Antitrombina III - Laboratori de Referència de Catalunya

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ANTITROMBINA
INTRODUCCIÓN
La antitrombina (AT) es una glucoproteína plasmática de 58 kDa, de síntesis
hepática, que es el principal inhibidor de la trombina y de los factores activados
de la coagulación Xa, IXa y XIa, mediante la formación de un complejo
irreversible. El heparansulfato localizado encima de la pared vascular y la
heparina son capaces de acelerar esta actividad inhibitoria 1000 veces. La
heparina se une a la AT induciendo un cambio conformacional en el centro
reactivo de la misma que lo hace más accesible para la acción inhibitoria sobre
los anteriormente mencionados factores de la coagulación activados.
Alrededor de un 10% de la AT circulante se halla en estado latente por cambios
en su conformación tridimensional. Algunos factores como la fiebre o la
infección pueden favorecer el paso a la forma latente.
La AT constituye el principal mecanismo anticoagulante natural en condiciones
fisiológicas.
UTILIDAD CLINICA
La única utilidad clínica de la determinación de AT es el diagnóstico del raro
déficit hereditario de AT, dado que constituye un factor de riesgo reconocido de
enfermedad tromboembólica venosa (ETEV).
La ETEV es una enfermedad compleja y multifactorial, en la que la interacción
de factores ambientales y genéticos, van a determinar el desarrollo de
trombosis venosa profunda (TVP) y tromboembolismo pulmonar (TEP). La
incidencia anual de la ETEV es, aproximadamente, de 1-3 casos por 1.000
personas pero esta incidencia crece exponencialmente con la edad pasando de
menos de 5 casos anuales por 100.000 niños en la infancia, a más de 400
casos anuales por 10.000 personas en adultos mayores de 80 años. Las
manifestaciones clínicas más frecuentes son la TVP en las extremidades
inferiores y el TEP.
La trombofilia hereditaria es una tendencia a desarrollar ETEV genéticamente
determinada. Anomalías dominantes, como el déficit hereditario de AT, o
combinaciones de defectos menos severos pueden ser clínicamente evidentes
desde edades tempranas (≤ 50 años), recurren con frecuencia y suele existir
historia familiar de ETEV.
Dado que no se dispone actualmente de diagnóstico genético del déficit familiar
de AT, el diagnóstico exige la rigurosa exclusión de las numerosas causas
adquiridas conocidas de descenso plasmático de AT por debajo de los valores
de referencia, así como el estudio familiar.
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Causas adquiridas de hipoantitrombinemia
1. Disminución de la síntesis: hepatopatía, asparaginasa, estrógenos. Los
anticonceptivos orales o el tratamiento hormonal sustitutivo pueden
disminuir el nivel de AT hasta en un 10%.
2. Aumento de la pérdida: proteinuria, síndrome nefrótico, enteropatía con
pérdida de proteínas, hemorragias, quemaduras, pérdidas en líquido
ascítico.
3. Aumento del consumo: trombosis activa, tratamiento con dosis altas de
heparina, CID( politraumatizados, sepsis, neoplasias, etc).
Déficit hereditario de antitrombina
El déficit familiar de AT es muy poco frecuente en nuestro medio,
aproximadamente el 0,5% de los pacientes con ETEV. En Europa, la
prevalencia de portadores heterocigotos de este déficit en la población general
(sin ETEV) es 0,02-0,1%, lo que no hace recomendable hacer screening
poblacional.
La herencia es autosómica dominante, y los heterocigotos tienen niveles de
alrededor de la mitad de los valores normales (<70%). No se conocen casos
homocigotos por lo que se asume que son incompatibles con la vida.
Clínicamente, produce ETEV en edades tempranas de la vida; a los 25-35 años,
el 50% de los afectados han presentado algún episodio de trombosis. Se estima
que los pacientes con déficit hereditario de AT tienen un riesgo de padecer
trombosis venosas 10 veces más elevado que los pacientes no afectados de
dicho déficit.
El estudio EPCOT (European Prospective Cohort on Trombophilia) recoge
datos clínicos y biológicos de familias con trombofilia de 9 países europeos,
incluyendo familias españolas. En dicho estudio entraron 1.446 individuos
pertenecientes a familias trombofílicas y 1.212 controles. Esta cohorte de
individuos fue seguida prospectivamente durante 6 años. Los datos de este
estudio concluyen que los pacientes con déficit de AT que han padecido un
primer evento de ETEV y no realizan tratamiento anticoagulante, tienen un
índice de recidivas de 10,5%/año (3,8-22,8). Este índice de recidivas es
superior en varones: 11,6% (2,4-33,9)%/año que en mujeres: 9,5 (2,027,8)%/año. En pacientes con déficit de AT y anticoagulados a largo plazo
después del 1º evento de trombosis el índice de recidivas fue de 2,7% (0,77,0)/año. Las recomendaciones basadas en el estudio EPCOT sugieren que los
pacientes con déficit familiar de AT y un 1º evento de ETEV deberían realizar
tratamiento anticoagulante oral (TAO) de forma indefinida. Asimismo los
pacientes afectados de déficit de AT y asintomáticos deberían realizar profilaxis
de alto riesgo de ETEV ante situaciones de riesgo tromboembólico (sobre todo
durante embarazo, puerperio, cirugía, inmovilizaciones prolongadas, etc).
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Las situaciones que presentan por sí mismas riesgo trombótico, como la cirugía,
el embarazo, la ingestión de anticonceptivos orales, u otras, son especialmente
peligrosas en los pacientes con déficit de AT. Además, el cuadro trombótico es
más grave y causa mayor mortalidad que en otras deficiencias (embolia
pulmonar masiva, trombosis venosa mesentérica). Raramente pueden
presentarse trombosis arteriales.
El déficit puede ser de dos tipos; tipo I, en el que la proteína está disminuida
pero es normofuncionante (es el más frecuente) y el tipo II, en el que la proteína
está en cantidad normal, pero es disfuncional.
MÉTODO
Determinación funcional de AT por inactivación del factor Xa y detección con
substrato cromogénico en 2 fases:
1. Incubación del plasma de la muestra con factor Xa en presencia de un
exceso de heparina.
2. Cuantificación de la actividad residual de factor Xa con un substrato
cromogénico. La paranitroanilina liberada es medida cinéticamente a
405 nm, siendo su nivel inversamente proporcional a la actividad de AT
de la muestra.
INTERFERENCIAS ANALITICAS
Muestra coagulada, hemolizada, heparinizada, diluida, hiperlipémica,
bilirrubina> 40 mg/dl, triglicéridos>500 mg/dl, α1-antitripsina > 4 mg/ml(por
encima del valor de referencia), α2-macroglobulina >7 mg/ml (por encima del
valor de referencia).
PROTOCOLO DE ANALISIS
Indicaciones del perfil de trombofilia:
1. ETEV en <45 años
2. ETEV espontáneas en pacientes entre 45 y 60 años, sin factores de
riesgo asociados( cirugía, neoplasia, inmovilización superior a 3 días,
etc). En mayores de 60 años se recomienda descartar primero neoplasia.
3. Historia familiar positiva de ETEV
4. ETEV recurrente (>1)
5. ETEV de localizaciones atípicas( trombosis mesentérica, senos venosos
cerebrales, en general cualquiera no localizada en extremidades
inferiores).
Pruebas que debe incluir el perfil de trombofilia y momento del estudio
1. Antitrombina funcional
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2. Proteína C funcional
3. Proteína S libre( método antigénico)
4. Resistencia a la proteína C activada: si resistencia descartar mutación
factor V Leiden por biología molecular.
5. Mutación PT20210 G/A
6. Anticuerpos
antifosfolípido
(anticoagulante
lúpico,
anticuerpos
anticardiolipina y anti-β2-glicoproteína I). Si positividad de AAF,
recomprobar al menos una vez tras un intervalo de 3 meses. Aunque
constituye una causa adquirida, se recomienda este estudio dado que
constituye uno de los factores de riesgo mas frecuentes de ETEV.
7. Factor VIII:C
8. Homocisteína basal
La realización del estudio de trombofilia debe efectuarse 3 semanas después de
haber finalizado el TAO para evitar diagnósticos erróneos de déficits de AT o
proteínas C y S que son adquiridos y causados por trombosis activa, reactantes
de fase aguda o tratamiento anticoagulante, ya sea con heparina o con TAO.
En caso de sospecha de riesgo de recidiva o trombosis de repetición, se
recomienda, una vez finalizado el TAO, mantener al paciente con heparina de
bajo peso molecular a dosis terapéuticas durante 3 semanas y realizar el
estudio de trombofilia sin influencia del TAO. Una vez realizada la extracción de
la muestra para el estudio de trombofilia se puede pasar al paciente a TAO y
esperar el resultado del estudio.
Por otra parte, se recomienda que el perfil de trombofilia incluya un perfil básico
de hemostasia (TP, TTPA, tiempos de trombina y de reptilase) y dímero D, para
descartar la posible presencia de hepatopatía, tratamiento con heparina o TAO,
u otras causas adquiridas de disminución de AT o proteínas C y S o de
interferencia en la evaluación del anticoagulante lúpico.
BIBLIOGRAFÍA
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