Estudio bioquímico de la función tiroidea.

BQ-12
Dr. Sánchez-Franco
ESTUDIO BIOQUÍMICO DE LA FUNCIÓN TIROIDEA
HORMONAS TIROIDEAS
Síntesis
El folículo es la unidad funcional del tiroides; su epitelio se encarga de sintetizar hormonas
tiroideas y su interior está formado por una sustancia coloide que contiene la tiroglobulina
(TG), proteína fundamental para la síntesis de T4 y T3. En el tiroides existen además otras
células, las células parafoliculares o C, que sintetizan la calcitonina.
Pasos en la síntesis de Hh tiroideas
1.- Captación de yodo por las células tiroideas en forma de yoduro inorgánico, que procede de
la deyodación de T4 y T3 y de la administración exógena (alimentos, agua, fármacos).
2.- El yodo es transportado al interior de la célula folicular en contra de gradiente químico y
eléctrico (transporte activo que consume energía).
3.- El yoduro es oxidado (organificación) por la peroxidasa tiroidea y se une a la TG en la
interfase célula-coloide para realizar la yodación de los residuos tirosilo de la TG. Se forman
así las sustancias precursoras monoyodotirosina (MIT) y diyodotirosina (DIT).
4.- La peroxidasa cataliza el acoplamiento de DIT y MIT para formar T3 y T4.
5.- La sustancia coloidal entra por picnocitosis a la célula folicular, donde se une a los
lisosomas tiroideos para realizar la hidrólisis de la TG y la liberación a la sangre de T3 yT4.
Transporte
Las Hh tiroideas circulan en el plasma unidas a proteínas:
- globlulina fijadora de Hh tiroideas (TBG)
- transtiretina (o prealbúmina TBPA)
- albúmina.
Las Hh tiroideas se encuentran en equilibrio reversible con sus proteínas transportadoras,
estando la mayor parte de la hormona ligada y una pequeña proporción libre, que es la que
actúa. Puesto que las hormonas tiroideas unidas a las proteínas transportadoras carecen de
efectos biológicos, la determinación de hormona libre es un índice mejor que la determinación
de la cantidad total en la evaluación de la función tiroidea.
Cuando existen alteraciones en la concentración de TBG, pueden existir alteraciones en la
cantidad total de hormona tiroidea, pero la concentración de hormona libre se mantendrá
intacta y la TSH normal. Este hecho es importante para la interpretación de los resultados de
laboratorio.
Estados de alteración de la TBG

Aumento de TBG
o Hiperestrogenismo: embarazo, RN, ACO
o Tamoxifeno
o Aumento de la síntesis hepática o disminución del aclaramiento: hepatitis
crónica activa, cirrosis biliar, porfiria.
o Causa hereditaria

Disminución de TBG
o Hiperandrogenismo
o Disminución de la síntesis hepática: cirrosis, enf sistémica grave
o Síndrome nefrótico y acromegalia
o Corticoides a dosis altas
o Causa hereditaria
Metabolismo
El tiroides es la única fuente de T4 endógena, pero sólo produce un 20% de T3. La formación
extraglandular, por la 5´-mono-deyodación de T4, es la responsable del 80% de los niveles
sanguíneos de T3, que posee una potencia metabólica tres veces superior a T4 y es la
responsable de la mayor parte de su acción sobre los tejidos.
Cuando las hormonas tiroideas llegan a los tejidos periféricos, interaccionan con receptores
intracelulares, que se unen a lugares específicos del DNA, modificando la expresión del
genoma.
El metabolismo por desyodación de las Hh tiroideas origina la transformación de T4 en T3 o
en rT3 (ésta es un producto inactivo).
Los corticoides, los estados de inanición y las enfermedades hepáticas aumentan la formación
de rT3, disminuyendo el efecto de las hormonas.
Regulación del eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo
La función tiroidea está regulada por dos mecanismos:
Mecanismo supratiroideo
El principal agente regulador es la TSH, cuya secreción por la célula tirotrófica depende a su
vez de dos mecanismos opuestos:
- (+): TRH hipotalámica estimula la secreción de TSH. La liberación hipotalámica de
TRH responde a situaciones ambientales como una bajada de la temperatura.
- (-): Somatostatina y dopamina, liberadas por el hipotálamo, inhiben la secreción de
TSH. Las Hh tiroideas (s/t T3) inhiben su liberación por un mecanismo de
retroalimentación negativa. Esta regulación negativa se produce sobre la célula
tirotrófica (mecanismo fundamental) y sobre la secreción de TRH.
- Otras hormonas, principalmente los estrógenos, aumentan la respuesta de las células
tirotropas a la TRH.
La TSH estimula todos los pasos de síntesis de hormonas tiroideas.
Mecanismo intratiroideo (autorregulación tiroidea por yodo)
El yodo es el elemento esencial para la síntesis de hormonas tiroideas.
- La falta de yodo origina, entre otros efectos, un aumento del cociente T3/T4 por
síntesis preferencial de T3 (porque sólo tiene 3 moléculas de I) y menor producción de
T4.
- El exceso de yodo, por el contrario, puede inhibir la síntesis hormonal.
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS DE LAS ENFERMEDADES TIROIDEAS
HISTORIA CLINICA
Los síntomas de disfunción tiroidea son menos específicos que los datos analíticos (valores
hormonales), por lo que ante una disociación clínico-analítica, darle más importancia a los
valores analíticos.
Antecedentes familiares:
- antecedentes de bocio y /o enfermedades hereditarias del tiroides en la familia.
- antecedentes de Ca de tiroides
- antecedentes de patología autoinmune
- proporción mujer /hombre es de 5:1 en las enfermedades del tiroides.
Antecedentes personales
- procedencia de una zona de bocio endémico
- antecedentes de irradiación cervical
- cx cervical
- tto con I-131
- ingesta de fármacos: amiodarona, I, corticoides
Motivo de la consulta:
- síntomas de hipo/hiperfunción
- síntomas locales: bulto cervical
- síntomas por compresión: disfonía, disfagia, disnea
- oftalmopatía
- dermopatía
Bocio normofuncionante: En este caso suelen consultar por: aparición de un bulto en
el cuello, opresión en la garganta como un nudo, molestias al tragar.
Hipotiroidismo: Los síntomas más importantes que manifiestan los enfermos pueden
ser: depresión, intolerancia al frío, aumento de peso corporal, piel seca y áspera,
estreñimiento, alteraciones en el ciclo del sueño.
Hipertiroidismo: Los síntomas más importantes son: sudoración, nerviosismo, pérdida
de peso, intolerancia al calor, diarreas intermitentes sin fiebre. Hay que pensar en Enfermedad
de Graves y bocio nodular tóxico.
Inflamaciones del tiroides: Dolor espontáneo en el cuello, al tragar y/o durante la
palpación, enrojecimiento del cuello, síntomas de hipertiroidismo en el momento de la
consulta o poco tiempo antes.
EXPLORACIÓN CLÍNICA
Inspección: constitución y hábito físico del enfermo, forma de hablar, grado de
nerviosismo, cómo se encuentra en relación a la temperatura de la habitación, aspecto de ojos,
cuello.
Palpación: Situándose detrás del enfermo palpando con los dedos índice y anular de
las dos manos tomando como punto de referencia el borde superior del esternón. Ambos
lóbulos del tiroides se movilizan a la deglución.
-
-
Tamaño
o Grado 0: no palpable y no visible (no bocio).
o Grado Ia: aumento del tamaño no visible, pero palpable (tiroides mayor que la
última falange del pulgar).
o Grado Ib: aumento del tamaño palpable y visible con el cuello en
hiperextensión.
o Grado II: palpable y visible con el cuello en posición normal.
o Grado III: Visible a distancia.
Superficie: difuso o nodular
Consistencia: si es dura o pétrea sugiere un carcinoma
Desplazable con la deglución
Signos de hipotiroidismo son: edema palpebral, mixedema, bradicardia, hipotensión, ECG
con voltaje alto, pérdida de la cola de las cejas, ronquera.
Signos de hipertiroidismo son: taquicardia, HTA, mixedema, dilatación de venas yugulares,
exoftalmos, temblor fino distal.
Signos de inflamación: fiebre, VSG elevada, leucocitosis...
EVALUACIÓN MORFOLÓGICA. ESTUDIOS “IN VIVO”
Existen cuatro variantes morfológicas del tiroides:
1. Normal
2. Aumento de tamaño difuso
3. Aumento de tamaño multinodular
4. Nódulo único
5. Atrofia general tiroidea
GAMMAGRAFÍA TIROIDEA
El la actualidad se realiza mediante la inyección de Tecnecio 99 debido a su baja radiación,
menor coste y mayor rapidez. Éste es captado por la célula utilizando los mismos mecanismos
que el yodo, aunque no sigue posteriormente los mismos procesos de organificación. Entre el
1 y 2% de las pruebas se obtienen imágenes discordantes. (Captación de Tc y no de I). En este
sentido conviene recordar que “nódulo frío” es un concepto gammagráfico referido al yodo.
En algunas ocasiones se sigue utilizando el I-131, específicamente en el cáncer del tiroides.
La gammagrafia nos informa sobre situación, hipo/hipercaptación, y distribución del
radiotrazador en el tiroides (regular/irregular), pero NO del tamaño.
Bocio difuso: Glándula de dimensiones aumentadas con distribución homogénea del
radiotrazador. Las situaciones clínicas que define son:
-Bocio difuso normofuncionante
-Enfermedad de Graves
Nódulo solitario: Según el grado de captación del radioisótopo puede ser:
- Nódulo frío: Captación reducida o nula del radioisótopo. El 80-90% de los
nódulos solitarios son hipocaptantes y de ellos, el 6% son malignos, los restantes
corresponden a diversos procesos patológicos benignos.
- Nódulo hipercaptante (caliente): se encuentran entre el 5-15% de pacientes
de nódulo solitario. Puede ser adenoma tóxico o no tóxico, con o sin supresión de la captación
del tejido extranodular. El nódulo hipercaptante es casi siempre benigno.
- Nódulo indeterminado: es un nódulo palpable que no distorsiona la imagen y
que gammagráficamente no puede definirse como hipo ni como hipercaptante. Constituyen
entre el 4y 6% de los nódulos solitarios palpables. Tienen el mismo significado que todos los
nódulos fríos.
Bocio multinodular: Bocio grado II, o más, con varios nódulos palpables y
gammagráficamente heterogéneos con zonas de nula, baja , media y alta captación del
radioisótopo. Su riesgo de malignidad es mucho menor aunque conviene descartarlo
mediante punción-aspiración. Pueden ser normofuncionantes o hiperfuncionantes según el
grado global de producción hormonal.
En otros aspectos la gammagrafia tiroidea se utiliza en la evaluación de restos de tejido
ectópico, hipotiroidismo neonatal, masas mediastínicas y tumoraciones de linea media del
cuello.
ECOGRAFÍA
Pueden tomarse medidas longitudinales y transversales, con las que es posible hacer un
cálculo del volumen del tiroides. Permite la determinación del tamaño de la glándula y
diferenciar nódulos sólidos de nódulos quísticos.
El eco-doppler permite determinar si existe aumento de la vascularización.
-
Los nódulos ecogénicos son mayoritariamente benignos.
Los nódulos hipoecogénicos pueden considerarse como potencialmente malignos.
Los nódulos anecogénicos suelen ser císticos.
No existe un patrón ecográfico característico de malignidad.
El nódulo hipoecogénico solitario podría ser sinónimo de nódulo frío solitario (posibilidad
diagnóstica de un cáncer de tiroides).
PUNCIÓN-ASPIRACIÓN (PAAF)
Permite realizar el diagnóstico anatomopatológico de certeza.
OTROS PROCEDIMIENTOS
Rx puede ser útil en el estudio de desviación traqueal y/o esofágica y clarificación de
componentes retroesternales de un bocio.
La resonancia magnética nuclear se utiliza en la detección de nódulos linfáticos
metastásicos en el cáncer de tiroides y en el estudio de oftalmopatía de la Enfermedad de
Graves.
EVALUACIÓN FUNCIONAL. ESTUDIOS “IN VITRO”
PRUEBAS ANALÍTICAS
Hasta ahora, la determinación de los niveles hormonales se ha realizado por el
Radioinmunoensayo (RIA). Sin embargo, en los últimos años se han desarrollado nuevos
métodos ultrasensibles, basados también en el inmunoanálisis, pero acompañados de
tecnología altamente automatizada que además ya no utilizan radiactividad, soslayando los
inconvenientes contaminantes y legales inherentes.
Estos nuevos métodos utilizan anticuerpos marcados con marcadores no isotópicos con
actividad específica superior a los isotópicos. La utilización de enzimas, fluorescencia,
quimio-luminiscencia y, más recientemente, la electroquimioluminiscencia (ECLIA),
permiten medir concentraciones inferiores a 107 moléculas de analito/ml, que es el limite
actual de los métodos que utilizan radioisótopos. Además, las propiedades de
“reconocimiento molecular” de los anticuerpos hacen que las reacciones funcionen con
menores concentraciones de muestra y reactivos, con lo cual se acortan los tiempos de
incubación.
Tiroxina total (T4T) y Tiroxina Libre (T4L)
Valores normales: T4L:0,8-2 ng/dl; T4T: 5-14 mg/dl
Las determinaciones de T4T y T4L son fundamentales ante la sospecha de alteración de la
función tiroidea.
La determinación de hormonas totales (libre + unida a proteínas) tiene menos valor, ya que la
hormona activa es la libre. De las hormonas libres, la que se suele medir es la T4L. Además,
la determinación de T4L, al no estar ligada a proteínas plasmáticas, no está sometida a las
alteraciones de éstas y su correlación con la situación metabólica es por tanto mas directa
Dado que T4 Total está mayoritariamente ligada a proteínas (99,9%), las concentraciones de
T4T en suero pueden variar al alterarse éstas, aunque ello no signifique una disfunción real
del tiroides.
Su determinación es útil en el diagnostico del hipotiroidismo y del hipertiroidismo, así como
en el seguimiento de los tratamientos con antitiroideos y la situación hormonal.
Triyodotironina total y libre (T3 total y T3 libre)
Valores normales: T3T: 80-180 mg/dl.
Las determinaciones de esta hormona se realizan mediante inmunoensayo utilizando
anticuerpos anti-T3 que detectan concentraciones de T3 cien veces inferiores a las de T4.
Las determinaciones de T3 total o T3 libre son especialmente útiles en clínica en los casos de
hipertiroidismo T3-dependiente. Sin embargo, su campo de utilización más amplio es en
investigación clínica y/o básica, dado que la T3 es la hormona biológicamente activa a nivel
celular. En la interpretación de los resultados de las determinaciones de T3, tanto Libre como
Total, hay que tener en cuenta que de un 20-30% de pacientes y cerca de un 70% de pacientes
hospitalizados tienen valores anormales en ausencia de enfermedad tiroidea.
La T3-L es mucho menos usada por su limitación metodológica.
Determinación de TSH_
Valores normales: TSH: 0,5-4 U/ml.
La medida de la TSH es la medida más sensible para diagnosticar disfunción tiroidea. Se
realiza mediante inmunoanálisis, usando anticuerpos contra la subunidad β, ya que la
subunidad α es común a otras tropinas hipofisarias.
La determinación de TSH no solamente sirve para el diagnóstico diferencial de los
hipotiroidismos primario (tiroideo) y secundario (central), sino que además es más sensible
que la de hormonas tiroideas en la fase inicial de disfunción tiroidea.
En ausencia de medicamentos y Síndrome del enfermo eutiroideo un valor normal de TSH
(0,3-4,5 mU.I./l en adultos) excluye hipo o hipertiroidismo en la mayoría de los casos. Sin
embargo, no es recomendable por el momento su utilización como único método de
evaluación.
La utilidad de esta medida se refuerza mediante el uso del test de TRH. La inyección de
TRH i.v. produce:
- un aumento de los niveles basales de TSH en sujetos normales
- en el hipertiroidismo, no aumenta la TSH por la inhibición que producen las altas
concentraciones de hormonas tiroideas circulantes
- en el hipotiroidismo primario (tiroideo), la TSH sube mucho porque se parte de unos
niveles basales ya elevados
-
en el hipotiroidismo central (hipotálamo-hipofisario), el test de TRH permite
diferenciar aquél de causa hipofisaria (no aumenta la TSH en respuesta a la TRH) del
de causa hipotalámica (se produce respuesta tardía de TSH, con un pico de TSH
retrasado).
En la mayoría de los casos, la determinación de TSH junto con la de T4T y/o T4L es
suficiente como para definir la función tiroidea.
Lo mínimo rentable para el diagnóstico:
Hipotiroidismo: T4L + TSH
Hipertiroidismo: TSH + T4L + T3T
Se debe matizar el grado de afectación hiper o hipotiroidea, ya que existen los llamados
estados “subclínicos”:
-
Hipertiroidismo subclínico: TSH  + T4L normal (por lo que no exite clínica)
Hipotiroidismo subclínico: TSH  + T4L normal
Luego TSH es más sensible que ningún otro parámetro de función tiroidea.
Evaluación inmunológica.
La evaluación inmunológica es cada vez de mayor relevancia en el diagnóstico etiológico de
las enfermedades del tiroides.
La Enfermedad Autoinmune Tiroidea (EAT) se considera como una alteración de los
mecanismos normales supresores que controlan los procesos de autorreactividad a los
autoantígenos del tiroides. Por tanto, una vez confirmada la alteración tiroidea, la
determinación de anticuerpos antitiroideos puede dilucidar la etiología autoinmunitaria.
Se han identificado 3 principales antígenos tiroideos patogénicamente importantes:
- anticuerpos antiperoxidasa (Ac antiPO)
- anticuerpos antitiroglobulina (Ac antiTG)
- anticuerpos estimulantes de receptores de TSH (TSI)
Anticuerpos Antiperoxidasa Tiroidea (Anti-TPO)
La TPO juega un papel clave en las reacciones oxidativas de yodación de la TG durante la
biosíntesis de las hormonas tiroideas.
Se ha identificado definitivamente a la TPO como antígeno responsable mayoritario de la
autoinmunidad microsomal tiroidea.
Para su cuantificación se utilizan técnicas específicas
enzimoinmunoensayo alcanza niveles de sensibilidad muy altos.
inmunoanalíticas:
el
Los anticuerpos anti-TPO tienen capacidad de fijar complemento y citotoxicidad comprobada
sobre las células epiteliales. Se considera que juegan un papel patogénico en la EAT.
Anticuerpos Antitiroglobulina ( Anti-TG )
La TG es la proteína mayoritaria de la célula tiroidea y el soporte estructural sobre el que
sintetizan las hormonas tiroideas.
Los anticuerpos anti-TG no fijan complemento.
Los anticuerpos anti- TG y anti- TPO se consideran como excelentes marcadores en el
diagnóstico de los procesos destructivos autoinmunes, en especial los anti- TPO por su
capacidad de fijar complemento aunque en este sentido las células T autorreactivas son
consideradas como más destructivas que los autoanticuerpos.
Anticuerpos Antirreceptor de TSH (Anti-TSHr)
Los anticuerpos antirreceptor TSH, también llamados TBII (TSH_Binding-InhibitingInmunoglobulins) pueden tener efectos estimulantes y efectos bloqueantes. La unión de los
estimulantes al receptor TSH da como resultado una estimulación del crecimiento celular
(bocio) y a un aumento de la biosíntesis de las hormonas tiroideas (hipertiroidismo).
Tiroglobulina
La TG es detectable en sueros humanos normales. Su procedencia es evidentemente tiroidea.
La TSH estimula la salida de TG del tiroides y la T4L la suprime, por lo que sus valores
séricos, en realidad lo que indican es la presencia de tejido tiroideo y su índice de actividad
glandular.
Su utilidad clínica más importante es como marcador tumoral en el seguimiento de
carcinoma diferenciado de tiroides. Es fundamental para detectar la presencia de restos
celulares – tumorales o no- y/o metástasis después de la tiroidectomía seguida de tratamiento
con I-131. Además, su cuantificación precisa es decisiva a la hora de evaluar la conveniencia
de realizar exploraciones, como rastreo con I-131, que implican suspender la medicación con
L-T4 3-4 semanas con el riesgo de que la elevación de los niveles de TSH endógena pueda
producir un crecimiento tumoral.
Otras aplicaciones clínicas están en relación a su utilización como índice de actividad
glandular:
-Está suprimida en la tirotoxicosis facticia y en general en pacientes tratados con L-T4
-Sirve para diferenciar cuando un hipotiroidismo neonatal es debido a una agenesia
glandular (no hay TG) o a un defecto congénito de la biosíntesis de las hormonas tiroideas
(TG elevada)
-Está elevada en tiroides aberrantes y quistes del conducto tirogloso.
La cuantificación de TG se hace por métodos de RIA con una sensibilidad que permite
distinguir entre valores altos y normales.
Los resultados también pueden verse alterados en presencia de anticuerpos anti-TG
circulantes en el suero, por lo que han de determinarse conjuntamente TG y anti-TG.
PATOLOGÍA TIROIDEA
MORFOLOGÍA
FUNCIÓN
1. BOCIO (cualquier aumento de tamaño tiroideo):
DIFUSO:
Hiperfuncionante:
-Enfermedad de Graves (Duradero y síntomas dolorosos)
-Tiroiditis subaguda (Transitorio y dolor local en cuello)
Normofuncionante:
-Hiperplasia difusa = Bocio simple
-Graves eutiroideo (de evolución periódica puede
quedarse hipertiroidismo subclínico)
Hipofuncionante:
-Tiroiditis de Hashimoto (tiroiditis crónica autoinmune)
-Cáncer de tiroides (consistencia dura)
-Bocio disenzimático
MULTINODULAR:
Hiperfuncionante (Tipo Graves o Adenoma tóxico: puede ser útil la
gammagrafía)
Normofuncionante: lo más frecuente
Hipofuncionante: Carcinoma: consistencia dura.
NÓDULO SOLITARIO:
Caliente:
( funcionante)
·Hiperfuncionante: Adenoma tóxico
·Normofuncionante: Adenoma
Frío:
·Sólido: mayor riesgo de malignizar.
·Quísticos: pequeños. Menor riesgo de malignizar;
cuando son hemorrágicos: mayor riesgo.
2. NO BOCIO:
Hiperfuncionante: tirotoxicosis facticia
Hipofuncionante: Mixedema primario (tiroiditis atrófica).