Epidemiología de la infección por VPH y del cáncer de cuello de

Capítulo 1
Epidemiología de la infección por VPH
y del cáncer de cuello de útero.
Nuevas opciones preventivas
X. Castellsagué Piqué, S. de Sanjosé Llongueras y F. X. Bosch Jose
Introducción
Uno de los descubrimientos más importan­
tes en la investigación etiológica del cáncer de
estos últimos 25 años ha sido la demostración
de que el cáncer de cuello de útero está causa­
do por el virus del papiloma humano (VPH).
La evidencia científica acumulada a partir de
estudios virológicos, moleculares, clínicos y
epidemiológicos ha permitido demostrar y des­
cribir de forma inequívoca que el cáncer de
cuello de útero es, en realidad, una secuela a
largo plazo de una infección persistente por
ciertos genotipos de VPH, un virus de trans­
misión primordialmente sexual. De esta ma­
nera, podemos afirmar que el cáncer de cuello
de útero es el resultado final de una enferme­
dad venérea no resuelta. La implicación causal
del VPH en el cáncer de cuello de útero está
revolucionando las opciones preventivas de que
se disponía hasta ahora, ofreciendo una opor­
tunidad única para introducir nuevas estrate­
gias de prevención primaria y secundaria ba­
sadas en el VPH. En este capítulo se repasa la
epidemiología y evolución natural de la infec­
ción por VPH y de los cánceres asociados a
éste poniendo especial énfasis en el cáncer de
cuello de útero y el nuevo escenario emergen­
te para su prevención global.
Epidemiología y evolución natural
de la infección por VPH
El VPH
El VPH representa una de las infecciones
de transmisión sexual más comunes, aunque
todavía poco conocida. La familia de los VPH
cuenta con más de 150 tipos virales que, en re­
lación con su patogenia oncológica, se clasifi­
can en tipos de alto y de bajo riesgo oncológi­
co. El paradigma de los primeros lo constituyen
los VPH de tipo 16 y 18 y el de los segundos,
los VPH de tipo 6 y 11. Las infecciones por ti­
pos de alto riesgo siguen predominantemente
un curso silente, tienden a establecer infecciones
persistentes y generan alteraciones citológicas
características englobadas mayoritariamente en
el grupo de las neoplasias cervicales (CIN, del
inglés cervical intraepithelial neoplasia) de gra­
do 1 (CIN‑1) o lesiones escamosas intraepite­
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Virus del papiloma humano y cáncer de cuello de útero
liales de bajo grado (L‑SIL). En una proporción
menor, las infecciones por VPH de alto riesgo
pueden progresar a lesiones escamosas intrae­
piteliales de alto grado (CIN‑2 / 3, H‑SIL) y a
cáncer de cuello de útero. Algunos de los tipos
virales de alto riesgo están también asociados a
tumores en otras localizaciones anogenitales.
Una fracción considerable de las infecciones por
VPH es autolimitada, particularmente las que
se asocian con variaciones morfológicas de tipo
CIN‑1 / 2. Los VPH de tipo 6 / 11 rara vez se
encuentran en lesiones neoplásicas y cursan pre­
dominantemente con infecciones clínicamente
visibles, denominadas verrugas genitales o con­
dilomas acuminados (CA). Ocasionalmente,
las infecciones por VPH se transmiten de la
madre al recién nacido abocando a infecciones
de las vías respiratorias superiores y ocasionan
una rara entidad clínica denominada papiloma­
tosis laríngea recurrente.
Prevalencia y variación geográfica
de la infección por VPH
La infección genital por el VPH es la infec­
ción de transmisión sexual (ITS) más común
entre las mujeres 1. El VPH infecta las áreas
mucosas del cuello del útero, la vagina, la vul­
va, el ano y el pene. La detección de los tipos
de VPH mediante técnicas de reacción en ca­
dena de la polimerasa (PCR) presenta una gran
variabilidad en la población general, según la
edad y la situación geográfica, tal y como se ha
puesto de manifiesto en un análisis combinado
llevado a cabo por la Agencia Internacional de
Investigación sobre el Cáncer (IARC) 2 y de un
metaanálisis de estudios publicados 3.
En mujeres asintomáticas de la población
general, la prevalencia de infección por VPH
oscila entre un 2 y un 44 % 4. Un metaanálisis
reciente ha estimado la prevalencia del VPH
en mujeres con resultados normales en la ci­
tología de Papanicolaou a partir de datos pro­
cedentes de 78 estudios publicados 3. Tal y
como muestra la tabla 1‑1, la prevalencia glo­
bal ajustada es del 10,41 %, con una variabi­
lidad regional considerable. Para la realización
del estudio, no se dispuso de datos referentes
a Oceanía. De acuerdo con esta evaluación,
el número estimado de mujeres portadoras
de ácido desoxirribonucleico (ADN) del VPH
en todo el mundo en un momento dado es
de 291 millones. Se estima que alrededor de
105 millones de estas infecciones serán debi­
das a los VPH 16 o 18. El análisis combinado
TABLA 1‑1   Prevalencia del VPH a estimada a partir de un metaanálisis de 78 estudios de mujeres con resultados
normales en la citología de Papanicolaou, por regiones mundiales
Número
de estudios
Número
de mujeres testadas
Número
de mujeres VPH+
Prevalencia ajustada
del VPH (%) [IC 95 %]
Estimación global
78
157.879
15.764
10,41 [10,16‑10,67]
África
 8
   6.226
  1.429
22,12 [20,87‑23,43]
América
24
  40.399
  6.291
12,95 [12,41‑13,51]
Europa
27
  70.129
  4.649
8,08 [7,77‑8,41]
Asia
19
  41.125
  3.395
7,95 [7,53‑8,40]
a Prevalencia de VPH ajustada por región, tipo y diseño del estudio, año de publicación, medio utilizado para la obtención de muestras, medio de almacena‑
miento de células, método de detección del VPH, cebadores usados y edades mínima y máxima de las participantes de cada estudio.
Adaptada de Burchell et al. 5
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Epidemiología de la infección por VPH y del cáncer de cuello de útero
25
Modelo ajustado
No ajustado
Prevalencia del VPH (%)
20
15
10
5
0
<20
20-24
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-59
60-64
65-69
>69
Grupo de edad
Figura 1‑1   Prevalencia específica por edad del VPH entre mujeres con resultados normales en la citología de Papa‑
nicolaou. Se presentan estimaciones brutas y ajustadas basadas en el metaanálisis de 78 estudios. Las estimaciones
de prevalencia específica por edad se han calculado mediante el uso de modelos logísticos basados en un análisis dis‑
criminatorio que incluye región geográfica, tipo y diseño del estudio, valores de edad mínimos y máximos de cada es‑
tudio, año de publicación, medio utilizado en la obtención de muestras, método de almacenamiento de células, método
de detección del VPH, cebadores usados y detección del VPH tipo‑específica.
Adaptada de Burchell et al. 5
de la IARC utilizó el mismo método de PCR
para evaluar muestras recogidas sistemática­
mente en todo el mundo y sus resultados co­
rroboran, en general, estas observaciones 2.
Los resultados del metaanálisis también po­
nen de manifiesto que la prevalencia es máxi­
ma en mujeres jóvenes y disminuye en los gru­
pos de mediana edad (fig. 1‑1). A partir de los
65 años de edad, se observa un incremento de
la prevalencia del VPH en el análisis bruto.
Sin embargo, al ajustar por posibles factores
de confusión (como diseño del estudio, medio
utilizado para la obtención de muestras y mé­
todo de detección del VPH), se observa una
disminución de la prevalencia específica para
estos grupos de edad.
Este mismo patrón se observa en numero­
sos estudios llevados a cabo en todo el mundo,
con la excepción de Asia, donde las curvas de
prevalencia específica por edad descienden pro­
gresivamente a medida que aumenta la edad,
sin que se observe un segundo pico 4,6. Los mo­
tivos del segundo pico y su variación geográ­
fica no están claros pero pueden estar influen­
ciados por uno o varios mecanismos 4. Por
ejemplo, por una reactivación de infecciones
previamente no detectables adquiridas a una
edad más temprana causadas por una pérdida
gradual de la inmunidad tipo específica oca­
sionada por influencias hormonales durante
los años de la posmenopausia. Este segundo
pico también podría explicarse por la adquisi­
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Virus del papiloma humano y cáncer de cuello de útero
ción de infecciones nuevas a través de contac­
tos sexuales con parejas nuevas a una edad más
madura. El comportamiento sexual de las mu­
jeres y de sus parejas masculinas puede dar
lugar a diferentes tasas de adquisición de nue­
vas infecciones por VPH. El comportamiento
sexual de los hombres de mayor edad puede
tener más importancia que el de las mujeres.
Otra explicación probable sería un efecto co­
horte en el que la variación de la prevalencia
observada en distintas edades fuera consecuen­
cia de los posibles cambios en la exposición a
los factores y cofactores de riesgo (p. ej., taba­
quismo, paridad, uso de anticonceptivos ora­
les) de cohortes de nacimiento sucesivas 5.
Prevalencia del VPH en los hombres
Se ha identificado claramente ADN del
VPH en los genitales, la mucosa anal y la cavi­
dad oral del hombre. Los métodos de muestreo
de ADN del VPH en los hombres ofrecen di­
ficultades ya que son más variables, no han sido
validados completamente y hay dificultades
asociadas con la obtención de muestras celula­
res mediante exfoliación de epitelio queratini­
zado, lo cual contribuye a una mayor heteroge­
neidad en los métodos. Partridge y Koustky 7
llevaron a cabo una revisión de 13 estudios y
observaron que la prevalencia del VPH oscila
entre el 3,5 y el 45 % para todos los tipos y en­
tre el 2,3 y el 34,8 % para los VPH de alto
riesgo (AR). En todos los estudios, salvo en
uno, el tipo más común es el VPH 16. La pre­
valencia de los VPH de bajo riesgo (BR) oscila
entre el 2,3 y el 23,9 %. La prevalencia del
VPH en el pene aumenta paralelamente al nú­
mero de parejas sexuales y el número de con­
tactos con prostitutas 7,8. Se ha observado que
los varones homosexuales y bisexuales presen­
tan una prevalencia especialmente elevada del
VPH. Se han realizado pocos estudios seroló­
gicos del VPH en varones; el de mayor tamaño
comunicó una seropositividad menor en com­
paración con las mujeres y una tasa de preva­
lencia máxima en edades comprendidas entre
los 30 y 39 años 9. En conjunto, los datos dis­
ponibles sobre el VPH en los hombres sugieren
que la prevalencia del VPH es menor en éstos
(7,9 %) que en las mujeres (17,9 %) y que el epi­
telio del pene puede ser menos receptivo a los
tipos del VPH de alto riesgo 7.
Duración de la infección por VPH
La duración de la infección es un compo­
nente importante de la tasa de propagación de
una ITS en la población, ya que las infecciones
de mayor duración tienen un impacto poten­
cialmente mayor 1. Las investigaciones longitu­
dinales llevadas a cabo hasta la fecha han mos­
trado de forma consistente que la mayoría de
las infecciones por el VPH detectadas median­
te técnicas de hibridación molecular son tran­
sitorias, pasando a no ser detectables al cabo de
1‑2 años 4. Las infecciones por tipos del VPH
de alto riesgo parecen persistir durante más
tiempo que las producidas por tipos de bajo
riesgo. Entre los tipos de alto riesgo, existe cier­
ta evidencia de que el VPH tipo 16 puede per­
sistir durante más tiempo que los otros tipos 4.
La infección por el VPH en los hombres
también parece tener una duración corta, y
la mayoría de las infecciones no son detec­
tables transcurrido 1 año 10,11, aunque se dis­
pone de cierta evidencia de una mayor per­
sistencia de infecciones masculinas de alto
riesgo frente a las de bajo riesgo 11,12.
Incidencia
Las mujeres jóvenes presentan tasas eleva­
das de adquisición del VPH, aunque la in­
fluencia de la edad no está tan clara en los
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Epidemiología de la infección por VPH y del cáncer de cuello de útero
hombres. Varios estudios han comunicado in­
cidencias acumuladas en mujeres del 40 % o
superiores después de 3 años de seguimiento 4.
Las tasas de infección por el VPH en mujeres
jóvenes son altas después del inicio de las pri­
meras relaciones sexuales completas («inicia­
ción sexual») y se mantienen elevadas con cada
nueva pareja sexual 13,14. Las tasas de incidencia
son, generalmente, más altas para los tipos del
VPH de alto riesgo, en particular el VPH 16,
que para los de bajo riesgo 4. Las evidencias
disponibles hasta la fecha sugieren que las ta­
sas de incidencia son tan altas en los hombres
como en las mujeres, con incidencias acumu­
ladas que oscilan entre el 14 y el 21 % trans­
curridos 3‑8 meses de seguimiento 7.
Vías de infección
Los datos que hacen concluir que el coito
es la vía primaria de infección genital por VPH
están respaldados por: a) la transmisión docu­
mentada de verrugas genitales entre parejas
sexuales 15; b) la concordancia observada entre
parejas sexuales en la detección de ADN de
tipos específicos de VPH y de variantes espe­
cíficas de VPH 16; c) las bajas tasas de infec­
ción genital por VPH observadas en mujeres
vírgenes 16; d) las asociaciones documentadas
entre el número de parejas sexuales a lo largo
de la vida y la prevalencia del VPH en las mu­
jeres 16 y en los hombres 7, y e) el riesgo aumen­
tado de adquisición de VPH mediante la prác­
tica de relaciones sexuales con parejas nuevas y
recientes 17. Cabe destacar que «el coito» inclu­
ye tanto el coito vaginal como el coito anal.
Aunque son probables, las vías de transmi­
sión genital del VPH distintas al coito son
menos comunes. A pesar de que la infección
oral y digital de tipos de VPH genitales es un
hecho establecido, el riesgo de transmisión por
contacto digital‑genital u oral‑genital parece
ser mínimo. De modo similar, la infección por
VPH mediante transmisión perinatal o en ni­
ños también ocurre, ya que se ha detectado
ADN de VPH y anticuerpos séricos en bebés
y niños. Los datos disponibles sugieren que se
trata de casos poco frecuentes y con escasas
probabilidades de desencadenar una infección
persistente.
Comportamiento sexual y exposición al VPH
Para la comprensión de la dinámica de
transmisión del VPH, es fundamental cono­
cer los patrones de comportamiento e interre­
lación sexual de las poblaciones en estudio 18.
Generalmente, en muchos países occidentales
se ha tendido a incrementar la permisividad
en las conductas y actitudes sexuales 1. Muchos
de los aspectos implicados en el comporta­
miento sexual afectan a la probabilidad de te­
ner relaciones sexuales con una pareja infec­
tada por el VPH (tabla 1‑2) 5.
Edad de las primeras relaciones sexuales
Varios estudios transversales han comuni­
cado que la iniciación sexual temprana o el
hecho de que se dé un lapso más corto de tiem­
po entre la menarquia y la iniciación sexual
constituyen factores de riesgo para el desarro­
llo de infecciones prevalentes por VPH 19. Sin
embargo, las razones de esta asociación no es­
tán claras. En un reciente estudio longitudinal
con inclusión de mujeres de 15‑19 años de edad
de las que se tomaron muestras durante el pri­
mer año después de su iniciación sexual, el
riesgo de infección por el VPH comunicado
aumentó paralelamente con el tiempo trans­
currido entre la menarquia y el primer coito,
probablemente debido a la tendencia de las
mujeres de mayor edad a formar pareja con
hombres también de mayor edad y con más
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Virus del papiloma humano y cáncer de cuello de útero
TABLA 1‑2   Factores de riesgo propuestos para la adquisición y transmisión del VPH, según su mecanismo
de acción hipotético: síntesis de resultados de estudios epidemiológicos publicados
Modula
la probabilidad de
exposición al VPH
Iniciación sexual en edad temprana
↑
Mayor número de parejas
↑
Similitud o diferencias entre individuos
y su(s) pareja(s) sexual(es)
Modula la probabilidad de transmisión del VPH
Infectividad / duración
Susceptibilidad
↑
↑ / ↓
Nueva pareja
↑
Parejas concurrentes / parejas distintas a la habitual
↑
Intervalos de tiempo breves entre parejas
↑
Infección concomitante con otra ITS
↑
↑
↑
Circuncisión masculina
↓
↓
↓
↑ / ↓
↓
Condones
Inmunosupresión (VIH, trasplante, etc.)
↑
Determinados alelos y haplotipos del complejo
de antígeno leucocitario humano (HLA)
↑
↑
Anticonceptivos hormonales
↑
↑
Dieta deficiente en determinados micronutrientes
↓
Tabaquismo
↑
↑
Las flechas indican el sentido de la asociación, es decir, si aumentan o disminuyen el riesgo mediante el mecanismo propuesto.
ITS, infección de transmisión sexual; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana; VPH, virus del papiloma humano.
Adaptada de Burchell et al. 5
experiencia sexual 14. Algunos mecanismos bio­
lógicos, incluyendo la inmadurez cervical, las
deficiencias de flujo cervical protector y la ecto­
pia cervical aumentada, pueden conducir a una
mayor susceptibilidad para la adquisición de
una infección por VPH en mujeres adolescen­
tes y adultas jóvenes 19.
Número de parejas y adquisición
de parejas nuevas
Las asociaciones entre el número de pare­
jas sexuales nuevas y recientes y la probabili­
dad de detectar ADN del VPH en muestras
del tracto genital femenino son sólidas y con­
sistentes 20,21. La tasa de nuevas parejas (tasa
de contacto) desempeña una función clave en
el proceso de transmisión de las ITS 22 . En
relación con las diferencias entre hombres y
mujeres, se observa que los hombres comu­
nican haber tenido un número mayor de pa­
rejas sexuales y de parejas extraconyugales
que las mujeres y con mayor frecuencia en los
más jóvenes en comparación con los de ma­
yor edad 1,23. Las características de las parejas
masculinas desempeñan una función impor­
tante en la probabilidad de adquisición del
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Epidemiología de la infección por VPH y del cáncer de cuello de útero
VPH en las mujeres. En los estudios de casos
y controles de cáncer de cuello de útero, las
parejas masculinas de los casos refieren un
mayor número de parejas que las de los con­
troles 21.
ca de 1.000 mujeres, con cáncer de cuello de
útero invasivo confirmado histológicamente,
de 22 países. Después de reanalizar los casos
inicialmente VPH negativos, se detectó ADN
del VPH en el 99,7 % de los tumores, lo que
llevó a concluir que la presencia de infección
por VPH es una causa necesaria para el desa­
rrollo del cáncer de cuello de útero 24,25.
La distribución de los tipos del VPH en el
cáncer de cuello de útero publicada en un aná­
lisis combinado de unos 3.000 casos incluidos
en los estudios de la IARC 26 y en un metaa­
nálisis de unos 10.000 casos 27. Los ocho tipos
del VPH más comunes detectados en ambas
series, de mayor a menor frecuencia, son los
VPH 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58 y 35; en con­
junto, son responsables de, aproximadamente,
Evidencia epidemiológica
del papel causal del VPH
en el cáncer de cuello de útero
Series de casos
La mayor serie de casos de cáncer de cuello
de útero invasivo investigados utilizando un
mismo protocolo estandarizado fue elaborada
por la IARC. En este estudio participaron cer­
Controles Casos
Carcinoma escamoso celular
Control
Argelia
92,4
12,4
Brasil
97,0
17,3
India
96,0
27,7
Mali
33,3
Marruecos
21,6
Paraguay
Perú
Filipinas
9,2
Tailandia
15,7
Colombia
16,9
España
6,5
Global
110,1 (45,1-268,9)
162/34
5/164
177,0 (65,5-478,3)
64,1 (28,1-1.46,3)
OR (IC 95 %)
8/4
2/63
109,2 (10,6-1.119)
97,1
138/38
5/170
113,7 (42,3-305,3)
73/18
2/104
208,1 (46,4-932,8)
144/31
8/163
115,9 (48,6-276,4)
96,4
346/35
12/319
276,8 (139,7-548,3)
96,5
220/41
12/327
163,5 (82,0-325,9)
103/21
24/87
18,4 (9,4-36,0)
129/9
28/131
67,4 (30,3-149,8)
1.583/300
115/1.819
90,0 (71,3-113,5)
78,4
83,4
94,1
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Prevalencia de VPH (%)
10/122
7/169
15,9
0
127/18
133/51
95,3
17,7
VPH
Neg/Pos
96,9
98,1
19,8
VPH
Neg/Pos
1
10
100
1.200
OR (IC 95%)
Escala logarítmica
Figura 1‑2   Izquierda: Prevalencia del ADN del VPH por país en mujeres con carcinoma escamoso celular (CEC) y
en mujeres control. Derecha: odds ratio (OR) para CEC cervical e intervalos de confianza (IC) del 95 %. Las OR están ajus‑
tadas por centro y edad.
Adaptada y ampliada de Muñoz et al. 29
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Virus del papiloma humano y cáncer de cuello de útero
Controles Casos
Adenocarcinoma y carcinoma adenoescamoso
VPH
Neg/Pos
Control
Argelia
100,0
12,4
Brasil
India
0/10
79,55 (12,2- d)
162/34
1/17
76,23 (8,6-672,4)
133/51
0/12
36,71 (5,6- d)
138/38
1/12
35,82 (4,0-318,0)
73/18
1/6
84,87 (1,9- d)
144/31
2/23
55,34 (11,6-263,6)
346/35
3/30
112,7 (30,8-412,0)
220/41
3/36
111,4 (24,5-507,1)
1.343/266
11/146
81,27 (42,0-157,1)
100,0
27,7
Marruecos
21,6
Paraguay
19,8
Perú
17,7
Filipinas
Tailandia
92,3
85,7
92,0
90,9
9,2
92,3
15,7
93,0
Global
16,5
0
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Prevalencia de VPH (%)
1
10
100
OR (IC 95 %)
127/18
94,4
17,3
VPH
Neg/Pos
1.200
OR (IC 95%)
Escala logarítmica
Figura 1‑3   Izquierda: Prevalencia de ADN del VPH por país en mujeres con adenocarcinoma cervical (ADC) y en mu‑
jeres control. Derecha: odds ratio (OR) para ADC cervical e intervalo de confianza (IC) del 95 %. Las OR están ajustadas
por grupo de edad, años de escolarización, edad en el primer coito y número de citologías cervicales realizadas antes de
los 12 meses previos a la inclusión en el estudio.
Adaptada de Castellsagué et al. 30
el 90 % de todos los casos de cáncer de cuello
de útero en el mundo.
Estudios de casos y controles
En 1995, el grupo de trabajo del Programa
de Monografías de la IARC concluyó que exis­
tía evidencia suficiente para confirmar la car­
cinogenicidad de los VPH 16 y 18 y evidencia
limitada en relación con la carcinogenicidad de
los VPH 31 y 33 28. Desde entonces, han fina­
lizado al menos 10 estudios más de casos y con­
troles de cáncer de cuello de útero que permiten
estimar el riesgo de cáncer asociado a la pre­
sencia de tipos específicos de VPH.
El estudio de mayor tamaño corresponde
al análisis combinado de 11 estudios de casos
y controles de cáncer de cuello de útero invasi­
vo llevados a cabo por la IARC en 11 países 29,39.
En esta actualización se incluyen dos estudios
adicionales de Argelia e India. Los datos com­
binados abarcan unas 2.500 mujeres con cán­
cer de cuello de útero y unas 2.500 mujeres
control sin cáncer de cuello de útero. Las figu­
ras 1‑2 y 1‑3 resumen la prevalencia de ADN
del VPH entre los casos y los controles y sus
correspondientes cocientes de probabilidades
(odds ratio) para carcinoma escamoso celular
(CEC) y adenocarcinoma / carcinoma adenoes­
camoso (ADC) del cuello de útero, respectiva­
mente 29,30. Los VPH 16 y 18 fueron los dos ti­
pos más comunes en ambos tipos histológicos
pero la fracción de CEC atribuible a los
VPH 16 y 18 fue del 70 %, siendo del 86 % en
el caso de los ADC 26,30. La figura 1‑4 resume
las odds ratio para cáncer de cuello de útero
invasivo (CEC y ADC) asociadas a los 15 tipos
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Epidemiología de la infección por VPH y del cáncer de cuello de útero
Controles/casos
OR (IC 95 %)
76/ 859
281,99 (196,3-404,8)
20/ 205
222,50 (130,8-378,4)
11/ 81
157,90 (79-315,5)
VPH-16
VPH-18
VPH-45
VPH-31
VPH-52
VPH-58
VPH-33
VPH-51
VPH-56
VPH-35
VPH-59
VPH-73
VPH-6
VPH-11
VPH-68
Otros individuales BR
Otros individuales AR
VPH 16-18
VPH-16 + otros BR
VPH-16 + otros AR
VPH-18 + otros AR
Otros dos tipos de VPH
Tres tipos de VPH
Cuatro o cinco tipos de VPH
VPH-X
8/ 41
124,90 (55,3 -281,6)
4/ 39
190,60 (65,4-555,3)
7/ 32
91,30 (38,2-218,1)
1/ 22
573,40 (74,6-4.402,9)
4/ 18
88,30 (28,3-275,5)
6/ 16
70,30 (25,8-19,8)
6/ 15
62,00 (22,5-171)
2/ 18
205,80 (46,1-917,7)
1/ 8
164,50 (19,6-1.375,5)
6/ 1
7,50 (0,7-76,2)
1/ 2
44,40 (3,7-523,1)
34/ 1
0/ 23
0,1
100
1
1.000
3,60 (0,4-31,9)
3/ 1
0,70 (0,1-5,7)
d
7/ 41
146,20 (61,9-345,1)
5/ 26
126,00 (46,1-344)
3/ 5
38,80 (8,9-169,5)
3/ 31
258,3 (75,9 -879,3)
17/ 50
79,3 (42,2 -149)
6/ 15
62,7 (23 -171,1)
2/ 4
48,8 (8,3 -287,8)
37/ 47
26,1 (15,6 -43,6)
OR
OR (IC 95%)
(Escala logarítmica)
Figura 1‑4   Odds ratio (OR) específicas por tipo de VPH e intervalos de confianza (IC) del 95 % para el carcinoma de
cuello de útero (escamoso celular y adenocarcinoma combinados). Los casos VPH negativos constituyeron la categoría
de referencia. Las OR están ajustadas por país y grupo de edad.
AR, alto riesgo; BR, bajo riesgo; VPH X, tipo de VPH no determinado.
Adaptada y ampliada de Muñoz et al. 29
de VPH más comunes; su magnitud oscila en­
tre 3,6 para el VPH 6 y 573 para el VPH 33 29.
Estudios de cohortes
Varios estudios prospectivos han mostra­
do que las mujeres positivas para ADN del
VPH en el inicio del estudio presentan un
riesgo mayor de desarrollar CIN‑3 o cáncer
cervical invasivo durante el seguimiento que
las mujeres con resultados negativos para
ADN del VPH.
Pocos estudios han evaluado el riesgo ti­
po‑específico de desarrollar CIN‑2 / 3, aun­
que en todos ellos se ha comunicado de for­
ma consistente un riesgo aumentado para
CIN‑2 / 3 asociado con la detección basal de
VPH 16. Además, algunos de estos estudios
han informado de un riesgo aumentado aso­
ciado con la presencia del VPH 18 y de otros
tipos relacionados filogenéticamente con los
VPH 16 y 18 31,32.
En varios estudios de casos y controles ani­
dados se han examinado las citologías anti­
guas de mujeres con cáncer de cuello de útero
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Virus del papiloma humano y cáncer de cuello de útero
TABLA 1‑3   Clasificación epidemiológica de los tipos de VPH
Grupo
Tipos de VPH
Tipos de alto riesgo (evidencia establecida)
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59
Tipos de alto riesgo (evidencia probable)
26, 53, 66, 68, 73, 82
Tipos de bajo riesgo (evidencia establecida)
6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108
Riesgo alto establecido o tipos oncogénicos: tipos del VPH cuyas odds ratio (OR) altas se basaron en 10 o más casos de cáncer de cuello de útero positivos
para el tipo analizado. Riesgo alto probable o tipos oncogénicos: tipos del VPH cuyas OR altas se basaron en 9 o menos casos de cáncer de cuello de útero
positivos para el tipo analizado. Riesgo bajo establecido: tipos del VPH con OR moderadamente elevadas pero con el límite inferior de sus intervalos de con‑
fianza del 95 % por debajo de 1 o aquellos tipos del VPH que sólo se detectaron en las mujeres control y no en las mujeres con cáncer de cuello de útero.
Adaptada de Muñoz et al. 29
invasivo y de mujeres control. En todos ellos,
se detectó una prevalencia mayor de ADN del
VPH 16 en las citologías y biopsias diagnós­
ticas de las mujeres que desarrollaron poste­
riormente cáncer de cuello de útero que en las
citologías de las mujeres control sin cáncer de
cuello de útero. 31.
En una monografía reciente de la IARC se
concluye que hay suficiente evidencia epidemio­
lógica a favor de la función carcinogénica de los
VPH 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,
59 y 66 en el desarrollo del cáncer de cuello de
útero en humanos 31. Una actualización recien­
te de la evidencia acumulada propone la clasi­
ficación en tres grupos según sean de bajo o alto
riesgo y con evidencia establecida o probable
(tabla 1‑3). En resumen, gracias a los numerosos
estudios epidemiológicos se dispone de pruebas
sólidas que permiten concluir que ciertos tipos
de VPH son la causa central y necesaria del
desarrollo del cáncer de cuello de útero 33.
La persistencia del VPH 16 o 18 se asocia
estrechamente con un riesgo elevado de pre­
cáncer comparado con los otros tipos de alto
o bajo riesgo (fig. 1‑5) 32,34. Sin embargo, en
cohortes prospectivas con seguimiento minu­
cioso e intensivo, se están documentando rá­
pidos desarrollos a CIN‑2 y CIN‑3, a veces
pocos meses después de la infección inciden­
te 35. Se desconoce el significado biológico de
estos diagnósticos «tempranos» de CIN‑3.
Función de los cofactores
en la carcinogénesis cervical
Aunque muchas mujeres contraen infec­
ciones cervicales por el VPH, la mayoría de
éstas no progresan a cáncer de cuello de úte­
ro. Por lo tanto, es probable que otros cofac­
tores intervengan en el proceso patológico.
Los tres grupos de cofactores potenciales son:
1) cofactores medioambientales o exógenos,
incluyendo anticonceptivos hormonales, há­
bito tabáquico, paridad y coinfección con
otras enfermedades de transmisión sexual;
2) cofactores virales, como infección por tipos
específicos, coinfección con otros tipos del
VPH, variantes del VPH, carga viral e inte­
gración viral, y 3) cofactores del huésped, in­
cluyendo hormonas endógenas, factores ge­
néticos y otros factores relacionados con la
respuesta inmunitaria.
Recientemente se ha publicado una revisión
de la evidencia acumulada de la función de los
anticonceptivos orales, la paridad y el hábito
tabáquico 36, que ha sido actualizada gracias a
la disponibilidad de los resultados de una serie
de análisis combinados de un gran número de
estudios epidemiológicos agrupados en la Co­
laboración Internacional de Estudios Epide­
miológicos del Cáncer de Cérvix (Internatio­
nal Collaboration of Epidemiological Studies,
ICESCC). Esta iniciativa ha recopilado y com­
10
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6/8/07 16:15:02
Epidemiología de la infección por VPH y del cáncer de cuello de útero
Tasa de incidencia acumulada
20
VPH 16 VPH 18 / VPH 16
VPH / VPH 16 / VPH 18
VPH 15
10
5
0
4,5
15,0
27,0
39,0
51,0
63,0
75,0
87,0
99,0
111,0
119,5
Tiempo de seguimiento (meses)
(A) N.º de mujeres visitadas durante el intervalo de seguimiento
339
110
1.249
5.498
VPH 16
VPH 18 / VPH 16
VPH / VPH 16 / VPH 18
VPH
184
62
663
2.896
140
50
514
2.349
99
34
407
1.957
84
26
352
1.695
68
26
312
1.493
61
26
261
1.285
49
21
228
1.214
57
23
229
1.083
21
13
112
543
1
1
7
23
Tasa de incidencia acumulada
25
VPH 16 VPH 18 / VPH 16
VPH / VPH 16 / VPH 18
VPH 20
15
10
5
0
4,5
15,0
27,0
39,0
51,0
63,0
75,0
87,0
99,0
111,0
119,5
Tiempo de seguimiento (meses)
(B) N.º de mujeres visitadas durante el intervalo de seguimiento
VPH 16
VPH 18 / VPH 16
VPH / VPH 16 / VPH 18
VPH
16
44
962
11.893
63
23
545
6.863
50
24
502
6.323
45
17
455
5.856
41
17
403
5.441
44
15
389
4.986
33
10
339
4.675
35
16
300
4.337
32
12
318
4.195
14
3
144
2.078
2
0
10
133
Figura 1‑5   Incidencia acumulada de neoplasia intraepitelial cervical de grado 3 y cáncer (> CIN‑3) a lo largo de un
período de 10 años en (A) 7.285 mujeres menores de 30 años de edad, y (B) 13.229 mujeres de 30 o más años, según
la observación individual de infección por VPH oncogénicos en el momento de la inclusión. La categoría de infección por
el VPH se define según la siguiente clasificación jerárquica: positiva para VPH 16 (círculos rojos), positiva para VPH 18
(círculos blancos), positiva para VPH oncogénicos distintos a los VPH 16 / 18 mediante el uso de la captura de híbridos 2
(HC2) (triángulos negros), y negativa para tipos de VPH oncogénicos (triángulos blancos).
Reproducida de Khan et al. 32
binado datos individuales de participantes de
24 estudios epidemiológicos, incluyendo,
aproximadamente, el 85 % de las mujeres con
cáncer de cuello de útero incluidas en estudios
epidemiológicos publicados 37. En los siguientes
apartados se resumen los principales hallazgos
de la ICESCC respecto a la alta pa­ridad y al
hábito tabáquico. La tabla 1‑4 muestra los co­
factores «establecidos» y «probables» más estu­
diados en el cáncer de cuello de útero 38.
11
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Virus del papiloma humano y cáncer de cuello de útero
TABLA 1‑4   Cofactores establecidos y probables en la carcinogénesis cervical
Cofactores establecidos
Cofactores probables
Tabaquismo
Coinfección por VHS‑2 a
Uso a largo plazo de AO a
Coinfección por C. trachomatis
Coinfección por VIH
Inmunosupresión
Alta paridad
Dieta y alimentación b
a VHS‑2: virus del herpes simple tipo 2.
Efecto protector del consumo de cantidades elevadas de fruta y verduras.
b AO: anticonceptivos orales; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
Reproducida de Muñoz et al. 38
Alta paridad
Los resultados de la ICESCC indican que
el número de embarazos a término se asocia
con un riesgo aumentado de carcinoma de
cuello de útero invasivo después de ajustar por
el número de parejas sexuales y la edad en el
primer coito 39. El riesgo relativo (RR) de cán­
cer de cuello de útero invasivo aumenta con
el mayor número de embarazos a término
(RR = 1,10; intervalo de confianza [IC] del
95 %: 1,08‑1,12 por cada embarazo adicional)
y con la menor edad en el momento del primer
embarazo a término (RR = 1,07; IC 95 %:
1,06‑1,09 por cada año menos).
Hábito tabáquico
La IARC ha clasificado el hábito tabáquico
como causa del cáncer de cuello de útero 40. En
los resultados de la ICESCC, después de ajus­
tar por posibles factores de confusión, las mu­
jeres fumadoras presentaban un aumento sig­
nificativo del riesgo de cáncer de cuello de
útero en comparación con las mujeres que nun­
ca habían sido fumadoras (RR = 1,60; IC 95 %:
1,48‑1,73) 37. El riesgo fue menor para las ex‑fu­
madoras (RR = 1,12; IC 95 %: 1,01‑1,25), pero
no hubo ninguna tendencia en las estimaciones
del riesgo respecto al tiempo transcurrido des­
de el cese del hábito tabáquico (tendencia
p = 0,6). En las fumadoras actuales, el riesgo
aumentaba en función del número de cigarri­
llos fumados al día (RR = 1,98; IC 95 %:
1,78‑2,21 para más de 15 cigarrillos al día fren­
te a ninguno), pero no en función de la du­
ración del hábito tabáquico. No se encontró
ninguna asociación entre el hábito tabáquico y
el ADC.
Anticonceptivos hormonales
La última monografía de la IARC sobre
las hormonas y el cáncer clasificó los anticon­
ceptivos orales combinados como oncogénicos
para el cuello de útero 41. Un metaanálisis so­
bre cáncer de cuello de útero y anticonceptivos
hormonales, que incluyó en su mayor parte
los mismos estudios que la ICESCC, encontró
que el riesgo de cáncer de cuello de útero in­
vasivo aumentaba con la duración del uso de
anticonceptivos orales, de modo que el empleo
durante 10 años o más se asoció con un au­
mento de aproximadamente el doble de riesgo
comparado con las mujeres que nunca habían
tomado anticonceptivos orales. Los limitados
datos disponibles sugieren que este riesgo dis­
minuye después de interrumpir el uso de an­
12
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6/8/07 16:15:03
ticonceptivos orales pero aun así sigue exis­
tiendo una elevación significativa del riesgo
incluso después de 8 años o más de haberlo
suspendido 42.
Otros agentes de transmisión sexual
Los agentes infecciosos de transmisión
sexual más estudiados y para los cuales se ha
demostrado alguna asociación con el cáncer de
cuello de útero son el virus del herpes simple
tipo 2 (VHS‑2), la chlamydia trachomatis (CT)
y el virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH). En el amplio estudio multicéntrico de
casos y controles de la IARC, la seropositividad
para VHS‑2 se asoció con un riesgo aumenta­
do tanto de cáncer de cuello de útero escamo­
so celular (odds ratio, [OR] = 2,2; IC 95 %:
1,4‑3,4) como de ADC (OR = 3,4; IC 95 %:
1,5‑7,7) entre mujeres positivas por VPH 43. La
detección de anticuerpos a la CT también se
asoció con un aumento del doble del riesgo de
cáncer de cuello de útero (OR = 1,8; IC 95 %,
1,2‑2,7) comparado con las mujeres negati­
vas 44. Los individuos con inmunosupresión se­
cundaria a una infección por VIH o trasplan­
te de órganos presentan un riesgo aumentado
de desarrollar cánceres anogenitales asociados
al VPH si se comparan con individuos sanos
de la misma edad 45. Se ha demostrado que las
mujeres VIH positivas presentan un mayor
riesgo de SIL cervicales al compararlas con sus
homólogas VIH negativas. Esta asociación pa­
rece ser más fuerte en las mujeres con un re­
cuento bajo de linfocitos T CD4. Las mujeres
coinfectadas con VIH y VPH simultáneamen­
te presentan un riesgo mayor de SIL que las
infectadas con sólo uno de los dos virus. Los
hombres y las mujeres infectados por el VIH
presentan tasas de incidencia superiores de in­
fección anal por VPH, neoplasia intraepitelial
anal (NIA) y cáncer anal 46.
Factores nutricionales
Se ha publicado recientemente una revi­
sión bibliográfica sistemática que valora la evi­
dencia epidemiológica del papel potencial de
la dieta y la nutrición en el riesgo de persis­
tencia del VPH y de neoplasia cervical 47. La
evidencia disponible hasta la fecha a favor de
una asociación entre dieta, estado nutricional
y carcinogénesis cervical por VPH todavía no
es convincente, aunque parece que los nutrien­
tes antioxidantes podrían desempeñar una
función protectora 48.
Distribución de genotipos
de VPH en mujeres con CIN
y cáncer de cuello de útero
VPH y cáncer de cuello de útero
Un análisis combinado de 12 estudios lle­
vados a cabo en 25 países estimó la prevalen­
cia específica de tipos del VPH en 3.085 casos
de cáncer de cuello de útero 26. Se aplicó un
protocolo de estudio estandarizado y deter­
minación de ADN del VPH con cebadores
PCR GP5+ / 6+ en un laboratorio central. La
prevalencia global de ADN del VPH fue del
96 % y los 15 tipos más comunes fueron, por
orden de frecuencia decreciente, los VPH 16,
18, 45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 56, 51, 39, 68,
73 y 82 (véase la fig. 1‑6 A). Se estima que los
VPH 16 y 18 son responsables del 70 % de ca­
sos de cáncer de cuello de útero en todo el mun­
do y los ocho tipos más comunes (VPH 16, 18,
45, 31, 33, 52, 58 y 35) son responsables del
89 % de los casos.
En un exhaustivo metaanálisis de 85 estu­
dios publicados hasta febrero de 2002 (inclu­
yendo la serie mencionada anteriormente de
la IARC) se incluyeron 10.058 casos de cáncer
de cuello de útero. Este metaanálisis ha sido
13
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Virus del papiloma humano y cáncer de cuello de útero
recientemente actualizado incluyéndose más
de 14.500 casos procedentes de estudios pu­
blicados hasta enero de 2006 50. Los tipos del
VPH identificados con más frecuencia han
sido, en orden de prevalencia decreciente, los
VPH 16, 18, 33, 45, 31, 58, 52, 35, 59, 56,
51, 39, 6, 73, 68 y 82. En la figura 1‑6B se
muestra también la prevalencia de tipos del
VPH de alto riesgo del metaanálisis más re­
ciente. Los VPH 16 y 18 son responsables del
70 % de los casos de cáncer de cuello de útero
en todo el mundo y los ocho tipos más comu­
nes (VPH 16, 18, 33, 45, 31, 58, 52 y 35) son
responsables del 90 % de los casos. Por lo tan­
to, se obtienen hallazgos altamente coherentes
si se compara el análisis combinado de la
IARC con el metaanálisis (fig. 1‑6).
El metaanálisis mostró que la distribución
de tipos de VPH no varía mucho entre el CEC
y el ADC. Aunque los VPH 16 y 18 son los dos
tipos más frecuentes en ambos tipos histológi­
cos, la prevalencia relativa del VPH 18 es más
importante en el ADC que en el CEC 49.
las H‑SIL son similares a los más comunes en
el cáncer de cuello de útero, exceptuando la
menor frecuencia del VPH 18 y la ausencia
del VPH 45 relacionado. El VPH 16 es el tipo
más común en las H‑SIL en todas las regiones
mundiales incluidas en el análisis.
Un metaanálisis de 53 estudios publica­
dos hasta junio de 2004 incluyó un total de
8.308 casos de L‑SIL 51. La positividad para el
VPH global en las L‑SIL varió entre el 29 y el
100 % en los estudios incluidos. Entre las 5.910
L‑SIL VPH‑positivas, el VPH 16 fue el tipo
más común (26 %), seguido de los VPH 31
(12 %), 51 (11 %), 53 (10 %), 56 (10 %), 52
(9 %), 18 (9 %), 66 (9 %) y 58 (8 %). También
se detectaron muchos otros tipos de VPH en,
al menos, el 5 % de las L‑SIL, lo cual pone de
relieve la amplia heterogeneidad de los tipos
del VPH en las L‑SIL 51. El VPH 16 fue el tipo
más prevalente en todas las regiones anali­
zadas, aunque la proporción por VPH y / o
VPH 18 presentó una variabilidad geográfica
significativa.
VPH en lesiones escamosas intraepiteliales
de bajo (L‑SIL) y alto grado (H‑SIL)
Impacto del cáncer de cuello
de útero en el mundo
Un exhaustivo metaanálisis de 53 estudios
publicados hasta febrero de 2002 incluyó un
total de 4.338 casos de H‑SIL 49. Este meta­
análisis ha sido actualizado recientemente
para incluir más de 7.000 casos procedentes
de estudios publicados hasta enero de 2006 50.
Los tipos del VPH más comunes identificados
son, por orden decreciente de prevalencia, los
VPH 16, 31, 58, 18, 33, 52, 35, 51, 56, 45,
39, 66 y 6 50. Los ocho tipos más comunes en
El cáncer del cuello de útero es el segundo
cáncer más frecuente entre las mujeres de todo
el mundo, con estimaciones de 493.000 nue­
vos casos y 274.000 fallecimientos en el año
2002 52. Cerca del 83 % de los casos se produ­
cen en países en vías de desarrollo, donde el
cáncer de cuello de útero representa el 15 %
de los cánceres femeninos, con un riesgo acu­
mulado antes de los 65 años de edad del 1,5 %.
En los países desarrollados el cáncer de cuello
Figura 1‑6   Porcentaje de casos de cáncer de cuello de útero atribuidos a los tipos del VPH más frecuentes en todas
las regiones del mundo combinadas, estimado a partir de: (A) el análisis combinado de la IARC con 3.085 casos (adap‑
tada de Muñoz et al. 26), y (B) el metaanálisis con más de 14.500 casos.
Adaptada de Smith et al. 50
14
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6/8/07 16:15:04
Epidemiología de la infección por VPH y del cáncer de cuello de útero
A
Acumulativo (%)
53,5
53,5
VPH 16
70,7
17,2
VPH 18
77,4
6,7
VPH 45
80,3
2,9
VPH 31
82,9
2,6
VPH 33
85,2
2,3
VPH 52
VPH 58
2,2
87,4
VPH 35
1,4
88,8
90,2
1,3
VPH 59
VPH 56
1,2
91,4
VPH 51
1
92,4
VPH 39
0,7
93,1
VPH 68
0,6
93,7
VPH 73
0,5
94,2
VPH 82
0,3
94,5
Otros
1,2
4,4
VPH X
0
20
40
60
80
100
B
Acumulativo (%)
54,6
VPH-16
15,8
VPH-18
70,4
4,4
VPH-45
74,8
78,5
3,7
VPH-31
54,6
VPH-33
3,5
82,0
VPH-52
3,4
85,4
VPH-58
87,9
2,5
VPH-35
1,8
89,7
VPH-59
1,1
90,8
VPH-56
0,8
92,2
VPH-51
0,7
92,9
VPH-39
0,7
93,6
VPH-68
0,5
94,1
VPH-73
0,5
94,6
VPH-82
0,2
94,8
0
10
20
30
40
50
60
15
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6/8/07 16:15:05
Virus del papiloma humano y cáncer de cuello de útero
9,3
16,2
25,2
32,6
87,3
Tasas estandarizadas por edad (mundiales) (por 100.000)
Figura 1‑7   Tasas de incidencia estandarizadas por edad (según la población mundial) del cáncer de cuello de útero, 2002 52.
de útero sólo representa el 3,6 % de los nuevos
casos de cáncer, con un riesgo acumulado
(edades 0‑64 años) del 0,8 % 52. Las tasas de
incidencia más altas se observan en África sub­
sahariana, Melanesia, América Latina y el Ca­
ribe, Asia central‑meridional y sudeste asiáti­
co (fig. 1‑7).
La figura 1‑8 muestra las tasas de inciden­
cia documentadas en registros del cáncer en
torno al año 1995 53. Estas incidencias varían
hasta 20 veces en orden de magnitud. En ge­
neral, las tasas más bajas (menos de 15 por
100.000) se identifican en Europa (excepto en
algunos países de Europa Oriental), Nortea­
mérica y Japón. La incidencia es generalmente
mayor en los países en vías de desarrollo de
América Latina (tasas de incidencia estanda­
rizadas por edad (ASR) de 33,5 por 100.000)
y el Caribe (ASR 33,5), África Subsahariana
(ASR 31,0) y Asia Central‑Meridional (ASR
26,5) y sudeste asiático (ASR 18,3). Se obser­
van tasas muy bajas en China y en Asia Occi­
dental; la más baja documentada es de 0,4 por
100.000 en Ardabil, en el noroeste de Irán 54.
Las tasas de mortalidad son sustancial­
mente inferiores a la incidencia. En todo el
mundo, la relación entre mortalidad e inci­
dencia es del 55 %. Las tasas de supervivencia
varían de una región a otra, con un pronósti­
co bastante bueno en las regiones de bajo ries­
go (73 % a los 5 años en los registros estado­
unidenses 55 y 63 % en Europa 56), pero incluso
en los países en vías de desarrollo, donde mu­
chos casos se identifican en estadios relativa­
mente avanzados, las tasas de supervivencia
son aceptables (p. ej., el 30,5 % en la pobla­
ción africana de Harare, Zimbabue 57).
Puesto que el cáncer de cuello de útero
afecta a mujeres relativamente jóvenes, resul­
ta la mayor causa de años de vida perdidos
16
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Epidemiología de la infección por VPH y del cáncer de cuello de útero
Zimbabue, Harare: africanos
56,9
Uganda, Kyadondo County
44,5
Brasil, Goiania
43,7
Vietnam, Ciudad Ho Chin Minh
32,3
Tailandia, Chiang Mai
28,6
Ecuador, Quito
28,0
India, Bangalore
24,9
EE.UU., California: hispano-blancos
23,1
Eslovaquia
18,7
Singapur: chinos
17,4
Polonia, Baja Silesia
16,8
Estonia
16,0
Dinamarca
15,1
Argelia, Alger
13,6
Reino Unido, Escocia
12,4
EE.UU., SEER: negros
11,5
Australia, Nueva Gales del Sur
10,3
Canadá
9,0
Suiza, Zurich
8,7
EE.UU., SEER: blancos
8,4
Países Bajos
7,9
Italia, provincia de Varese
6,9
España, Navarra
Escamoso
Adenocardinoma
Otros
4,4
China, Pekín
2,7
Isarael, no judíos
2,5
0
10
20
30
40
50
60
ASR por 100.000
Figura 1‑8   Tasas de incidencia estandarizadas por edad (según la población mundial) de cáncer de cuello de útero
por subtipo histológico en registros del cáncer CIRCA seleccionados,1993‑1997 53.
AVP por cáncer en los países en vías de desa­
rrollo 58. En América Latina, Caribe y Europa
Oriental, la contribución del cáncer de cuello
de útero a los AVP supera la de enfermedades
como la tuberculosis, problemas en el parto o
el síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(sida). Asimismo, de todos los cánceres, es el
que más contribuye a los AVP en zonas den­
samente pobladas de África Subsahariana y
Asia Central‑Meridional.
17
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Virus del papiloma humano y cáncer de cuello de útero
Nuevas opciones en la prevención
global del cáncer de cuello de útero
El cribado cervical es la única estrategia que
ha demostrado una reducción de la mortalidad
por cáncer de cuello de útero en los pocos paí­
ses donde se ha implementado para la población
y con una alta tasa de cobertura y de segui­
miento y tratamiento de mujeres con anomalías
citológicas. A pesar de ello, el cribado con cito­
logía cervical se enfrenta a algunos retos im­
portantes. El más significativo es que a la ma­
yoría de las mujeres del mundo se le ha negado
el acceso a cualquier forma de prevención, lo
cual, de continuar, resultará en un millón de
muertes por esta enfermedad durante los próxi­
mos 5 años. Para que esta situación pueda cam­
biar, es preciso abordar esta desigualdad me­
diante estrategias de prevención primaria, como
la vacunación. Alternativamente, deben imple­
mentarse estrategias eficaces y coste‑efectivas
de prevención secundaria que sean factibles
para regiones con pocos recursos disponibles.
La implantación de nuevos métodos que
usen la prueba de detección de ADN del VPH
como complemento –o incluso alternativa– a
la citología de Papanicolaou como método de
cribado primario puede resultar beneficiosa.
Las vacunas VLP L1 actuales contra el VPH
Como se ha descrito, la infección por VPH
es la causa necesaria, aunque no suficiente, del
cáncer de cuello de útero. Por lo tanto, la exis­
tencia de una vacuna que pudiera prevenir la
infección por estos genotipos podría reducir
sustancialmente la morbilidad, la mortalidad
y los costes sanitarios asociados al cáncer de
cuello de útero y sus lesiones precursoras.
Existen actualmente dos vacunas profilác­
ticas contra el VPH disponibles para uso clíni­
co: una vacuna bivalente contra los VPH 16 / 18
fabricada por GlaxoSmithKline (Cervarix), y
otra tetravalente contra los VPH 6 / 11 / 16 / 18
producida por Merck (Gardasil). Ambas va­
cunas profilácticas son generadas mediante
­tecnologías recombinantes y se componen de
partículas similares al virus (VLP, del inglés
virus‑like particles). Las VLP se producen me­
diante clonación del gen principal de la cápside
viral (L1) de los distintos tipos del VPH, inser­
tándolo en vectores de levaduras o bacilovirus.
En estos sistemas se producen grandes cantida­
des de proteínas L1 de cada uno de los tipos del
VPH por separado en un sistema de cultivo
tisular eucariota 59. La vacuna bivalente se fa­
brica mediante un sistema de cultivo en células
de insecto mientras que la tetravalente se pro­
duce en levaduras. Posteriormente, las proteínas
L1 recombinantes se purifican y autoensam­
blan de forma espontánea en VLP que se pare­
cen estructuralmente a los viriones infecciosos
del VPH pero carecen de ADN o ARN viral.
Por lo tanto, las VLP no son infecciosas ni on­
cogénicas en absoluto. Las VLP purificadas se
mezclan con un adyuvante para producir la
vacuna definitiva, que se administra por vía
intramuscular en forma de tres inyecciones a
lo largo de un período de 6 meses. La vacuna
bivalente utiliza un adyuvante, AS04, relativa­
mente novedoso compuesto por hidróxido de
aluminio y 3‑O‑desacil‑4’‑monofosforil lípido
A. La vacuna tetravalente utiliza un adyuvante
patentado de sales de aluminio.
Ambas vacunas son altamente inmunogé­
nicas y, cuando se inyectan por vía parenteral
en humanos, producen niveles de anticuerpos
neutralizantes sustancialmente superiores a los
producidos por las infecciones naturales. En los
ensayos clínicos, la inmunogenicidad ha sido
excelente. Casi el 100 % de las receptoras de las
vacunas experimentaron seroconversión. Toda­
vía no se sabe la duración de la protección que
conferirán estas vacunas pero los títulos de an­
ticuerpos neutralizantes se mantienen signifi­
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Epidemiología de la infección por VPH y del cáncer de cuello de útero
TABLA 1‑5   Vacuna bivalente VPH 16 / 18. Análisis de eficacia para la prevención de la infección cervical
por VPH 16 / 18 y lesiones cervicales asociadas a los tipos vacunales. 47 meses de seguimiento posvacunación.
Combinación de estudios inicial y el de extensión
Evento preventivo de interés
por VPH 16 / 18
Tipo de análisis
Número de mujeres
(vacuna / placebo)
Casos con evento
(vacuna / placebo)
Eficacia
(IC 95 %)
Infección persistente (6 meses)
Según protocolo
414 / 385
1 / 23
96 %
(75‑100)
Infección persistente (12 meses)
Según protocolo
414 / 385
0 / 9
100 %
(52‑100)
Infección persistente (6 meses)
Por intención de tratar
481 / 470
2 / 34
94 %
(78‑99)
Infección persistente (12 meses)
Por intención de tratar
481 / 470
1 / 16
94 %
(61‑100)
ASCUS o peor
Por intención de tratar
505 / 497
2 / 44
96 %
(84‑100)
L‑SIL o peor
Por intención de tratar
505 / 497
2 / 26
93 %
(71‑99)
CIN‑1 o peor
Por intención de tratar
481 / 470
0 / 8
100 %
(42‑100)
CIN‑2 o peor
Por intención de tratar
481 / 470
0 / 5
100 %
(< 0‑100)
ASCUS, lesiones citológicas cervicales de naturaleza incierta; CIN, neoplasia cervical intraepitelial 60; IC, intervalo de confianza.
cativamente por encima de los títulos produci­
dos después de una infección natural durante
al menos 60 meses después de la vacunación 60,61.
Ensayos de fases I‑III de las vacunas
contra el VPH
Se han completado ya ensayos de fase I y II
tanto de la vacuna VPH bivalente (16, 18)
como de la vacuna HPV tetravalente (6, 11,
16, 18). Dos de los ensayos grandes de fase III
de la vacuna tetravalente han terminado mien­
tras continúan otros ensayos de fase III. Tam­
bién se están realizando ensayos de fase III de
la vacuna bivalente.
La seguridad de ambas vacunas ha sido
excelente. En cinco ensayos clínicos que in­
cluyeron a 5.088 mujeres de 9‑26 años de
edad que recibieron la vacuna tetravalente,
sólo el 0,1 % de las receptoras de la vacuna
abandonaron por reacciones adversas 62. Las
receptoras de la vacuna experimentaron mo­
lestias en el lugar de la inyección con una fre­
cuencia mayor que las receptoras de placebo,
pero la mayoría de las receptoras de la vacuna
definieron estas molestias como de intensidad
leve o moderada. Una proporción ligeramen­
te superior de receptoras de la vacuna experi­
mentó fiebre (10,3 %) durante los 1‑15 días
siguientes a la vacunación en comparación con
las receptoras de placebo (8,6 %) 62.
Tanto la vacuna bivalente como la tetrava­
lente han mostrado una eficacia asombrosa en
los ensayos de fase II y III. Los resultados de
eficacia se resumen en las tablas 1‑5 y 1‑6.
19
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Virus del papiloma humano y cáncer de cuello de útero
TABLA 1‑6   Vacuna tetravalente VPH 6 / 11 / 16 / 18. Análisis de eficacia para la prevención de CIN y verrugas genitales.
Análisis según protocolo a
Evento preventivo de interés
y estudio
Media de
seguimiento (años)
Número de mujeres
(vacuna / placebo)
Casos con evento
(vacuna / placebo)
Eficacia
(IC 95 %)
4,0
3,0
2,4
2,0
755 / 750
231 / 230
2.200 / 2.222
5.301 / 5.258
0 / 12
0 / 1
0 / 19
0 / 21
100 % (65‑100)
NA
100 % (79‑100)
100 % (81‑100)
8.487 / 8.460
0 / 53
0 / 44
0 / 14
100 % (93‑100)
100 % (92‑100)
100 % (70‑100)
235 / 233
2.240 / 2.258
5.383 / 5.370
0 / 3
0 / 37
4 / 43
NA
100 % (90‑100)
91 % (74‑98)
7.858 / 7.861
4 / 83
95 % (87‑99)
7.897 / 7.899
0 / 24
100 % (83‑100)
235 / 233
2.261 / 2.279
5.401 / 5.387
0 / 3
0 / 29
1 / 59
NA
100 % (86‑100)
98 % (90‑100)
7.897 / 7.899
1 / 91
99 % (94‑100)
CIN‑2 / 3 o AIS por VPH 16 /18
Protocolo 005 b
Protocolo 007
FUTURE I
FUTURE II
Análisis combinado
CIN‑2 / 3 o AIS por VPH 16
CIN‑2 / 3 o AIS por VPH 18
CIN‑1, CIN‑2 / 3 o AIS por VPH 6 / 11 / 16 / 18
Protocolo 007
FUTURE I
FUTURE II
3,0
2,4
2,0
Análisis combinado
VIN‑2 / 3 o VaIN‑2 / 3 por VPH 16 / 18
Análisis combinado
Verrugas genitales por VPH 6 / 11 / 16 / 18
Protocolo 007
FUTURE I
FUTURE II
3,0
2,4
2,0
Análisis combinado
a Incluye a mujeres que recibieron las 3 dosis de vacuna, no tuvieron ninguna violación importante del protocolo y fueron seronegativas por los VPH vacu‑
nales al menos en el día 1 y ADN negativas des del día 1 hasta el mes 7.
Evalúa solamente la vacuna monovalente VPH 16.
b CIN, neoplasia intraepitelial cervical; IC, intervalo de confianza; NA, insuficiente número de casos con evento; VIN, neoplasia vulvar intraepitelial.
De Gardasil Package insert 62.
El ensayo de fase II de la vacuna bivalente
contra los VPH 16 / 18 se dividió en un período
de seguimiento inicial con una duración me­
diana de 2,2 años y un estudio posterior de un
subgrupo de las participantes originales con un
seguimiento mediano de 4,0 años 60,63. En am­
bos períodos de estudio, la infección persisten­
te por el VPH 16 o 18 a 12 meses se redujo un
100 % en las receptoras de la vacuna en la «po­
blación por protocolo» comparadas con las re­
ceptoras de placebo. Después de 2 y 4 años de
seguimiento, la CIN‑2 / 3 asociada al VPH 16
o 18, confirmada mediante biopsia, se redujo
un 100 % en las receptoras de la vacuna com­
paradas con las receptoras de placebo (ta­
bla 1‑5). Recientemente, se ha demostrado que
las mujeres vacunadas con la vacuna bivalente
contra el VPH presentan una protección cru­
zada contra la infección incidente por los tipos
del VPH 45 y 31 60. Las mujeres vacunadas con
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Epidemiología de la infección por VPH y del cáncer de cuello de útero
la vacuna contra los VPH 16 y 18 presentaron
una reducción del 94 % de las infecciones in­
cidente por VPH 45 y una reducción del 55 %
de las infecciones incidente por VPH 31, com­
paradas con las receptoras de placebo.
La vacuna tetravalente ha sido estudiada
en tres ensayos clínicos (tabla 1‑6) 62. La CIN‑1,
CIN‑2 / 3 y el adenocarcinoma in situ (AIS)
asociados a los VPH 16 y 18 se redujeron un
95 % en las receptoras de la vacuna en com­
paración con las receptoras de placebo en los
tres ensayos combinados. De modo similar,
las verrugas genitales confirmadas mediante
biopsia atribuibles a los VPH 6, 11, 16 y 18 se
redujeron un 99 % en las receptoras de la va­
cuna comparadas con las receptoras de place­
bo en el análisis combinado. La vacuna tam­
bién mostró eficacia para neoplasia vulvar
intraepiletial (VIN)‑2 / 3, VaIN‑2 / 3 relacio­
nadas con los VPH 16 / 18 62.
Impacto potencial de la vacunación
contra el VPH
Probablemente pasarán décadas antes de
poder evaluar el impacto de la vacunación
contra el VPH en la incidencia del cáncer de
cuello de útero utilizando datos empíricos.
Los modelos matemáticos 64,65 predicen que
una vacuna para los VPH 16 / 18 reducirá, pero
no eliminará, el riesgo del cáncer de cuello de
útero. En los países que ya tienen programas
de cribado del cáncer de cuello de útero, una
vacuna de este tipo puede reducir signifi­ca­
tivamente las lesiones CIN‑2 / 3 y el cáncer
de cuello de útero invasivo atribuibles a los
VPH 16 / 18, aunque la magnitud potencial de
los beneficios clínicos dependerá de la efecti­
vidad subyacente del programa de cribado. En
Estados Unidos y algunos países europeos, el
coste‑efectividad de la vacunación dependerá
sustancialmente de si será aceptable aplazar el
inicio del cribado citológico hasta una edad
más avanzada, espaciar más los cribados y
adoptar un enfoque conservador en el manejo
de resultados ambiguos o ligeramente anóma­
los en el cribado 66. La edad de la vacunación
probablemente influirá en los beneficios y cos­
tes relativos de la prevención primaria. Vacu­
nar a adolescentes jóvenes antes de que inicien
su actividad sexual, aunque produce el mayor
impacto a largo plazo, retrasa el impacto de la
vacunación y podría presentar retos para lograr
una amplia cobertura. Por otra parte, los pro­
gramas centrados en mujeres de mayor edad,
que tienen más probabilidades de haber estado
expuestas previamente a los tipos del VPH 16
y 18, serán menos efectivos.
Los modelos también indican que el empleo
de una vacuna restringida a los VPH 16 y 18
probablemente aportará beneficios sustanciales
en los países en vías de desarrollo que carecen
de programas de cribado del cáncer de cuello
de útero 67, en comparación con la situación ac­
tual. La estrategia de prevención óptima depen­
derá, en gran medida, de las limitaciones en los
recursos (monetarios, humanos y de infraes­
tructuras sanitarias) de cada país y de la capa­
cidad para lograr una cobertura amplia. Los
factores que más influyen en el coste‑efectivi­
dad de la vacunación en los países pobres es el
precio de la vacuna, los costes para lograr una
cobertura amplia de la población, la viabilidad
de administrar tres dosis de vacuna a una po­
blación de adolescentes jóvenes y la duración
de la inmunidad inducida por la vacuna.
Conclusiones
La infección por el VPH es una enferme­
dad de transmisión sexual muy común en la
población sexualmente activa. Aunque la ma­
yoría de infecciones suponen un curso benig­
no y se resuelven espontáneamente, la infec­
21
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Virus del papiloma humano y cáncer de cuello de útero
ción persistente por ciertos genotipos del VPH
está asociada causalmente con el desarrollo
del cáncer de cuello de útero y de una fracción
de otros cánceres anogenitales y de la cavidad
oral y orofaringe. De los más de 30 genotipos
del VPH que infectan la mucosa anogenital,
los VPH 16 y 18 son responsables a escala
mundial de, aproximadamente, el 70 % de los
cánceres de cuello de útero y los VPH 6 y 11,
del 90 % de las verrugas anogenitales. Por lo
tanto, la existencia de una vacuna que pudie­
ra prevenir la infección por uno o varios de
estos genotipos podría reducir sustancialmen­
te la incidencia del cáncer anogenital y de las
verrugas genitales.
Ensayos clínicos con dos prototipos de va­
cuna de VLP de L1 (una con VLP de VPH 16,
otra con VLP de VPH 16 / 18, y otra con VLP
de VPH 6 / 11 / 16 / 18), han demostrado ser se­
guras, inmunógenas y muy eficaces para la
prevención no sólo de la infección persistente
por los tipos virales incluidos en la vacuna,
sino también del CIN‑2 / 3 y el AIS, consi­
derados los precursores inmediatos y necesa­
rios del carcinoma invasor de cuello de útero.
Los resultados de la vacuna tetravalente sugie­
ren que estas vacunas son también muy efica­
ces para la prevención de verrugas genitales y
otras lesiones genitales externas como el VaIN
y el VIN.
Debido al largo período de incubación en­
tre la infección por VPH y el desarrollo de
cáncer de cuello de útero, la reducción del
impacto de este cáncer no será una realidad
hasta dentro de 25‑30 años para las cohortes
de niñas / mujeres vacunadas. Mientras tanto,
si se implementara un programa de vacuna­
ción con una cobertura aceptable, las tasas de
citologías anormales y de H‑SIL disminuirían
sustancialmente y, en consecuencia, tanto el
número de colposcopias y biopsias como la
frecuencia de los controles citológicos proba­
blemente podrían reducirse.
La comunidad científica y biomédica es
muy optimista, y opina que en los próximos
25‑30 años se observará una reducción de las
tasas de incidencia de cáncer de cuello de úte­
ro. En el momento de finalizar esta revisión
(abril 2007), las autoridades sanitarias ya han
aprobado el empleo de la vacuna tetravalente
en Estados Unidos 68, Canadá, México, Nue­
va Zelanda, Togo, Brasil, Hong Kong, Singa­
pur, Taiwán, Emiratos Árabes y en la mayoría
de los países de la Unión Europea. Se espera
que la vacuna bivalente se apruebe en los
próximos meses. A pesar de ello, deberán de­
sarrollarse nuevas estrategias para que las va­
cunas del VPH sean asequibles y fáciles de
distribuir y administrar en los países en desa­
rrollo, donde el impacto del cáncer de cuello
de útero es un problema grave de salud en la
mujer, pues de las 250.000 muertes por este
cáncer que se producen anualmente en el mun­
do un 80 % ocurre en estos países.
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