1999
2002
Ito, T. et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2000
Milo et al., Science 2002
Han, J.-D. J. et al. Nature 2004
2004
Luscombe, N. M. et al. Nature 2004
Enfoque reduccionista vs sistémico
sick!
Interactoma Humano
...en números
• ~ 21.000 genes codificantes
• ~ 1.000 metabolitos
• ? proteínas distintas
• ? RNA funcionales
> 100.000 nodos
Evidencias
Protein-Protein Interactions
Metabolic Networks
Regulatory Networks
•
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•
•
•
•
MIPS
BIND
DIP
MINT
IntAct
STRING
BioGrid
HPRD
• KEGG
• BIGG
• UniPROBE
• JASPAR
• TRANSFAC
Post-Translational Modifications
•
•
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•
Phospho.ELM
PhosphoSite
PHOSIDA
NetPhorest
RNA networks
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•
TargetScan
PicTar
microRNA
miRBase
miRDB
TarBase
miRecords
Evidencias
A pesar del gran avance en la última década...
“El interactoma humano permanece incompleto y ruidoso”
Barabasi, 2011
Propiedades de las Redes relacionadas con
Enfermedad
Propiedades más generales
• Alta Modularidad
• Degree distribution y Hubs
• Redes de mundo pequeño
• Motivos
• Alta centralidad
“Sólo un 10% de los genes humanos tienen
una asociación con enfermedad conocida”
Amberger, J., Bocchini, C. A., Scott, A. F. & Hamosh, A. McKusick's Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Nucleic Acids Res 37, D793–6 (2009)
Ubicación de los genes patológicos
Esenciales
1.267
Enfermedad
esenciales
398
Enfermedad
no-esenciales
1.379
Goh, K.-I. et al. The human disease network. Proc Natl Acad Sci USA 104, 8685–8690 (2007).
Ubicación de los genes patológicos
Goh, K.-I. et al. The human disease network. Proc Natl Acad Sci USA 104, 8685–8690 (2007).
Definición de módulo
Clustering local: Módulos patológicos
Módulo topológico
Módulo funcional
Acuerdo tácito de
solapamiento
Importancia incluso en
monogénicas
Módulo patológico
Del GWAS hasta las redes
Prediciendo los Genes Relacionados con
Enfermedad
Métodos basados en ligamiento
Enriquecimiento 10x
Oti, M., Snel, B., Huynen, M. A. & Brunner, H. G. Predicting disease genes using protein-protein interactions. J. Med. Genet. 43, 691–698 (2006).
Métodos basados en módulos patológicos
Limitación principal conocer el sistema
Taylor, I. W. et al. Dynamic modularity in protein interaction networks predicts breast cancer outcome. Nat Biotechnol 27, 199–204 (2009).
Métodos basados en difusión
Köhler, S., Bauer, S., Horn, D. & Robinson, P. N. Walking the interactome for prioritization of candidate disease genes. Am. J. Hum. Genet. 82, 949–958 (2008).
Comparativa
Conclusión: La no
ubicación aleatoria de los
genes disease abre una
puerta a la investigación.
Navlakha, S. & Kingsford, C. The power of protein interaction networks for associating genes with diseases. Bioinformatics 26, 1057–1063 (2010).
Human Diseasome
Definición
Relación Molecular
Enfermedad
Enfermedad
Introducir con comparten genes
Genes compartidos
Goh, K.-I. et al. The human disease network. Proc Natl Acad Sci USA 104, 8685–8690 (2007).
867/1.284 Enfermedades conectadas
516 enfermedades
Goh, K.-I. et al. The human disease network. Proc Natl Acad Sci USA 104, 8685–8690 (2007).
Comorbilidad
Goh, K.-I. et al. The human disease network. Proc Natl Acad Sci USA 104, 8685–8690 (2007).
Rutas metabólicas compartidas
Lee, D.-S. et al. The implications of human metabolic network topology for disease comorbidity. Proc Natl Acad Sci U S A 105, 9880–9885 (2008).
Lee, D.-S. et al. The implications of human metabolic network topology for disease comorbidity. Proc Natl Acad Sci U S A 105, 9880–9885 (2008).
Comborbilidad asociada a MDN
Barabasi, A.-L., Gulbahce, N. & Loscalzo, J. Network medicine: a network-based approach to human disease. Nat Rev Genet 12, 56–68 (2011).
1.5 milliones del Columbia University
Medical Center
PDN - Phenotypic Disease Network
Enfermedad
Enfermedad
Comorbilidad
observada
A pesar de ser independiente de
los mecanismos moleculares,
presenta una alta correlación
Rzhetsky, A., Wajngurt, D., Park, N. & Zheng, T. Probing genetic overlap among complex human phenotypes. Proc Natl Acad Sci USA 104, 11694–11699 (2007).
Aplicaciones de las redes de Enfermedad
Aplicaciones
• Mejores y más precisos biomarcadores
• Mejores dianas para el desarrollo de fármacos
• Mejor clasificación de las enfermedades
Mejores biomarcadores
Chuang, H.-Y., Lee, E., Liu, Y.-T., Lee, D. & Ideker, T. Network-based classification of breast cancer metastasis. Mol Syst Biol 3, 140 (2007).
Mejores dianas para el diseño de fármacos
• Reducir la búsqueda al módulo patológico
• Minimizar efectos secundarios
• Diseño racional de tratamientos
Motter, A. E., Gulbahce, N., Almaas, E. & Barabasi, A.-L. Predicting synthetic rescues in metabolic networks. Mol Syst Biol 4, 168 (2008).
Clasificación de enfermedades
• Diagnóstico basado en evidencias moleculares
Personalized medicine
Chen, R. et al. Personal omics profiling reveals dynamic molecular and medical phenotypes. Cell 148, 1293–1307 (2012).
Conclusiones
• La visión sistémica aporta una nueva forma de explorar las enfermedades
• Los genes implicados en enfermedades ocupan una posición particular en las
redes de enfermades
• El estudio de las relaciones entre las propias enfermedades nos puede
ayudar
• Muchas aplicaciones de estas aproximaciones están aún por descubrir