¿Cuál es la utilidad del tratamiento intensivo de la glucemia sobre

¿Cuál es la utilidad del tratamiento intensivo de
la glucemia sobre enfermedad cardiovascular?
Las principales organizaciones científicas recomiendan un objetivo
de hemoglobina glucosilada < 7% para la prevención de las
principales complicaciones vasculares de la diabetes.
Dres. Skyler JS, Bergenstal R, Sherwin RS y colaboradores
SIIC
Journal of the American College of Cardiology 53(3):298-304, Ene 2009
Introducción
Si bien la diabetes se caracteriza por la asociación de hiperglucemia con complicaciones
microvasculares, esta enfermedad se relaciona con un incremento de la morbimortalidad por
procesos cardiovasculares. En coincidencia, se demostró, en estudios adecuadamente
diseñados, como el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), que los pacientes
diabéticos tratados en forma intensiva presentan una reducción en la aparición y progresión de
complicaciones como la retinopatía, la neuropatía y la nefropatía. Esta relación entre el control de
la glucemia (medido en función de los niveles de hemoglobina glucosilada [HbA1c]) y el riesgo de
complicaciones conserva una correspondencia logarítmica lineal sin un umbral mínimo de
referencia. En el ensayo UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), se observó que el control
intensivo de la glucemia, con una mediana de HbA1c de 7%, se relacionó con una disminución
de 25% de la tasa de complicaciones microvasculares.
En función de los resultados de estos protocolos, la American Diabetes Association (ADA)
propuso como meta del tratamiento un nivel de HbA1c < 7% para la mayoría de los pacientes
diabéticos adultos. No obstante, no se ha demostrado con claridad la utilidad del control intensivo
de la glucemia y el menor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) en los estudios
mencionados. Con el objetivo de demostrar los eventuales beneficios del control estricto de la
glucemia sobre el riesgo de ECV, se llevaron a cabo estudios como el Action in Diabetes and
Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE),
el Veterans Affaire Diabetes Trial (VADT) y el Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes
(ACCORD). De acuerdo con los resultados, los autores describen las recomendaciones para el
control de la glucemia propuestas por la ADA y otras asociaciones científicas.
Resultados y análisis de estudios de referencia
En el estudio ACCORD (n = 10 521) participaron individuos con diabetes tipo 2 y ECV o en alto
riesgo de presentarla, los cuales fueron divididos de modo aleatorio para recibir un tratamiento
con el objetivo de lograr un control convencional o intensivo de la glucemia (HbA1c de 7% a 7.9%
o HbA1c < 6%, respectivamente). Se había definido como criterio principal de valoración la
combinación de infarto de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (ACV) y mortalidad
cardiovascular (MCV). El comité de control interrumpió el protocolo debido a un incremento de la
mortalidad en el grupo de tratamiento intensivo después de una media de 3.5 años de
seguimiento (hazard ratio [HR] = 1.22). Si bien el criterio principal de valoración se redujo en esta
cohorte, la diferencia no alcanzó significación estadística en relación con el tratamiento
convencional hacia el final del estudio (p = 0.16). Aunque los diferentes subanálisis no
permitieron identificar la causa de esta mayor mortalidad en el grupo de tratamiento intensivo,
este hallazgo puede atribuirse a una compleja interacción con los eventos de hipoglucemia.
En relación con el estudio ADVANCE (n = 11 140), los participantes se dividieron al azar para
recibir un tratamiento convencional o un esquema terapéutico intensivo que incluyó gliclicida con
un objetivo de HbA1c < 6.5%. Se incluyeron pacientes de no menos de 55 años con un riesgo de
ECV similar al del estudio ACCORD. Se consideró como criterio principal de valoración una
combinación de complicaciones microvasculares (nefropatía y retinopatía) y eventos de ECV
(IAM, ACV y MCV). A pesar de la reducción significativa en este criterio asociada con el
tratamiento intensivo (HR = 0.90, p = 0.01), la disminución se atribuyó a las complicaciones
microvasculares (HR = 0.86, p = 0.01), principalmente de la macroalbuminuria, sin relevancia
estadística vinculada con la ECV (HR = 0.94, p = 0.32). No se verificó mayor mortalidad global o
de causa cardiovascular en los sujetos que recibieron tratamiento intensivo.
En el estudio VADT (n = 1 791) se incluyeron sujetos con diabetes tipo 2 con mal control
metabólico (mediana de HbA1c = 9.4%), que fueron divididos de modo aleatorio para recibir
tratamiento intensivo (objetivo de HbA1c < 6%) o una terapia convencional, con una diferencia
planificada en la HbA1c de 1.5%. Se definió como criterio principal de valoración, la sumatoria de
IAM, ACV, MCV, la necesidad de revascularización, las amputaciones secundarias a isquemia y
la hospitalización por insuficiencia cardíaca. Durante una mediana de 5.6 años de seguimiento,
no se observaron diferencias en este criterio de valoración entre ambos grupos de tratamiento
(HR = 0.88, p = 0.12). Si bien el número absoluto de fallecimientos fue superior en los individuos
con tratamiento intensivo, la diferencia no alcanzó significación estadística. En análisis
exploratorios post hoc, se verificó una relación entre los eventos de hipoglucemia grave
producidos en los 90 días previos y el criterio principal de valoración, en especial la MCV.
En diferentes análisis similares aplicados a los resultados del estudio ACCORD, no fue posible
identificar las causas de la mayor mortalidad asociada con el tratamiento intensivo. Se presume
que los episodios de hipoglucemia grave pudieron elevar el riesgo de MCV en los participantes
con un riesgo cardiovascular subyacente aumentado. Asimismo, los fallecimientos secundarios a
eventos de hipoglucemia pudieron ser considerados en forma errónea de origen cardiovascular.
Dada la ausencia de diferencias en la mortalidad entre los grupos del estudio ADVANCE, los
autores sugieren otras hipótesis que se basan en la comparación con el ensayo ACCORD. Así, la
mayor mortalidad descrita en el estudio ACCORD pudo relacionarse con las estrategias
terapéuticas administradas para intensificar el control metabólico y no con el nivel de HbA1c
alcanzado. Puesto que la mediana de HbA1c obtenida en el grupo de tratamiento intensivo del
estudio ADVANCE fue similar a la lograda en el ensayo ACCORD, el aumento de la mortalidad
descrito en ese estudio no constituye un argumento para elevar el objetivo deseado de HbA1c en
los pacientes que alcanzan un control apropiado con cambios en el estilo de vida, tratamiento
farmacológico o ambos.
Los ensayos clínicos aleatorizados y controlados permiten confirmar hipótesis basadas en
observaciones o en estudios fisiológicos. No obstante, los resultados de los estudios ACCORD,
ADVANCE y VADT destacan la necesidad de evaluar con certeza los criterios principales de
valoración. En estos ensayos, los demás factores de riesgo vascular fueron tratados de manera
relevante, por lo cual los sujetos que recibieron una terapia convencional tuvieron menores
índices de MCV que la originalmente esperada. Los beneficios adicionales de un tratamiento
intensivo de la diabetes pueden ser de difícil demostración en estos sujetos, en los cuales los
otros factores de riesgo son altamente prevalentes. Se estima que las ventajas reales de la
reducción de la glucemia sobre el riesgo de ECV pueden ser de escasa magnitud cuando se las
compara con los efectos acumulativos del tratamiento de los demás factores de riesgo
cardiovascular en esta población. Por otra parte, no deben interpretarse estos resultados como
una ausencia de beneficios vinculados a la disminución de la concentración de HbA1c desde
niveles asociados con mal control metabólico (HbA1c > 9%) a los relacionados con control
adecuado (HbA1c < 7%). En el análisis de subgrupos se observó que el tratamiento intensivo de
la diabetes se relacionó con ventajas sobre el riesgo de ECV en los sujetos con menor tiempo de
evolución de su enfermedad, así como en los pacientes con menores niveles de HbA1c al
ingresar en el protocolo o con ausencia de ECV conocida.
En coincidencia, en un seguimiento de 10 años de los participantes del estudio UKPDS, los
enfermos que mantuvieron un control intensivo de la glucemia presentaron una reducción a largo
plazo de la tasa de IAM y de mortalidad por todas las causas. Por lo tanto, se presume que un
adecuado control metabólico en las primeras etapas de la diabetes tipo 2 podría asociarse con
beneficios sobre la ECV. En relación con los pacientes con diabetes tipo 1, se observó que
presentan elevado riesgo de ECV a pesar de la menor prevalencia de obesidad, hipertensión y
dislipidemia. En consecuencia, se considera que la glucemia es un factor particularmente
asociado con la aparición de ECV en este grupo de pacientes, por lo cual un control metabólico
estricto podría resultar más útil que en los individuos con diabetes tipo 2.
La falta de beneficios del tratamiento intensivo sobre la incidencia de ECV permite suponer que
las terapias actuales para la diabetes tipo 2 en fase avanzada ocasionan efectos que se asocian
con la ECV, como la hipoglucemia, el aumento de peso y otros cambios metabólicos. Por lo
tanto, se presume que el uso de medicamentos específicos, cirugía bariátrica u otras estrategias
puede resultar de utilidad.
Discusión
Se han demostrado las ventajas del control intensivo de la glucemia sobre las complicaciones
microvasculares de la diabetes. Asimismo, en el estudio ADVANCE se observó que esta
estrategia permite disminuir el riesgo de aparición o empeoramiento de la albuminuria. Se
destaca que la ausencia de reducción significativa en la incidencia de ECV no representa un
impedimento para lograr una HbA1c < 7% como objetivo general.
En las recomendaciones de la ADA y de la American Heart Association (AHA) se propone el
control de otros factores de riesgo vascular como parte de las estrategias primarias para
disminuir las posibilidades de aparición de ECV en los sujetos con diabetes. La reducción de las
tasas de ECV observada en los estudios de referencia constituye una demostración de la utilidad
de estas recomendaciones, según las cuales el tratamiento de la diabetes incluye no sólo la
hiperglucemia, sino todos los factores de riesgo.
En función del subanálisis por grupos, se describe que los sujetos con menor tiempo de
evolución de la diabetes, así como aquellos sin ateromatosis establecida, podrían beneficiarse
con el control intensivo de la glucemia. De modo recíproco, los riesgos de este tratamiento
parecen superar a los beneficios en individuos con mayor tiempo de evolución de la diabetes, así
como en aquellos con antecedentes de hipoglucemia grave, ateromatosis avanzada o mayor
edad. Se recomienda una vigilancia especial para la prevención de la hipoglucemia en los
pacientes con enfermedad avanzada.
Conclusiones
La reducción de la HbA1c a niveles cercanos a 7% se asocia con la disminución de las
complicaciones microvasculares y neuropáticas de la diabetes tipo 1 y 2, por lo cual el objetivo de
HbA1c < 7% es una recomendación de clase I (nivel de evidencia A) de los organismos de
referencia. En relación con las complicaciones macrovasculares, si bien en los principales
estudios aleatorizados y controlados no se hallaron beneficios sobre el riesgo de ECV durante el
período de estudio, se observó que un nivel de HbA1c cercano a 7% poco tiempo después del
diagnóstico se vincula con menor riesgo de esta afección a largo plazo. Por lo tanto, la ADA
considera que una HbA1c < 7% constituye un objetivo razonable (recomendación de la ADA con
nivel de evidencia B).
Asimismo, en algunos pacientes seleccionados puede proponerse un objetivo de HbA1c aun
menor del objetivo recomendado de < 7% sin mayor riesgo de hipoglucemia u otros efectos
adversos. Entre estos enfermos se incluyen aquellos con menor tiempo de evolución de la
diabetes, mayor expectativa de vida y ausencia de ECV (recomendación de la ADA con nivel de
evidencia B). Por el contrario, para los pacientes con antecedentes de hipoglucemia grave,
menor expectativa de vida, complicaciones macrovasculares o microvasculares avanzadas,
comorbilidades y mayor duración de la enfermedad, pueden aceptarse niveles de HbA1c menos
estrictos que la recomendación de concentraciones menores del 7% (nivel de evidencia C).
Los autores concluyen que para lograr una reducción en el riesgo primario y secundario de ECV
en los sujetos con diabetes, se recomienda a los profesionales el control de otros factores de
riesgo mediante el control de la presión arterial, la administración de estatinas para el tratamiento
de la dislipidemia, la profilaxis con aspirina, el cese del hábito de fumar y la adopción de un estilo
de vida saludable.
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