MECANISMOS BIOLÓGICOS DEL

MECANISMOS BIOLÓGICOS DEL ENVEJECIMIENTO
Vejez y senescencia
Si el envejecimiento fuese un proceso genéticamente programado, podría afirmarse que
el desarrollo embrionario, que conduce a la primera diferenciación de tejidos en los sres
superiores, es una forma especializada de envejecimiento. Pero, aunque hubiese una
respuesta confirmada a ese tema, queda por resolver quizás la cuestión más relevante,
la de si el envejecimiento es un proceso evolutivo normal o un proceso involutivo o patológico.
Frecuentemente se utilizan como sinónimos los términos de vejez y senescencia. Sin embargo, hay matices importantes que los diferencias, ya que en una primera aproximación, el envejecimiento puede ser considerado como la suma de todas las alteraciones
que se producen en un organismo con el paso del tiempo y que conducen a pérdidas funcionales y a la muerte. La senescencia, en cambio, implica el conjunto de cambios involutivos que ocurren en las fases postreras de la vida, que conducen a alteraciones
morfológicas y funcionales, y en último extremo causan la muerte.
Estos planteamientos previos permiten considerar que el envejecimiento empieza en
edades tempranas, incluso juveniles, de la vida, mientras que la senescencia ocurre en
las edades finales de la vida, en las cuales los cambios involutivos que conducen a la
muerte se hacen más patentes.
No todos los individuos de una misma especie animal envejecen al mismo ritmo, ni todos
los órganos y sistemas de un mismo individuo lo hacen a la vez. De hecho, desde el
punto de vista celular, sólo envejecen en un sentido estricto las células posmitóticas, es
decir, aquellas que han perdido la capacidad de dividirse.
Aunque el número de divisiones que puede sufrir una célula está determinado genétic amente y está relacionado con su grado de diferenciación celular, el matiz está en que las
células dejan de dividirse porque han alcanzado un elevado grado de diferenciación y
especialización, no porque hayan envejecido.
Todos los órganos y sistemas corporales se ven afectados por el paso del tiempo, de
forma que una buena parte de las enfermedades que se diagnostican en una persona de
mediana edad, no son otra cosa que el “adelanto” en el tiempo de los trastornos que
aparecerían en cualquier persona de edad avanzada. Por ejemplo, si todas las personas
alcanzasen la edad de 140 años, previsiblemente acabarían por presentar la enfermedad
de Alzheimer y la hiperplasia de próstata en los varones degeneraría en carcinoma.
Duración máxima de la vida y esperanza de vida al nacer.
El potencial de longevidad máxima depende de la naturaleza de la información génica
codificada para cada especie. Puede ser modificada mediante mutaciones, pero no mediante mejoras en las condiciones de vida de cada especie. Se ha podido establecer una
relación entre varios parámetros celulares y la duración máxima de la vida. Esta es muy
distinta entre especies relativamente próximas en la escala filogenética. Así, un chimpancé tiene una longevidad máxima de unos 45 años; un gorila de unos 39 años, y sin embargo, un ser humano de unos 120 años.
La esperanza de vida al nacer es un índice que muestra el número de años que de manera estadística vivirá probablemente un individuo de una población que nace en un
momento determinado. Se trata de un concepto teórico, ya que la esperanza de vida al
nacer puede cambiar durante el período vital de un individuo en concreto si las condiciones de bienestar en la sociedad mejoran.
El valor para las mujeres es siempre ligeramente superior al de los varones. Los cambios
en la esperanza de vida al nacer, unidos al hecho de que, en la mayoría de los países, la
jubilación se alcanza a los 65 años, han introducido un concepto similar al de esperanza
al nacer: la esperanza de vida a partir de los 65 años. Ésta se define como el número de
años que, estadísticamente, en una población, vivirá probablemente un individuo que
tenga 65 años o más en un momento determinado.
Es poco probable que en el futuro ocurran cambios que condicionen aumentos en la esperanza de vida de la magnitud del que acabamos de comentar. Por ejemplo, la eliminación de la diabetes supondría un aumento de sólo 0,2 años en la esperanza de vida y el
de todas las enfermedades cardiovasculares de 1,3 años. La curación de todas las formas
de cáncer no supondría un avance en la esperanza de vida mayor de 2 años. Estas cifras
muestran que es difícil aumentar la esperanza de vida por encima de donde se encuentra
en la actualidad.
En España, la esperanza de vida al nacimiento era en 1997 de 77,17 años para el conjunto de los dos sexos, siendo de 81,45 años para las mujeres y de 73,63 años para los
hombres. Estos valores han experimentado un aumento de medio año desde 1990. A
esto contribuye sin duda la reducción de la tasa de mortalidad infantil, que ha pasado de
7,60 nacidos vivos que mueren en el primer año de vida por 1000 nacidos vivos en 1990,
a 5,51 en 1997.
La Organización Mundial de la Salud viene utilizando en los últimos años un nuevo índice
de esperanza de vida, tomando en cuenta sólo los años en que las personas se encuentran sanas. Este nuevo índice, conocido como DALE1 , sitúa a Japón como el país donde
más años se vive disfrutando de buena salud, unos 74,5 años, frente a los últimos de la
lista, cuyos habitantes no viven en buenas condiciones físicas más de 26 años (Sierra
Leona), 29 años (Nigeria y Malawi) o 30 años (Zambia).
España está situada en un privilegiado quinto puesto en esta clasificación, con 72,8 años
de vida con buena salud (77,2 años hasta la muerte). Los hombres españoles viven con
buena salud, en términos estadísticos, una media de 69,8 años (73,6 hasta la muerte),
en tanto que las mujeres lo hacen dura nte 75,5 años (81,5 hasta la muerte).
Envejecimiento celular
El cambio más relevante en la función celular es la disminución, salvo algunas excepciones, de la síntesis proteica. El ADN sufre importantes daños debidos a la acción de
agentes endógenos y exógenos, debido a disminución de la capacidad de reparación del
mismo.
Por otro lado, buena parte de modificaciones funcionales celulares parece estar íntimamente vinculada a alteraciones de la interacción de las moléculas efectoras humorales
(hormonas, factores de crecimiento, etc) con sus receptores celulares y en los procesos
de trasducción de estas señales.
El envejecimiento modifica significativamente la relación de las células con su entorno.
En esta sentido, el fenómeno más peculiar es la pérdida paulatina del contenido celular y
su sustitución por material conectivo, debido a una disminución del catabolismo celular,
lo que da lugar a este aumento de los tejidos conjuntivos.
En definitiva, la maquinaria enzimática diseñada para escindir y reparar los errores presentes en las cadenas de ADN nuclear y mitocondrial va perdiendo su eficacia. Esto, unido a las reacciones inducidas por los radicales libres, es responsable de una peroxidación
lipídica y de cambios en las membranas celulares, especialmente en orgánulos como las
mitocondrias y los lisosomas. También se producen cambios en el colágeno, la elastina y
el material cromosómico.
Además las reacciones por radicales libres rompen las cadenas de hexosaminoglucanos y
conducen a la acumulación intracelular de materiales biológicamente inertes, como el
llamado “pigmento de la edad” o lipofuscina.
En realidad, la lipofuscina es una mezcla compleja formada por restos de lisosomas cargados de sustancias residuales no digeribles, consecuencia de un aparato enzimático cada vez más deficiente. Esto se traduce en su acumulación en diversos tipos de células,
como neuronas, células miocárdicas o hepatocitos. En algunos casos, la lipofuscina desplaza al núcleo y a los orgánulos citoplasmáticas hacia la periferia, afectando la función
celular normal.
A nivel del sistema nervioso se observa también una paulatina reducción de hasta un
30% en el número de neuronas, con disminución del número de contactos sinápticos y
de la actividad de diversos neurotransmisores (acetilcolina, dopamina, GABA, neuropéptidos), aumento de la proliferación de astrositos (elementos de sostén del sistema nervioso) y aparición de placas seniles y de ovillos neurofibrilares.
1
Disability Adjusted Life Expectancy: Esperanza de vida corregida sugún incapacidad.
Las modificaciones químicas en la composición de los lípidos de las membranas neuronales provocan alteraciones en la conductividad y un descenso en la fluidez de las membranas de las vesículas sinápticas. Esto conduce a una disminución de la velocidad y eficacia
con la que las fibras nerviosas propagan los impulsos eléctricos.
Envejecimiento y muerte celular: apoptosis y necrosis.
La apoptosis es un proceso de muerte celular activo, controlado genéticamente, que
elimina células no necesarias o dañadas. Constituye un procedimiento de autodestrucción
celular que ocurre como parte del desarrollo normal y en respuesta a una amplia variedad de estímulos fisiológicos y patológicos. Origina cambios estructurales estereotipados
que terminan con la fragmentación celular y la fagocitosis de los restos celulares, sin
ocasionar una respuesta inflamatoria.
Frente a la apoptosis, la necrosis ocurre exclusivamente en situaciones patológicas,
cuando la célula es sometida a una lesión que origina un daño intenso de las membranas.
Esto altera la capacidad de mantener la homeostasis, entran agua e iones extracelulares
al interior de la célula, las estructuras citoplasmáticas aumentan su volumen y terminan
por romperse, con liberación en el medio intra y extracelular de enzimas lisosómicas y de
otras substancias (incluidos virus intracelulares si la célula estaba infectada). Los enzimas lisosómicos liberadas completan la lisis de los componentes celulares y a su vez dañan al tejido vecino, originando una respuesta inflamatoria y posterior cicatrización. En
general, los motivos que originan necrosis suelen afectar a grupos celulares, más que a
células aisladas.
La apoptosis ocurre prácticamente en cualquier tipo de célula en desarrollo normal, o en
otras circunstancias, como la diferenciación celular terminal, recambio celular anormal en
tejidos adultos, pérdida celular cíclica en tejido maduros, involución, atrofia patológica en
tejidos dependientes de hormonas y obstrucción mecánica, y regresión de hiperplasia,
inmunidad celular, neoplasia, quimioterapia y toxinas.
Entre otras acciones, la apoptosis participa en la morfogénesis, en el crecimiento, regresión y respuesta terapéutica de neoplasias primarias y metastásicas, en la regulación
hormonal de las respuestas celulares y en la mediación de respuestas inmunológicas.
El número necesario de células en diferentes etapas de la vida requiere de un balance
entre mitosis, involución, atrofia y destrucción celular, tal como ocurre en el desarrollo
embrionario, en el modelado tisular, en la renovación celular normal, y en la atrofia de
origen endocrino.
Por ello, la apoptosis interviene en la regulación fisiológica de gran cantidad de células.
Asimismo actúa produciendo la eliminación de células que han sufrido agresiones en su
material genético o mutaciones, llevando a la desaparición de aquéllas que tengan su
código genético modificado, evitando así la transmisión de errores.
Envejecimiento orgánico
La gran cantidad de cambios progresivos que caracterizan al envejecimiento celular conduce a un deterioro general del organismo en su conjunto. De todos los cambios, quizá el
más importante es la pérdida de la capacidad para recuperarse de las agresiones.
Esencialmente, lo que se pierde es la capacidad para mantener los valores fisiológicos
normales ante una situación de estrés; en definitiva, la capacidad homeostática.
Globalmente y desde un punto de vista macroscópico, es apreciable una disminución del
volumen de los tejidos. Asimismo, existe un aumento del tejido adiposo profundo, que
contrasta con el descenso del tejido adiposo superficial.
El corazón suele sufrir una disminución tanto de peso como de volumen. Hay un aumento moderado del espesor de las paredes del ventrículo izquierdo, aunque sólo exagerado en los individuos hipertensos. El tamaño de la aurícula izquierda también aumenta con la edad y algunos de los miocitos son sustituidos por tejido fibroso. Incluso
existe un aumento de tamaño de los miocitos restantes.
En general, las paredes de los vasos arteriales se vuelven más rígidas y la aorta se dilata
y se alarga, aunque este proceso no es atribuible directamente a aterosclerosis, sino más
bien a cambios en la cantidad y naturaleza de la elastina y el colágeno, así como al depósito de sales de calcio. No obstante, también se depositan sustancias en las paredes de
los vasos, dando lugar a esclerosis y una disminución de la vascularización. Es frecuente
la rigidez valvular, debido al engrosamiento y a la pérdida de la elasticidad.
Es frecuente un retardo del llenado diastólico inicial, así como un aumento de la frecuencia del ritmo, de la fuerza de contracción cardiaca y de la presión arterial. El gasto cardiaco está disminuido y el tiempo de recuperación tras un esfuerzo aumenta.
En el anciano se observa una disminución de la cantidad de proteínas plasmáticas y, más
concretamente, de albúmina. Por consiguiente, aquellos medicamentos que habitualmente se unen en gran proporción a las proteínas plasmáticas no podrán hacerlo de forma suficiente, aumentando la fracción libre de los mismos (que es la farmacológica y la
toxicológicamente activa). Habrá que esperar, por tanto, un aumento de la acción de
salicilatos, barbitúricos, warfarina, teofilina y, en general, de todos aquellos medicame ntos c aracterizados por una elevada tasa de unión a proteínas plasmáticas.
Por el contrario, la α1 -glucoproteína, otra proteína plasmática, experimenta un incremento en su concentración. Los fármacos que se unen a esta proteína, como la lidocaína
o el propranolol, se encontrarán mayoritariamente ligados, disminuyendo su fracción libre. Esta podría ser una explicación complementaria de porqué los ancianos experimentan una resistencia a los efectos de los betabloqueantes (como el propranolol), lo que
obliga al empleo de mayores dosis que las usuales para ejercer idénticos efectos que los
conseguidos en el adulto joven.
También se observa un aumento del componente lipídico. La consecuencia de ello es que
todos aquellos medicamentos que tengan afinidad por el tejido graso (liposolubles) se
acumulan rápidamente en él. Esto tiene especial importancia en los medicamentos para
el Sistema Nervioso Central, ya que muchos de ellos son liposolubles y alcanzarán fácilmente sus lugares de acción debido a que el SNC tiene un elevado contenido graso, produciendo una respuesta más rápida y duradera de lo previsible (diazepam, lorazepam,
fenitoína, etc).
Las alteraciones respiratorias asociadas al envejecimiento se manifiestan principalmente en la ventilación y la distribución de los gases, y se deben fundamentalmente a
una alteración de la capacidad de distensión de la pared torácica, como consecuencia de
la osificación de las articulaciones condrocostales, del incremento del diámetro anteroposterior del tórax, de la cifosis y del aplastamiento vertebral. Con la edad, la fuerza de
los músculos respiratorios también es menor y existe rigidez, pérdida de peso y de volumen, y eso produce un llenado sólo parcial de los pulmones.
También hay una reducción del número de alvéolos y eso induce una dilatación en los
bronquiolos y de los conductos alveolares. Asimismo, es común la presencia de alteraciones en el parénquima pulmonar como consecuencia de la reducción del número y del
calibre de los capilares interalveolares, lo que afecta a la ventilación pulmonar y a la
difusión alveolocapilar.
Las respuestas a la hipoxia (déficit de oxígeno) y a la hipercapnia (exceso de dióxido de
carbono) disminuyen con la edad, además la reducción del reflejo tusígeno contribuye al
desarrollo de neumonías, facilitadas por la disminución de la inmunidad humoral y celular.
Ya se ha indicado que con la edad, las células del sistema nervioso disminuyen su número, lo que agrava una de sus principales características: no se pueden reproducir. El
grado de pérdida no es igual en todas las partes del cerebro y algunas áreas son más
resistentes, como el tronco encefálico. En general, el cerebro pierde tamaño y peso. Funcionalmente se aprecia una disminución generalizada de la sensibilidad (gustativa, dolorosa, etc.) y aparece el temblor senil.
La agudeza y la amplitud del campo visual disminuyen con la edad. Existe una reducción del número de células de la conjuntiva que producen mucina, lubricante necesario
para el movimiento del ojo, y ello puede conducir a la aparición de queratitis seca. La
conjuntiva también puede manifestar metaplasia e hiperplasia, que facilita la acumulación de líquido en el espacio de unión entre la esclera y la córnea.
En la esclerótica se observan depósitos de sales de calcio y colesterol, formando lo que
se denomina arco senil. Con la edad la pupila tiende a hacerse más pequeña y reacciona
de forma más lenta a la luz. Por el contrario, hay un agrandamiento del cristalino, con la
consecuente reducción de la capacidad de acomodación para el enfoque de los objetos
cercanos (presbicia). La secreción lacrimal disminuye.
También hay una reducción de la agudeza auditiva como consecuencia de la degeneración del nervio auditivo. Existe un aumento del tamaño del pabellón de la oreja, debido al
crecimiento del cartílago. Además, proliferan los pelos en el oído y es frecuente la existencia de acúmulos de cerumen. La membrana timpánica suele estar engrosada.
El gusto y el olfato suelen estar disminuidos por la paulatina pérdida de papilas gustativas, por la atrofia de la lengua y porque el nervio olfatorio degenera. La nariz aumenta
de tamaño, debido al crecimiento continuo del cartílago. En el varón suelen proliferar
pelos en esta localización. El tacto suele estar disminuido, sobre todo la sensibilidad
térmica y dolorosa profundas.
Durante el envejecimiento se produce una pérdida de masa ósea por la desmineralización
de los huesos, que en el caso de la mujer llega frecuentemente a un 25%, mientras que
en el hombre esta pérdida sólo es la mitad. En cualquier caso, esto propicia las fracturas
en el anciano.
Existe una disminución de la talla, causado por el estrechamiento de los discos vertebrales. También aparece una cifosis dorsal, que altera la estabilidad del tórax. Los puntos
articulares presentan desgastes en los miembros inferiores y se desplaza el triángulo de
sustentación corporal, lo que propicia la aparición de callosidades y altera el equilibrio, la
alineación corporal y la marcha al caminar.
Hay un descenso de la masa muscular, pero sin aumento de liquido intersticial y de
tejido adiposo. Hay una disminución de la actividad y de la tensión muscular, en tanto
que el periodo de relajación muscular es mayor que el de contracción.
Se aprecia un deterioro de las superficies articulares y las superficies de la articulación
llegan a entrar en contacto, lo que induce la aparición de dolor, crepitación y limitación
de movimientos. Hay una disminución del agua y tejido cartilaginoso en el espacio articular. También hay crecimiento de los bordes de la articulación, que da lugar a deformidades y comprensión nerviosa.
La piel experimenta numerosos cambios durante el envejecimiento. El principal es una
modificación de la permeabilidad cutánea, con disminución de las respuestas inmunológicas e inflamatorias, y la existencia de trastornos en el proceso de cicatrización de las
heridas, como consecuencia de la disminución de la vascularización. Otras modificaciones
son la pérdida de elasticidad de los tejidos, la reducción de la percepción sensorial y la
disminución de la producción de la vitamina D y la palidez.
Hay una reducción del grosor de la dermis, así como una degeneración de las fibras de
elastina. Por su parte, en la hipodermis hay un descenso del número y atrofia de las
glándulas sudoríparas.
Existe una disminución de la velocidad de crecimiento del pelo y aparecen las canas por
la pérdida de melanina en el folículo piloso. Es frecuente la pérdida de pelo en el área
frontotemporal en los varones (alopecia androgenética), aunque también puede aparecer
alopecia difusa por deficiencia de hierro o hipotiroidismo. El vello facial aumenta en las
mujeres, especialmente en las de piel clara, mientras que en los hombres ocurre en orejas, cejas y orificios nasales, como ya se ha indicado.
Las uñas suelen ser más duras y espesas, lo que dificulta de forma creciente su corte y
cuidados. Pueden aparecer estrías por alteración de la matriz ungueal.
En el ámbito del aparato digestivo, las principales características del envejecimiento
consisten en la aparición de vasos sanguíneos varicosos y engrosamiento de la túnica del
colón. Existe una disminución de la movilidad y de los movimientos peristálticos, una
reducción del tono muscular de la pared abdominal y atrofia de la mucosa gástrica.
La disminución del tamaño y funcionalidad del hígado, la lentitud del vaciado vesicular y
el espesamiento de la bilis contribuyen a aumentar las dificultades digestivas del anciano.
De igual manera, la pérdida de piezas dentarias que dificultan la masticación y la disminución en la producción de saliva, contribuyen a la sequedad bucal y a la pérdida de la
sensación gustativa.
La función hepática no es la más afectada en el anciano, aunque su disfunción sí puede
llegar a tener una importancia determinante en la acción farmacológica de los medic amentos con marcado metabolismo hepático. En el anciano se produce una notable dismi-
nución de las reacciones de oxidación hepática, con lo que se incrementarán los niveles
plasmáticos y la acción de los medicamentos que utilicen dichas reacciones para su metabolismo (se producirá, por tanto, una inhibición enzimática fisiológica). Las reacciones
de conjugación, acetilación y metilación no se alteran de manera importante con la edad.
La disminución del flujo sanguíneo que se produce en el anciano hace que la cantidad de
sangre por unidad de tiempo que atraviesa el hígado sea menor, dando lugar a una disminución de la metabolización y un aumento de la semivida plasmática de los medic amentos con metabolismo hepático, incrementándose su acción y/o sus efectos secundarios.
Aún así, la función hepática tiene una capacidad de reserva suficiente, que hace que no
se pongan de manifiesto las consecuencias de una insuficiencia hepática hasta muy
avanzada la disfunción.
Hay que tener presente que el tratamiento con anticolinérgicos o con antihipertensivos
(muy frecuente en los ancianos) puede originar una disminución de la motilidad intestinal, con lo que teóricamente se prolongará el tiempo que está en contacto cualquier fármaco con la mucosa gastrointestinal, incrementándose su absorción. El mismo razonamiento, pero en sentido contrario, puede aplicarse a los medicamentos que aumentan el
peristaltismo intestinal (procinéticos).
Aunque la repercusión en la absorción de medicamentos sea mínima, no podemos dejar
de citar dos factores relacionados con la edad que podrían afectar a la absorción de determinados fármacos:
Aumento del pH: con la edad se produce un ligero aumento del pH gastrointestinal. Los fármacos débilmente básicos tenderán a estar no ionizados y por tanto,
difundirán mejor a través de las membra nas (mejor absorción). Los fármacos débilmente ácidos tenderán a ionizarse, lo que dificultará su absorción.
Disminución del flujo sanguíneo gastrointestinal: va a afectar a la absorción de
medicamentos pero, lo que es más importante, va a ser un factor de riesgo para
la aparición de gastritis y úlceras.
Con la edad se produce una pérdida de masa renal de hasta un 30%, principalmente
cortical, debido a que el número de glomérulos disminuye. Las paredes de los vasos renales grandes presentan alteraciones esclerosas que son más intensas en los ancianos
hipertensos. Se aprecia una disminución del 33% en el flujo sanguíneo renal y hay una
pérdida de volumen y de la capacidad de concentrar la orina el riñón.
En lo que respecta a la eliminación de los medicamentos, es obvio que una insuficiencia
renal puede producir una acumulación del medicamento en el organismo, incrementándose su semivida de eliminación, la duración de acción o los efectos secundarios. Los
medicamentos que se eliminan preferentemente por vía renal (digoxina, aminoglucósidos, litio, etc) podrían acumularse.
Es frecuente un debilitamiento del esfínter de la uretra, mientras que en la vejiga se reduce el tono y se pierde la capacidad de la micción completa, siendo frecuente la presencia orina residual.
En la mujer los senos disminuyen de tamaño y se vuelven flácidos, a consecuencia de la
atrofia de los tejidos y la falta de secreción hormonal. En el hombre hay un descenso de
tamaño y peso de los testículos, pérdida de vello púbico y un aumento del tamaño de la
próstata.
La secreción hormonal disminuye con la edad por el descenso de la producción hormonal y por la falta de respuesta de los órganos a las hormonas. Hay una disminución a la
tolerancia de glucosa y en la mujer hay una pérdida de estrógenos y de progesterona.
Hay una involución del timo, con lo que se pierde su contribución a la inmunidad. De
hecho, la cantidad de linfocitos T y B en sangre se modifica y existe una notable pérdida
de la capacidad funcional de la inmunidad celular, que se pone de manifiesto por un descenso de reacciones de hipersensibilidad tardía. También existe una disminución de la
producción de los anticuerpos.
Envejecimiento psíquico e implicaciones sociales
Los cambios psíquicos asociados al envejecimiento se manifiestan principalmente como
un lento deterioro de la capacidad intelectual a partir de los 30 años. Existe pérdida de la
capacidad para resolver problemas y hay falta de espontaneidad en el pensamiento.
También el lenguaje y la expresión se ven alteradas. La capacidad de adaptación suele
estar disminuida, por el miedo ante situaciones desconoc idas.
No obstante, la creatividad y la imaginación se conservan con el envejecimiento, pero
son frecuentes las alteraciones de la memoria, casi siempre experimentadas como una
amnesia localizada en el tiempo. En general, la personalidad no suele alterarse, salvo
como consecuencia de la presencia de alteraciones patológicas específicas.
Socialmente, el proceso de envejecimiento va acompañado de un cambio en rol indiv idual de cada individuo, planteado en tres dimensiones:
Actitud ante la muerte. Uno de los aspectos del desarrollo del individuo es la
aceptación de la realidad de la muerte, que es vivida por muchos ancianos como
una liberación. Otros, en cambio, rechazan el hecho de morir y suelen rodearse de
temor y angustia.
Actitud ante la familia. Las relaciones con sus hijos y nietos varían según el grado
de independencia del anciano y, en no pocos casos, del grado de utilidad cotidiana
para aquellos (atender a hijos pequeños, gestiones en horario laboral, etc), que se
ven marcadamente alteradas cuando aparecen problemas de salud, frente a los
que la familia suele plantearse el ingreso del anciano en una residencia.
Actitud ante las pérdidas. Entre las posibles pérdidas de facultades (físicas, psíquicas, económicas, rol social o afectivas), las afectivas (muerte del cónyuge o de
amigos) suelen ir acompañadas de una gran tensión emocional y de sentimiento
de soledad que es difícil de superar.
Por otro lado, el envejecimiento implica también un cambio de rol en la Comunidad, dado
que la sociedad occidental tiende a valorar sólo al hombre activo, capaz de trabajar y
generar riqueza. El gran cambio es la jubilación del individuo, que tiene dos consecuencias especialmente relevantes: las relaciones sociales disminuyen y los recursos económicos también.
Pese a lo indicado anteriormente, son los cambios biológicos los que resultan más evidentes en el proceso de envejecimiento y, en última instancia, constituyen la base de los
cambios psíquicos y sociales.
Teorías sobre el envejecimiento
El proceso de envejecimiento ha constituido uno de los temas que más polémica científica ha generado. La extraordinaria diversidad de factores asociados al envejecimiento,
junto con la heterogeneidad de los métodos de estudio y las limitaciones obvias de los
análisis epidemiológicos, han conducido a la aparición de numerosas hipótesis, todas
ellas fundamentadas en observaciones más o menos contrastadas. A continuación, se
ofrecen algunas de las más comúnmente recogidas en la literatura científica.
Teoría de la regulación genética del envejecimiento (Teoría del “reloj mitótico”)
Es bien conocido el hecho de que la mayoría de las células normales muestran una capacidad limitada para proliferar. Por ejemplo, uno fibroblasto tomado de un feto humano
normal sólo efectúa unas 50 divisiones. Posteriormente, la proliferación se va frenando y
acaba por detenerse, tras lo que la célula muere después de un período quiescente.
Si en lugar de tomar fibroblastos fetales, se tomasen de una persona de 40 años se observaría que los fibrosblastos detienen sus divisiones después de unos 40 ciclos, mientras
que si los fibroblastos proceden de una persona de 80 años la detención de la división se
produce después de unas 30 duplicaciones. También es sabido que diversos tipos de células tumorales o aquellas en las que se introduce un oncogén viral o celular, pueden
llegar a ser inmortales.
La hipótesis de la regulación genética mantiene que el envejecimiento es una consecuencia propia de la diferenciación, ligada a la acumulación de genes deletéreos de acción
tardía durante la evolución, que provocarían la desconexión irreversible de los procesos
de síntesis.
De esta forma, la limitación de la vida puede ser, en sí misma, una adaptación al medio
ambiente, que da al organismo un mecanismo destructor en forma de genes autodestructivos o de genes que desconectan los procesos de síntesis y que constituye una fase
más del desarrollo: morfogénesis y diferenciación, madurez y envejecimiento, todos ellos
codificados genéticamente.
Por otro lado, la fusión de células jóvenes con otras viejas, formando células híbridas, o
la inyección de ARN mensajero procedente de células viejas a células jovenes, frena su
disposición para la mitosis, inhibiendo la síntesis de ADN en los núcleos jóvenes. Este
efecto parece deberse a la misma proteína que impide a las células entrar en nuevos ciclos mitóticos. Además, el análisis del ADN de los fibroblastos viejos pone en evidencia
algunos cambios en los genes senescentes, tales como metilaciones, reorganizaciones o
amplificaciones.
Todos estos datos parecen apoyar la hipótesis de un control genético de la longevidad.
Sin embargo, no es probable que el envejecimiento y la muerte celular se produzcan
cuando el mecanismo cuenta-divisiones o «reloj mitótico» finaliza su programa. De hecho, no se han encontrado genes que controlen específicamente la duración de la vida.
En cualquier caso, las células dejan de dividirse porque se han diferenciado, no porque
hayan envejecido.
Teoría del desgaste orgánico
Supone esta teoría que la actividad normal de las células conlleva a una serie de desórdenes. Así por ejemplo puede ocurrir un daño en el ADN o en otros sistemas enzimáticos
como consecuencia de la acción de radicales libres, de un aumento de la temperatura,
etc.
Esta teoría se adapta bien al hecho de que los órganos adultos sufren una degeneración
gradual con la edad. Sin embargo es demasiado simple, ya que intenta igualar el desgaste biológico y físico. De hecho, el uso repetido no solamente no deteriora muchos tipos de células y de órganos, sino que, en algunos casos, ocurre todo lo contrario. Eje mplos de ello es el fortalecimiento muscular tras su uso repetido (deporte), y el efecto favorable que tiene sobre las funciones cognitivas el mantenimiento de una cierta actividad
intelectual en los ancianos.
Teoría de la acumulación catastrófica de errores
Sugiere que el envejecimiento tisular es el resultado de la acumulación catastrófica de
errores que se autopropagan en la maquinaria biosintética de las células.
Es quizás una de las teorías más precozmente desechads, ya que no permite explicar
cómo algunas células de líneas germinales e incluso ciertas células somáticas ordinarias
mantenidas en condiciones adecuadas, son capaces de mantener la capacidad de proliferar de forma indefinida.
Hay datos recientes que sugieren que aunque se den alteraciones en la síntesis de proteínas de las células “viejas”, no existe un fallo en la fidelidad del proceso de transmisión
de la información, sino más bien alteraciones en el aporte de energía necesaria para dicha sínt esis.
Teoría de las mutaciones somáticas
Según esta teoría, el envejecimiento sería debido a mutaciones aleatorias que ocurren en
las células posmitóticas, como resultado de la acción de mutágenos de diverso tipo.
Existen algunos datos que indican la solidez de esta idea, como el hecho de que los animales sometidos a radiaciones ionizantes, normalmente presentan un acortamiento de su
vida media. Según esto, la vida de una especie podría estar determinada por el tiempo
que tardan sus miembros en sucumbir a dosis letales de agentes mutágenos.
Sin embargo, esta teoría no es capaz de explicar porqué algunos mutágenos químicos,
como es el caso de diversos antineoplásicos alquilantes, no siempre acortan la vida.
Tampoco justifica por qué algunos animales, como la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster), expuestos a altas dosis de radiación, viven más que los no tratados. Finalmente, tampoco permite explicar por qué muchas especies que son muy resistentes a las
radiaciones y, sin embargo, viven poco tiempo, mientras que otras radiosensibles presentan largas vidas.
Existe la posibilidad de que, aunque no se produzcan errores o mutaciones en los mecanismos de información genética, con el paso del tiempo se alteren las moléculas del ADN
nuclear a causa de reacciones no programadas que conduzcan a su inactivación. Sin embargo los datos experimentales no apoyan esta hipótesis, ya que las propiedades fisicoquímicas del ADN nuclear parecen ser idénticas en las células de los animales jovenes y
viejos.
Teoría de la desorganización de las membranas
Esta hipótesis apoya la idea de que la desorganización de las membranas celulares y
subcelulares desempeña un papel fundamental en el envejecimiento. El mecanismo responsable sería la peroxidación de los ácidos grasos insaturados por reacciones de radicales libres, con los cambios resultantes en permeabilidad, transporte activo y homeostasis y función celular.
A pesar de su atractivo y de que puede ser integrada en otras hipótesis, presenta importantes lagunas, ya que si los mecanismos biosintéticos no son afectados al envejecer,
las membranas alteradas por la peroxidación podrían ser reemplazadas por otras de nueva síntesis.
Teoría de los radicales libres
Esta hipótesis ha sido, sin duda alguna, la más estudiada entre los mecanismos celulares
del envejecimiento, hasta el punto de haber desbordado el ámbito puramente científico.
El deseo irrefrenable de disponer de herramientas terapéuticas “antienvejecimiento” ha
constituido y sigue constituyen un buen negocio para ciertos profesionales desaprensivos, que han intentado convertir la honorable ciencia geriátrica en un amasijo de charlatanería.
Los radicales libres son átomos o moléculas con uno o más electrones desapareados, por
lo que tienen una fuerte tendencia a ceder o aceptar electrones, lo cual los hace extremadamente reactivos desde un punto de vista químico. Esto les confiere un importante
poder de alterar a ácidos nucleicos, proteínas y lípidos, causando alteraciones moleculares. Bien es cierto que tales lesiones, en la mayoría de los casos, son reparadas mediante
una compleja y no bien conocida maquinaria restauradora bioquímica.
Los radicales libres atacan al ADN y producen una variedad de lesiones que ocasionan la
modificación de las bases, la ruptura o el cruzamiento de las cadenas.
Existen varias fuentes generadoras de radicales de oxígeno extra e intracelulares. Una
corresponde los oxidantes ambientales, agentes antineoplásicos alquilantes y radiación
ultravioleta e ionizante. Pero la mayor fuente intracelular de radicales de oxígeno está
asociada con la reducción de oxígeno y la formación de agua durante la respiración mitocondrial.
Las especies de oxígeno reactivo son producidas continuamente en una alta proporción
como resultado del metabolismo aeróbico. Dentro de los oxidantes se encuentran el
anión superóxido (O2- ), el peróxido de hidrógeno H2 O2 , el oxígeno O2 y los radicales hidroxilo (HO- ).
La principal lesión causada en el ADN por los oxidantes es la transformación de las bases
nucleicas normales en bases modificadas. Se han identificado más de veinte productos
resultantes de las lesiones causadas por radicales de oxígeno, entre las que cabe citar a
8-oxoadenina,
8-oxoguanina,
4,6-diamino-5-formamidopirimidina,
2,6-diamino-4hidroxi-5-formamidopirimidina, 5-hidroxicitosina, 5-hidroxiuracilo y Timina-glicol.
La más abundante e importante desde el punto de vista biológico es la lesión oxidativa
de la 8-oxoguanina (OG). Éste fue descrito ya en 1984 como factor mutagénico. Y
existen datos experimentales sobre incrementos del nivel de OG en el ADN de hígado de
ratones expuestos a radiación gamma, así como en células HeLa sometidas a rayos X, y
en cepas de Salmonella typhimurium tratadas con H2 O2, entre otras.
Cálculos realizados sobre células in vivo han establecido que el número de bases nucleicas modificadas por acción de los radicales libres de oxígeno, es superior a cien (104107) modificaciones de bases por célula y día. Previsiblemente, una fracción de tal cant idad de daños nucleares pueda escapar de los mecanismos de reparación de la célula y
que la acumulación de daños no reparados pueda contribuir, al menos parcialmente, a la
pérdida de las funciones fisiológicas relacionada con la edad.
Aproximadamente el 1% del oxígeno utilizado en las mitocondrias es transformado en
radicales superóxido (O2- ). Aunque éste es eliminado normalmente por un enzima mitocondrial (superoxido dismutasa), se trata de un mecanismo imperfecto puesto que produce a su vez H2 O2 , un agente fuertemente oxidante. A su vez el H2 O2 no es totalmente
eliminado por los sistemas enzimáticos (catalasa y peroxidasas intramitocondriales), por
lo que reacciona con los radicales superóxido para producir radicales hidroxilo (OH). Este
hidroxilo, junto a las moléculas de oxígeno (O2 ) también liberadas en la cadena respiratoria, puede llegar a producir la peroxidación de los lípidos de las membranas mitocondriales y por tanto inducir alteraciones en la función de estos orgánulos intracelulares.
Se han planteado algunas modalidades sobre la teoría de los radicales libres, como es el
caso de la hipótesis del estrés oxidativo. En resumen, esta hipótesis plantea que los
cambios en la expresión génica que gobiernan los eventos ontogenéticos se acompañan
de cambios en el nivel de estrés oxidativo y viceversa.
El estrés oxidativo se define como el desequilibrio entre las moléculas de alto potencial
oxidante derivadas del oxígeno (conocidas como especies reactivas de oxígeno) y los
sistemas antioxidantes, a favor de la generación de las primeras.
La teoría del estrés oxidativo es una de las hipótesis que intenta explicar los cambios
degenerativos y la pérdida neuronal que ocurren durante la senescencia. Esta hipótesis
considera que el envejecimiento y el desarrollo no son fases distintas de la vida sino más
bien que el envejecimiento es la etapa final del desarrollo y que aun cuando no es un
fenómeno genéticamente programado, ocurre por la influencia del estrés oxidativo en el
programa genético.
Los postulados concretos de esta hipótesis son:
• Los cambios en la expresión génica que gobiernan eventos ontogenéticos se
acompañan de cambios en el nivel de estrés oxidativo y viceversa.
• El daño que se acumula durante el envejecimiento es más bien un efecto secundario que una causa directa de la senescencia.
• El estrés oxidativo es uno de los factores que gobiernan los cambios en la expresión génica durante la diferenciación y el envejecimiento.
No obstante, uno de los fallos atrubuidos a las teorías sobre el oxígeno y las radicales
libres es que no permiten explicar por qué diversos tipos células, como las espermatogonias del tejido testicular o las células de las criptas de Lieberkühn del intestino, evitan el
ataque de los radicales libres y gozan de aparente inmortalidad. Por otro lado, los radicales libres no siempre son nocivos, sino que desempeñan importantes papeles biológicos
en procesos tales como la desintoxicación microsomal y la fagocitosis.
Teoría del déficit bioenergético mitocondrial
Algunos autores mantienen que la causa fundamental el envejecimiento radica en los
procesos de diferenciación celular, que conllevan una pérdida del potencial regenerador.
De hecho, diversos estudios de microscopía electrónica han demostrado que las células
capaces de dividirse no sufren degeneración ultraestructural aunque envejezcan los organismos que las contienen.
Se ha sugerido que no sería el genoma nuclear sino el mitocondrial el blanco inicial de la
desorganización que ocurre durante el proceso del envejecimiento. En efecto, las mitocondrias disponen de un sistema genético propio imprescindible para su regeneración a
través de un proceso de división mitocondrial.
La especial vulnerabilidad del ADN mitocondrial (que lleva a su total desaparición en algunos tipos de células) se debe fundamentalmente a su localización en las proximidades
de la membrana mitocondrial interna, donde se liberan grandes cantidades especies quí micas fuertemente reactivas, con el gravante de que el ADN mitocondrial no posee histonas protectoras ni mecanismos de reparación, como el ADN nuclear.
En las células diferenciadas irreversiblemente, como las neuronas, el conflicto entre la
desorganización mitocondrial inducida por los radicales de oxígeno, y la protección antioxidante (lo que se conoce como estrés oxidativo, como se indicaba anteriormente) de las
mitocondrias se resuelve a favor de una progresiva desorganización estructural y bioquí mica de estas últimas. Estas alteraciones que dificultan la síntesis intramitocondrial de
ATP resultan en los altos niveles de oxígeno que se liberan en la cadena respiratoria de
las células diferenciadas.
Las lesiones peroxidativas del genoma mitocondrial podrían desempeñar un papel fundamental en el envejecimiento celular, puesto que regula la síntesis de varios comp onentes de los citocromos, la citocromo oxidasa y la ATPasa, lo que redundaría en un descenso del rendimiento de los sistemas fisiológicos.
En función de todo lo anterior no habría envejecimiento mitocondrial en las células que
no han perdido su capacidad mitótica, dado que las mitocondrias están protegidas por un
mecanismo de gran eficacia consistente en la frecuente renovación de sus macromoléculas, incluidos los lípidos y las proteínas de la membrana mitocondrial interna. Esta renovación se produce fundamentalmente a través del proceso de división mitocondrial que
tiene lugar durante la mitosis.
Por el contrario, el recambio de los componentes de las membranas mitocondriales en las
células diferenciadas es mucho más lento, por lo que son más vulnerables a la desorganización y a la degradación lisosomal. Todo este material de degradación se manifiesta
como granúlos de lipofuscina. De ahí que las células que contienen cantidades elevadas
de lipofuscina probablemente posean una disminución de su capacidad bioenergética.
La deficiencia bioenergética asociada a un efecto secundario de la producción aeróbica de
energía en las mitocondrias ha sido el argumento esgrimido para intentar retrasar la involución ligada al paso de los años mediante el consumo de antioxidantes fisiológicos,
como las vitaminas C y E, la tioprolina y la acetilcarnitina. Evidentemente, habrán de
pasar décadas, quizás siglos, para poder comprobar epidemiológicamente la propuesta.
Teoría integral del enevejecimiento
Ninguna de las teorías basadas en un mecanismo único, como las de la mutación genética o la acumulación catastrófica de errores, ofrece una explicación satisfactoria de la involución senil a todos los niveles de organización biológica.
Las tendencias actuales consideran el proceso del envejecimiento como una combinación
de diversos factores secundarios al proceso de diferenciación celular. La teoría de los radicales libres es compatible con la hipótesis sobre el papel de la diferenciación celular
como condición imprescindible para el envejecimiento y de la intensidad del metabolismo
como principal factor determinante de la longevidad, así como con el papel de las mitocondrias de las células diferenciadas en el proceso de envejecimiento.
De esta forma las células diferenciadas tienen que distribuir una cantidad limitada de la
energía, que obtienen a través de la respiración mitocondrial, entre la reparación y la
función de las propias células.
En las mitocondrias, que presentan niveles muy altos de consumo de oxígeno, predomina
la desorganización peroxidativa sobre los mecanismos de regeneración, lo que desencadena una alteración progresiva de las mismas, con inactivación de su genoma y progresiva disminución de su capacidad bioenergética.
Así pues, las mitocondrias de las células diferenciadas serían el blanco inicial de los radicales libres de oxígeno, a los que puede adscribirse el papel patogenético principal en la
lesión mitocondrial.
En definitiva, la pérdida progresiva de capacidad bioenergética y el consiguiente deterioro
homeostático y funcional, parecen ser los principales factores responsables de los síndromes degenerativos asociados a la vejez.
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