generalidades de infecciones en receptores de órganos sólidos

Capítulo V
GENERALIDADES DE INFECCIONES
EN RECEPTORES DE ÓRGANOS SÓLIDOS
Ricardo Espinoza A.
Introducción
En 1954 Joseph Edward Murray en Boston realizó el primer trasplante renal exitoso entre
dos gemelos dando inicio a la era de los trasplantes de órganos sólidos. Murray luego continuó haciendo trasplantes a receptores preparados con irradiación total, la mayor parte de los
cuales fallecieron por infección, haciendo evidente que los pacientes transplantados tienen
dentro de los principales problemas el riesgo del rechazo y de infección y además en estrecha
relación el uno con el otro, a mayor inmunosupresión mayor riesgo de infección y menor de
rechazo y viceversa (Figura 1).
Figura 1
Fuentes de Infección
Las infecciones de los trasplantados tienen como dificultad que pueden presentarse con
un cuadro clínico de forma atípica, y además provienen de varios orígenes. La primera fuente
de infección es del donante y pese a que son sometidos a un amplio estudio para certificar su
idoneidad del punto de vista infeccioso hay múltiples reportes de infecciones trasmitidas en
forma inadvertida del donante. Dentro de las más impactantes está la rabia y el Síndrome de
Inmuno Deficiencia Adquirida (SIDA) y dentro de las más comunes por esta fuente, las infecciones fúngicas, Chagas y Tuberculosis (TBC). La mejor forma de descartar este problema,
cuando se sospecha frente a una infección de curso atípico, es preguntar por la evolución de
los otros receptores del mismo donante y compartir con los otros centros la información de
que se disponga en este sentido.
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Una segunda fuente de infección es el ambiente intrahospitalario. Dado su estado inmunitario
los trasplantados se pueden comportar como el ave centinela de las trincheras de la primera
guerra mundial y ser los primeros en adquirir infecciones del ambiente en un hospital dado.
En esta categoría están las infecciones por Legionella, los brotes de Clostridium difficile, las
infecciones por Aspergillus en especial en relación a construcciones en el hospital, y la adquisición de bacterias multiresistentes. Para su detección precoz se requiere un programa de
control de infecciones intrahospitalarias muy activo, que sea capaz de pesquisar precozmente
la aparición de brotes epidémicos en estos pacientes, e identificar la causa y corregirla.
La tercera causa de infección en los trasplantados son la reactivaciones endógenas de infecciones latentes. Estas infecciones son más tardías ya que se asocian al período de máxima inmunosupresión del paciente. En esta categoría encontramos las infecciones que están más característicamente asociadas con el trasplante como: Citomegalovirus, Herpes, Varicella-Zoster,
Epstein Barr, Herpes 6. En la categoría de hongos y parásitos las infecciones endémicas como
Histoplasmosis, Coccidiomycosis, Paracoccidiomycosis y Strongyloides stercoralis, se pueden
activar, haciendo importante en la historia que se obtiene del paciente, tener un acápite sobre
la historia de viajes y residencias en el extranjero.
Finalmente la cuarta causa de infecciones en los trasplantados son las infecciones adquiridas en la comunidad. Éstas son aún más tardías y con un paciente que ya se reintegró a su
vida habitual. Un ejemplo de ello, es la influenza. Debe destacarse que esta población tiene
indicación absoluta de vacunarse. Dentro de las infecciones adquiridas más tardíamente
debe hacerse mención a las mascotas como fuente de infección. Las palomas se asocian a
Cryptococosis. Todos los reptiles como iguanas y tortugas son portadoras de Salmonellas
en su tubo digestivo. Los acuarios en el agua pueden portan cepas de Mycobacterium marinum. Los gatos, especialmente los más jóvenes, pueden trasmitir la Bartonella henselae que
en esta población se puede presentar como una enfermedad cutánea (angiomatosis bacilar)
o en forma diseminada. Por lo tanto en un paciente trasplantado portador de un cuadro febril, además de la ya mencionada historia de viajes y estadías en el exterior, hay que agregar
información sobre las mascotas.
Time Table
Intentando ordenar este cuadro, de por si complejo, el Dr. Robert Rubin a principios de los
80 publica un artículo sobre la relación entre el tiempo post trasplante y las infecciones más
frecuentes que puede adquirir el paciente. La Time Table de las infecciones en los trasplantados es aún hoy de extraordinaria utilidad como una herramienta de trabajo en el paciente trasplantado con fiebre. Como se puede observar en la Figura 2, Rubin separa las infecciones en 3
fases. La primera llamada Infecciones Convencionales que ocurren desde el minuto 0 hasta al
mes post trasplante. Se trata de infecciones asociadas al acto quirúrgico, complicaciones de la
cirugía y el post operatorio precoz. Aquí además de infecciones del sitio operatorio tenemos
las asociadas a catéteres, ventilación mecánica, infección del tracto urinario y otras asociadas
al soporte vital del paciente. Los gérmenes esperables son las bacterias predominantes en cada
hospital y las candidas. Si se obtienen en este período gérmenes oportunistas hay que sospechar infección trasmitida por el donante.
La segunda fase de la Time Table va del día 30 a los 6 meses post trasplante, y se denomina
Fase de Infecciones Oportunistas. En este período se observan infecciones asociadas a la reactivación de infecciones endógenas por la inmunosupresión del paciente, este el período del
CMV, Aspergillus, Nocardias, Pneumocystis, Toxoplasma entre otros.
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El tercer período corresponde al período de 6 meses post trasplante y más. Son Infecciones
Adquiridas mayoritariamente en la comunidad en un paciente que está tolerando su nuevo
órgano, que tiene mejor inmunidad y puede adquirir en esta fase infecciones que se presentan
con alteraciones más leves de la inmunidad celular como TBC, Legionella, Meningitis por
Listeria, a modo de ejemplo. También en este período más alejado se manifiestan infecciones
propias del trasplante renal como el virus BK.
Con los nuevos esquemas de inmunosupresión y de profilaxis para las infecciones se han ido
modificando en el tiempo también los agentes infecciosos, las formas de presentación y la frecuencia de la infección. Es así como hoy reconocemos nuevos agentes patógenos como el virus
BK, en relación a los inhibidores de calcineurina, y la aparición de la infección tardía por CMV,
en relación a la profilaxis con valganciclovir, entre otras complicaciones.
Figura 2
Citomegalovirus
Con respecto a citomegalovirus sigue siendo la infección más frecuente en los pacientes
trasplantados, en una serie del Hospital Luis Calvo Mackenna el 50% de los niños sometidos
a trasplante hepático presentaron infección por CMV. Para prevenirla se han desarrollado dos
estrategias; la terapia pre emtiva (preemptive) o precoz que significa monitorizar a los pacientes con un marcador de actividad muy inicial de replicación viral como carga viral para CMV
o antigenemia para identificar a aquellos receptores en los cuales el virus se esta activando
antes de que tenga síntomas clínicos de infección y la profilaxis viral que significa darle a todos los pacientes un antiviral. La terapia preemptive es más demandante de recursos para un
adecuado seguimiento pero es más barata al focalizar los tratamientos sólo en aquellos que se
están reactivando. Es igualmente efectiva que la terapia profiláctica según algunos metanálisis. La terapia profiláctica es más fácil de aplica al indicarse a todos los pacientes trasplantados
y la aparición del valganciclovir oral ha facilitado su implementación, los problemas que ha
traído su uso son los costos asociados al uso de valganciclovir y la aparición del fenómeno de
la infección por citomegalovirus tardía, más allá del período clásico de 1 a 3 meses, asociado
la suspensión de la profilaxis. Se calcula que un 30% de los pacientes que recibieron profilaxis
para CMV podrán desarrollar infección clínica en el período de 3 meses post trasplante hasta
2 años post trasplante. Para evitar este fenómeno algunos centros han comenzado a prolongar
el período de profilaxis de 3 a 6 meses intentando llegar con los pacientes a un período en que
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la inmunosupresión se pueda disminuir. Lo importante es reconocer, en aquellos centros que
han optado por la profilaxis universal, la infección tardía por CMV, más allá del período clásico de la Time Table de 1 a 3-6 meses. Los hospitales que usan profilaxis también tratan de esta
forma disminuir la posibilidad de reactivaciones subclínicas que, más allá de manifestarse por
infección, lleven a la comorbilidades asociadas a CMV como rechazo, vasculopatía y disminución en definitiva de la sobrevida del injerto. Una tercera estrategia que veremos en el futuro
cercano es la vacuna para CMV ésta se ha probado en embarazadas para prevenir la infección
materno fetal con una eficacia de 50%. Nuevas vacunas están en fase 1 de investigación.
Micosis Sistémicas
El mismo fenómeno de citomegalovirus se observa en las infecciones fúngicas. Por un lado
éstas han disminuido en frecuencia y aparecen en forma más tardía que en la década del 90
y la frecuencia de aspergilosis invasora ha aumentado en frecuencia con respecto a Candida.
Las Candidas no albicans han pasado a ser al menos un tercio del total de Candidas aisladas en
los pacientes trasplantados. Los factores de riesgo más importantes para la aparición de este
tipo de infecciones son el retransplante, la necesidad de hemodiálisis y estadía prolongada en
las Unidades de Cuidados Intensivos, por lo que estos pacientes debieran recibir profilaxis.
La aparición de las equinocandinas como caspofungina, micafungina, y anidulafungina han
facilitado la profilaxis por su actividad contra Candidas albicans, no albicans y Aspergillus. Su
seguridad desde el punto de vista renal y a diferencia de los azoles (fluconazol, itraconazol,
voriconazol) la falta de interacciones con los inmunosupresores. Los pacientes sometidos a
trasplante de riñón-páncreas tienen un riesgo aumentado de Candidiasis sistémica, por lo que
también debieran ser incluidos en los candidatos a profilaxis.
BK
Un virus en que se reconoció tardíamente su rol patogénico en los trasplantados renales es
el BK. Se trata de un poliomavirus que son virus DNA, sus nombres corresponden a las iniciales de los pacientes en que se aisló por primera vez Entre el JC y el BK su DNA tiene un 75% de
similitud y un 70% con el SV 40. Durante la replicación viral se observan inclusiones virales en
el núcleo de las células afectadas. Éstas son las células tipo decoy que se observan en la orina
de los pacientes trasplantados renales. La prevalencia en población normal es alta, alrededor
de 75% (46%-94%). Los estudios demuestran seroconversión asintomática alrededor de los 5
años. Luego de la infección inicial el virus persiste de por vida en el tracto genitourinario. Se
puede encontrar replicación viral en 10% a 68% de los trasplantados renales. El primer caso
de “Polyomavirus Associated Nephropathy”, (PAN), fue descrito en 1995. La incidencia ha
aumentado de 1% (2/188) a 6% (23/396) en 10 años en el programa de Maryland, esto se ha
asociado en cambios a la inmunosupresión, porque el uso de inhibidores de la calcineurina
se asocia a esta infección. La prevalencia de PAN es de 1% a 7% y se diagnóstica aproximadamente 44 semanas post trasplante con un rango de 6 a 73 semanas. La manifestación clínica de
la infección por virus BK es el deterioro de la función del injerto y el diagnóstico diferencial es
el rechazo del cual clínicamente no hay diferencias. La nefropatía por BK se asocia a pérdida
del injerto en el 50% de los casos y deterioro de la función del resto. La biopsia renal permite
el diagnóstico definitivo.
Para hacer el diagnóstico se cuenta con la identificación de células decoy en orina, es de valor
comparable a PAP. En estudio prospectivo Hirsch demostró sensibilidad de 100%, especificidad de 71% y valor predictivo positivo para PAN de sólo 29%. La determinación de carga
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viral en sangre por PCR en el mismo estudio dio sensibilidad de 100%, especificidad de 88%
y valor predictivo positivo de 50%. Claramente la determinación de viremia es un mejor examen, pero mucho más costoso en nuestro medio. Se debe considerar que para el diagnóstico
se requiere de un seguimiento seriado, en la Clínica Mayo de Rochester, se hacen exámenes de
búsqueda de BK a los 1, 4, 12, 24, 36, 48 y 60 meses post trasplante. Por razones de costo nosotros hacemos el estudio de pesquisa con células decoy y en los positivos se solicita carga viral
para BK en sangre. La determinación en orina no agrega información relevante para la toma
de decisiones. Con este esquema hemos logrado establecer que alrededor del 10% de nuestros
pacientes han presentado infección por virus BK.
El tratamiento consiste, básicamente, en reducir la inmunosupresión. Se ha intentado el uso
de inmunoglobulinas, leflunomide, cidofovir, ciprofloxacino, entre otros, con resultados poco
claros.
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