Clasificación FDA Clasificación ADEC Clasificación FASS B1

Defectos congénitos:Población general
2 a 4 %,menos del 1% atribuible a
fármacos
 Entre el 19 al 90 % de las embarazadas
reciben medicamentos
 Hasta un 50% de embarazos no son
planeados
 De acuerdo a FDA,91% de 486
medicamentos aprobados entre1980 y
2000 tiene riesgo indeterminado

Clasificación FDA
Clasificación ADEC
Clasificación FASS
Estudios controlados
en mujeres fallaron
para demostrar
riesgo en el feto
durante el primer
trimestre (no
evidencia de riesgo
posterior). Posibilidad
de daño fetal
remota
Fármacos ingeridos
por gran número de
mujeres embarazadas
y mujeres en edad
reproductiva, sin
aumento en
frecuencia de
malformaciones u
otros efectos nocivos
fetales directos o
indirectos.
Productos medicinales que
se asume han sido usados
por gran número de
embarazadas y mujeres en
edad reproductiva sin que
se haya identificado
alteraciones
reproductivas. Comprende
drogas que han estado
disponibles por varios años,
usadas por muchas
mujeres en las condiciones
señaladas o aquellas con
estudios retrospectivos
satisfactorios en
embarazadas.
Clasificación FDA
Clasificación ADEC
Clasificación FASS
Estudios de
reproducción animal no
demostraron riesgo fetal,
pero no hay estudios
controlados en
embarazadas o estudios
de reproducción animal
que hayan mostrado
efectos adversos
(diferentes a la
disminución en fertilidad)
que no fueron
confirmados en estudios
controlados en el primer
trimestre del embarazo
(no evidencia en otros
trimestres).
Fármacos que han sido
tomadas por un número
limitado de embarazadas
o mujeres en edad
reproductiva sin aumento
en la frecuencia de
malformaciones
congénitas o efectos
nocivos fetales directos o
indirectos.
Experiencia en humanos
es limitada. Los resultados
de los estudios de
toxicología están
indicados para hacer tres
subdivisiones:
Productos medicinales que
puede asumirse que han
sido usados por un número
limitado embarazadas o
mujeres en edad
reproductiva sin identificarse
alteraciones en los procesos
reproductivos. La
experiencia de los efectos
de estos productos
medicinales en el hombre
está limitada en esta
categoría, los resultados de
los estudios de toxicidad
reproductiva en animales
indican su distribución en tres
subgrupos:
Clasificación
FDA
Clasificación ADEC
B1: Estudios en animales no
han mostrado evidencia de
aumento de daño fetal
B2: Estudios en animales son
inadecuados o pueden faltar,
pero datos disponibles
muestran carencia de
evidencia de aumento en
daño fetal; las significancia de
ello es considerada incierta
en humanos.
B3: Estudios en animales han
mostrado evidencia de
aumento de daño fetal, la
significancia de ello se
considera incierta en
humanos.
Clasificación FASS
B1: Estudios de toxicidad
reproductiva que no han mostrado
evidencia de aumento en la
incidencia de daño fetal o de otros
efectos deletorios.
B2: Estudios de toxicidad
reproductiva inadecuados o
faltantes pero los datos disponibles
no indican un aumento en la
incidencia de daño fetal o de otros
efectos deletorios.
B3: Estudios de toxicidad
reproductiva en animales revelan
aumento en la incidencia de daño
fetal u otros efectos deletorios, la
significancia de ello se considera
incierta en humanos.
Clasificación FDA
Clasificación ADEC
Clasificación FASS
Estudios en animales
han revelado efectos
adversos sobre el feto
y no hay estudios
controlados en
mujeres o en estas y
en los animales.
Deberían administrarse
estos fármacos
únicamente si el
beneficio potencial
justifica el riesgo
potencial sobre el
feto.
Fármacos los cuales
debido a su efecto
farmacológico han
causado o se
sospecha que han
causado efectos
nocivos fetales en
humanos o neonatos
sin causar
malformaciones. Estos
efectos pueden ser
reversibles. Se
recomienda consultar
para mayores detalles.
Productos medicinales
que por sus efectos
farmacológicos han
causado o debería
sospecharse de hacerlo.
Alteraciones en el
proceso reproductivo que
pueden involucrar riesgo
al feto sin ser
directamente
teratogénicos.
Clasificación FDA
Clasificación ADEC
Clasificación FASS
En estudios
experimentales en
animales se ha
encontrado un aumento
en la frecuencia de
lesiones fetales o de otras
alteraciones del proceso
reproductivo de
significancia incierta en
humanos. Estos hallazgos
son los señalados para
drogas en esta categoría.
Clasificación FDA
Clasificación
ADEC
Clasificación FASS
Hay evidencia positiva
de riesgo fetal en
humanos pero los
beneficios para su uso
en embarazadas
pueden ser aceptables
haciendo a un lado el
riesgo, por ejemplo en
enfermedades que
ponen en peligro la
vida para las cuales no
existe otras con eficacia
o que ofrezca mayor
seguridad.
Fármacos que han
causado un
aumento en la
incidencia de
malformaciones
fetales en humanos
o daño irreversible.
Estas drogas podrían
tener también
efectos
farmacológicos
adversos.
Productos medicinales los
cuales han causado un
aumento en la incidencia de
malformaciones fetales u otros
daños permanentes en
humanos o aquellos que sobre
las bases de estudios de
toxicidad reproductiva se
sospecha que pueden
hacerlo.
Esta categoría comprende
fármacos con efectos
teratogénicos primarios que
pueden ser nocivos directa o
indirectamente sobre el feto.
Clasificación FDA
Clasificación ADEC
Los estudios en animales
o en humanos han
demostrado
anormalidades fetales o
hay evidencia de riesgo
fetal basado en la
experiencia humana o
ambos; el riesgo del uso
del fármaco en el
embarazo claramente
sobrepasa los beneficios.
El fármaco está
contraindicado en el
embarazo o en aquellas
que deseen
embarazarse
Los fármacos que
tiene un alto riesgo de
causar daño
permanente en el feto
que deberían no
usarse en el embarazo
o cuando haya la
posibilidad de ello.
Clasificación FASS
FDA ADEC FASS
Estradiol
X
B1
B2
Existen datos de teratogenia animal, pero
no en humanos
Anticonceptivos
orales
X
B3
B3
Clomifeno
X
B3
B3
Triazolam
X
C
C
Algunos reportes han asociado el uso con
varios defectos, en particular con cambios
en el desarrollo de órganos sexuales. Sin
embargo dos meta-análisis no muestran
aumento de malformaciones genitales,
generales o externas.
Escasa información en humanos, no hay
estudios mostrando algún aumento en el
riesgo de malformaciones al utilizarlo
durante embarazo
No hay estudios epidemiológicos sobre su
uso durante el embarazo. Sin embargo,
una meta-análisis no muestra aumento del
riesgo
después
del
uso
de
benzodiacepinas en primer trimestre.
FDA
ADEC FASS
Misoprostol
X
X
C
Norestistero
na
X
D
D
Etretinoina
X
X
D
Danazol
X
D
D
Estudios de serie de casos o casos control
muestran aumento del riesgo de
Síndrome de Moebius consecuencia de
su uso como abortivo.
Teratogenicidad animal. Masculinización
defecto femenino
Potente
teratógeno
en
animales.
Reportes de caso y series de casos
asociados al uso con aumento de riesgo
en CNS, o lesiones craneofaciales,
cardiovasculares u otros defectos
Reporte
de
casos
y
estudios
retrospectivos asociados a exposición en
útero
de
pseudohermafroditismo
femenino
1) Cuál sistema prefiere o es más útil ?
 2) Cuál es la utilidad práctica de dichos
sistemas?
 3) Recomendaría un sistema mexicano?
 Podríamos pensar en un grupo de
asesores farmacologos?
 Participación de Industria , Academia y
Autoridades?

 Estos
métodos se refieren a estudios de
reproductividad animal y sobre toxicidad
en el desarrollo fetal.
 También
incluyen estudios clínicos
aleatorizados, los cuales tienen una
aplicación muy limitada por realizarse en
el embarazo.

Los estudios de toxicidad reproductiva y en
el desarrollo se conducen en especies
animales seleccionadas que proporcionan
la primera fuente de información acerca
del riesgo potencial.

Sobre las bases de una evaluación global
una droga novedosa puede introducirse al
mercado con el “consuelo” de que no se
encontraron datos nocivos en animales.

Sin embargo hay una gran diferencia en la
sensibilidad y comparabilidad humana con
las diferentes especies animales que se
seleccionan para dichas pruebas.
Fundamentalmente en la dosis, la vía de
administración y el metabolismo del
modelo animal en relación al humano.

Por estas razones hay limitaciones en el
valor predictivo de estos estudios
preclínicos para la exposición durante el
embarazo.

Los estudios clínicos son el segundo
método adicional para evaluar la
seguridad. Por razones éticas obvias, la
embarazada no puede ser reclutada
durante ellos en las fases de desarrollo
de los medicamentos.
Una vez que el producto ha sido introducido en el
mercado, existen 8 fuentes que pueden proporcionarnos
datos observacionales relacionados al embarazo:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Reporte de datos clínicos
Sistemas centralizados de reporte de eventos adversos
Registro de exposición a fármacos durante el embarazo
Sistemas de vigilancia o monitoreo de defectos del
nacimiento
Estudios caso-control de defectos al nacimiento
Estudios de grandes cohortes
Estudios de pequeñas cohortes
Estudios de vínculo de bases de datos
1. Reportes de casos clínicos
Se refiere a reportes publicados en la literatura
médica que puedan delinear un fenotipo de un
infante afectado nacido de una madre expuesta
a una específica medicación prenatal
 Estos reportes son espontáneos y por ello pueden
involucrar al investigador en sesgos en su
publicación
 En general se desconoce el denominador de los
embarazos expuestos, que resultaron o no con
infantes de una malformación específica.

2. Sistemas centralizados de reporte de eventos
adversos
 Método
sistemático para la acumulación de reportes de
casos provenientes de diversas fuentes: fabricantes,
distribuidores, consumidores y pacientes o de publicaciones
científicas, todo ello relacionado a exposición prenatal a
fármacos.
 La FDA recibe también información del programa
MedWatch
 Ventajas de tales sistemas, es la acumulación de reportes
provenientes de diferentes informantes. En general no
identifican nuevos teratogénicos. Recursos útiles para
explorar características específicas que rodean a los
embarazos afectados.

Ejemplo clásico: fetopatía originada por los
inhibidores de la enzima convertidora de la
angiotensina (displasia tubular renal e hipocalvaria)
asociada a la administración en el segundo o
tercer trimestre.

También una de sus limitaciones es la
espontaneidad de la información que puede
involucrar sesgos en el tipo y número de eventos
reportados, así como una disminución en la
motivación para reportarlos sobre productos que
tienen mucho tiempo en el mercado.
3. Registro sobre exposición a fármacos
durante el embarazo

Método para evaluar la seguridad durante el
embarazo que data desde el registro sueco
establecido para el litio en 1962.

Registros similares se han reportado para el
aciclovir y la fluoxetina.
También
son reportes espontáneos de embarazos
expuestos a un fármaco. La captación tanto de la
exposición como de los resultados en el recién
nacido se obtienen a través de los médicos, sin
embargo en algunos casos es la madre quien lo
hace.
Aunque
los resultados del parto se colectan
retrospectivamente, este tipo de registros también
identifican y siguen a embarazadas en forma
prospectiva y colecta la exposición completa,
alguna otra información y,desde luego, el
resultado final.

Puede ser usado para acumular reportes
prospectivos que proporcionan buena calidad en
la información referente a la asociación temporal
entre la exposición y los resultados del embarazo.
Proporcionan un denominador definido de mujeres
expuestas que facilitan la comparación de la
frecuencia de las anomalíaS congénitas en relación
al grupo de referencia.

Estos registros tienen la capacidad para detectar
incrementos significativos en la frecuencia global
de una anomalía congénita mayor, que es
evidente al nacimiento en relación a la prevalencia
global de la misma en la población general

Existe particular preocupación en que la mayoría de los
agentes teratogénicos en humanos están asociados
con un aumento en el riesgo de modelos específicos
de defectos al nacimiento, más que un incremento en
todos los defectos al nacimiento.

Por eso una función importante de estos registros es
generar hipótesis sobre las bases de la detección de
una señal cuando hay un mayor número de
malformaciones específicas, lo cual hace que se
requieran estudios adicionales para refutar o confirmar
esta señal.
Limitaciones de los registros tradicionales
durante el embarazo.
1.
2.
3.
Dificultad para identificar un grupo comparativo
apropiado
Diseños de registro, que involucran múltiples
drogas usadas para la misma enfermedad,
pueden causar problemas al comparar la
exposición a la droga en estudio con la
exposición a otros fármacos prescritos para la
misma enfermedad.
Comparar los resultados de la administración de
un fármaco en el primer trimestre del embarazo
contra administraciones en segundo o tercer
trimestres.
4. Los registros dependen de una variedad de
proveedores de la salud y/o de las madres
involucradas en el reporte de los resultados
de su embarazo, además en algunos casos
hay dificultad para reconocer fácilmente
efectos teratogénicos tales como el
síndrome alcohólico fetal o alteraciones
estructurales menores relacionadas a la
embriopatía por anticonvulsivos.
4. Sistemas de vigilancia o monitoreo de
defectos al momento del nacimiento
Diseñados para proporcionar identificación basada
en la población o a nivel hospitalario de anomalías
congénitas, para medir tendencias o para responder
a inusuales grupos de eventos. Esto significa que si
hay una tendencia en la prevalencia de ciertos
defectos o aparecen grupos de los mismos en
tiempos cortos con modelos inusuales que coincidan
con el uso masivo de una nueva medicación.
5. Estudios caso control de defectos al
nacimiento

Se clasifica en dos grupos:
› Diseño clásico de casos control para prueba de
hipótesis.
› Vigilancia de casos control para fármacos que
inducen malformaciones congénitas.

En el primer caso, el diseño de casos y controles está
identificado con el específico intento de medir la
asociación entre un factor de riesgo y un defecto
específico al nacimiento o de un grupo de defectos.

El segundo. vigilancia de caso control no está basado
en una predefinición de la hipótesis,sino está
enfocado a la concurrencia de un amplio rango de
exposiciones e información potencialmente confusa
para casos de malformaciones y controles en un
determinado número de tiempo, para crear un gran
almacén de datos disponibles para probar múltiples
hipótesis .
 Esta
forma de vigilancia caso-control fue la que
fundamentó el efecto protector de la
administración antenatal del ácido fólico para
reducir la incidencia de defectos del tubo neural.
 Limitaciones
de estudios caso-control están
relacionados a la colección de datos retrospectivos
y a la selección de controles. Por ejemplo,
entrevistas maternas conducidas meses después de
terminar el embarazo aumenta la posibilidad,
aunque es controversial, de limitada información de
la medicación en los primeros meses del embarazo.
Además
el potencial para diferenciar serios
sesgos entre las mujeres con infantes con
malformaciones en relación a mujeres controles
sin malformaciones también ha sido citado.
Debido
a que los programas de vigilancia caso
control están en desarrollo tienen el potencial
de reconocer una asociación con
medicaciones recientemente lanzadas al
mercado, sin embargo esto puede tener una
sensibilidad limitada.
6. Grandes estudios de cohortes

Son estudios basados en la población general u
hospitalaria o efectuados por compañías
aseguradoras.Son de duración limitada.

Estos estudios tienen la ventaja de ser muestras de
tamaño grande y representativo, además son
prospectivos obtienen una serie de datos inclusive
la relacionado a información que confunde así
como la habilidad para colectar la información al
término del embarazo, además estos estudios
pueden analizar múltiples hipótesis que no
necesitan ser formuladas a priori.

Como desventaja tienen poder
inadecuado para detectar asociaciones
leves o moderadas con cualesquiera de las
malformaciones congénitas mayores y la
mayoría de los fármacos comúnmente
utilizados, debido al relativamente
pequeño número de mujeres expuestas a
la mayoría de las medicaciones específicas
de interés.
7. Pequeños estudios de cohorte

Enfocados sobre medicaciones específicas.

Lo más conocido es lo efectuado por
Teratology Information Services tanto en
Norteamérica con en América.
8. Estudios de unión o liga de base de datos
Con los avances tecnológicos esto puede ofrecer
las ventajas de grandes estudios de cohortes con
menos costo. En la base de datos de Medicare de
Michigan los programas de salud gubernamentales
dentro de los cuales están los registros de las
prescripciones maternas pueden ser ligados a los
registros pediátricos para identificar niños nacidos
con o sin anormalidades congénitas. Esto se puede
efectuar en países donde los servicios de salud son
universales y están estandarizados.
En México donde nos encontramos?
 Qué propuestas tenemos?
 Cómo esta la educación en las
Facultades
 Quién debe empezar,la Academia, la
autoridad sanitaria o la industria?
