Retirada del tratamiento inmunomodulador en la

Ensayos clínicos y práctica clínica
Retirada del tratamiento
inmunomodulador en la
enfermedad inflamatoria intestinal
Montserrat Aceituno Quintanillaa, Aranzazu Jauregui-Amezagab y Orlando García-Boschc
Hospital Universitari Mútua de Terrassa. CIBERehd. Terrassa. Barcelona. España.
Hospital Clínic de Barcelona. Barcelona. España.
c
Hospital Moisès Broggi. Sant Joan Despí. Barcelona. España.
a
b
Puntos clave
La azatioprina y
su metabolito,
mercaptopurina,
son eficaces en el
mantenimiento de la
remisión a largo plazo
en pacientes con EC y
en pacientes con CU.
La retirada de la
AZA se asocia a
una elevada tasa de
recidiva, que llega a
ser superior al 60%
a los 5 años de la
retirada del fármaco.
Existen factores
predictivos
de recidiva tras la
retirada de la AZA que
podrían estratificar
a los pacientes que
se benefician de su
mantenimiento.
Ilustración: Roger Ballabrera
El riesgo
aumentado
de linfoma en los
pacientes tratados
con tiopurinas existe,
pero este riesgo es
bajo en el conjunto de
los pacientes, por lo
que esto no debería
ser un factor limitante
en su utilización.
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Ensayos clínicos y práctica clínica
Retirada del tratamiento inmunomodulador en la enfermedad inflamatoria intestinal
M. Aceituno Quintanilla, A. Jauregui-Amezaga y O. García-Bosch
Cassinoti A, Actis GC, Duca P, et al. Maintenance
treatment with azathioprine in ulcerative colitis: outcome
and predicitive factors after drug withdrawal. Am J
Gastroenterol. 2009;104:2760-7.
Resumen
No queda claro que la duración del tratamiento con azatioprina
(AZA) afecte al curso de la colitis ulcerosa (CU). El propósito
de este estudio es investigar la evolución clínica y hallar factores
predictivos de recidiva tras la retirada del tratamiento con azatioprina.
Se realizó un estudio multicéntrico observacional retrospectivo, en el que se incluyó a 127 pacientes italianos que estaban
en remisión libre de esteroides cuando se retiró la AZA y que
se los siguió durante una mediana de 55 meses o hasta la recidiva. La frecuencia de recidiva clínica o de colectomía tras
retirar la AZA se analizó por variables demográficas, clínicas
y endoscópicas.
Treton X, Bouhnik Y, Mary JY, et al. Azathioprine
withdrawal in patients with Crohn’s disease maintained on
prolonged remission: high risk of relapse. Clin Gastroenterol
Hepatol. 2009;7:80-5.
Resumen
La retirada de AZA tras una remisión clínica persistente es controvertida. El objetivo del estudio es evaluar los factores predictivos de recidiva tras la retirada de AZA. El Groupe d’Etude
Thérapeutique Des Affections Inflammatoires Du Tube Digestif
(GETAID) realizó un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, que no pudo demostrar la hipótesis de que
interrumpir la AZA no era inferior a mantenerla. Se incluyó a
una cohorte de 66 pacientes con enfermedad de Crohn (EC) en
remisión prolongada a los que se suspendió AZA durante o al
final del estudio y se los siguió a largo plazo. El objetivo primario fue la recidiva clínica. Los factores pronósticos de recidiva se
analizaron con un modelo de riesgo proporcional. La mediana de
la duración del tratamiento con AZA fue de 68,4 meses y la mediana de remisión, 63,6 meses. La mediana de seguimiento tras
la interrupción del fármaco fue 54,5 meses. De los 66 pacientes,
32 tuvieron una recidiva en el seguimiento. Las probabilidades
acumuladas de recidiva a 1, 3 y 5 años fueron del 14, el 52,8 y el
62,7% respectivamente. La concentración de proteína C reactiva
≥ 20 g/dl (HR = 58,6; IC del 95%, 7,5-457; p = 0,002), hemoglobina < 12 g/dl (HR = 4,8; IC del 95%, 1,7-13,7; p = 0,04) y un
recuento de neutrófilos ≥ 4 × 109 (HR = 3,2; IC del 95%, 1,6-6,3;
p = 0,003) se asociaron de forma independiente a un aumento de
la recidiva. De los 32 pacientes que recidivaron, se volvió a tratar
a 23 con AZA sola y se consiguió la remisión en 22 de ellos. Los
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Los resultados obtenidos fueron que un tercio de los pacientes
recidivaron en los 12 meses siguientes a la retirada de AZA, la
mitad a los 2 años y dos tercios a los 5 años. Los factores predictivos de recidiva en el análisis multivariable fueron la falta de remisión persistente durante el tratamiento con AZA (hazard ratio
[HR] = 2,35; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,43-3,85;
p = 0,001), tener una colitis extensa (frente a colitis izquierda,
HR = 1,79; IC del 95%, 1,064-3,023; p = 0,028; frente a colitis
distal, HR = 2,024; IC del 95%, 1,103-3,717; p = 0,023) y la
duración del tratamiento, siendo peor el tratamiento corto (3-6
meses) que el largo (> 48 meses) (HR = 2,78; IC del 95%, 1,2676,114; p = 0,008). Los aminosalicilatos administrados de forma
concomitante fueron los únicos predictores de remisión persistente durante el tratamiento con AZA (p = 0,009). La tasa total
de colectomía fue del 10%. Los predictores de colectomía fueron
la toxicidad como causa de abandono de AZA (p = 0,041), estar
sin tratamiento tras AZA (p = 0,031) y la duración del tratamiento (p < 0,0005). Con estos resultados, concluyeron que la
retirada de AZA cuando la colitis está en remisión se asocia a
una elevada tasa de recidiva y que la extensión de la enfermedad,
la falta de remisión persistente y el abandono por toxicidad podrían estratificar el riesgo de recidiva.
autores concluyen que la retirada de la AZA se asocia a un elevado riesgo de recidiva, por lo que si el tratamiento es bien tolerado,
no se debería suspender.
Comentario
La EC y la CU son enfermedades inflamatorias crónicas que
afectan al intestino y suelen cursar a brotes, para las que no tenemos un tratamiento curativo. La mayor parte de los pacientes
con CU presentan buena respuesta a los fármacos y se consigue el
mantenimiento de la remisión. En ocasiones los pacientes no se
mantienen en remisión con mesalazina o presentan un curso corticodependiente o incluso corticorresistente que hace necesario
iniciar una terapia inmunosupresora. En la EC, la mesalazina y
los corticoides no se han mostrado eficaces en el mantenimiento
de la remisión, y además existe el riesgo de aparición de complicaciones de la enfermedad, por lo que el uso de inmunosupresores está más extendido, en muchas ocasiones desde el diagnóstico
de la enfermedad. La azatioprina y su metabolito, la mercaptopurina, son fármacos eficaces en la inducción y sobre todo en el
mantenimiento de la remisión, ya que su efecto óptimo se obtiene, por término medio, tras 12-17 semanas de tratamiento, tanto
en la EC como en la CU, y se consiguen tasas de remisión de un
55-70%1-3. Estos fármacos producen efectos adversos, principalmente reacciones alérgicas, pancreatitis, hepatitis y mielosupresión, que llegan a obligar a retirarlos en el 15% de los pacientes.
Sin embargo, el principal temor a la hora de utilizar tiopurinas es
el riesgo de que aparezcan enfermedades linfoproliferativas4. En
el estudio francés Cesame, se observó un riesgo 5 veces mayor
en pacientes expuestos a tiopurinas que en los pacientes nunca
expuestos. La edad avanzada, el sexo masculino y la duración de
la enfermedad se asocian a este aumento del riesgo. Sin embargo,
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M. Aceituno Quintanilla, A. Jauregui-Amezaga y O. García-Bosch
en cuanto a riesgo absoluto acumulado en pacientes jóvenes que
reciben un curso de más de 10 años de tiopurinas, las cifras son
bajas (< 1/1.000)5.
El riesgo de linfoma y otros efectos adversos hace que la retirada
de la AZA tras unos pocos años de tratamiento sea una práctica común, y a menudo se cita la cifra de 4 años propuesta en
un único estudio. De hecho, la duración óptima del tratamiento
inmunomodulador ha sido causa de debate durante años. Ya en
1978, O’Donogue et al publicaron un ensayo clínico a doble ciego sobre retirada de la AZA como tratamiento de mantenimiento en la EC. Incluyeron a 51 pacientes que estaban en remisión
con AZA de forma mantenida durante al menos 6 meses y los
aleatorizaron a continuar el tratamiento con AZA o sustituirlo
por placebo. Al cabo de 1 año, la probabilidad de recidiva fue del
5% en el grupo azatioprina y el 41% en el grupo placebo: esto
puso de manifiesto la necesidad de mantener el tratamiento más
allá de 6 meses. GETAID realizó un estudio en EC, multicéntrico, a doble ciego, de no inferioridad de retirada de AZA tras
una duración prolongada del tratamiento (> 3,5 años), y confirmó que, incluso tras un periodo tan largo y con el sesgo de haber
seleccionado a los pacientes clínicamente más estables, retirar la
AZA se seguía de una tasa de recaídas muy relevante. Los factores predictivos de recidiva fueron proteína C reactiva > 20 mg/l,
un tiempo sin esteroides < 50 meses y hemoglobina < 12 g/dl3.
Los dos estudios comentados en el presente artículo se realizaron
para predecir el riesgo de recidiva tras la retirada del tratamiento
inmunosupresor. Los dos estudios son coincidentes en la elevada tasa de recidiva tras la retirada del tratamiento, ya que dos
tercios de los pacientes presentan recidiva de la enfermedad en
los 5 años siguientes a la suspensión del tratamiento a pesar de
haberse mantenido en remisión durante un largo periodo.
Siendo su limitación principal su carácter retrospectivo, el estudio
de Casinotti presenta otras dificultades como la variabilidad en
la duración del tratamiento con AZA entre los pacientes (3-105
meses) o la inclusión de pacientes a los que se retiró el tratamiento a causa de un efecto adverso y no de forma electiva (precisamente este subgrupo de pacientes presentó un mayor riesgo de
recidiva). Aun así, si a sus datos añadimos que en el estudio de
Treton dos tercios de los pacientes recidivaron en sólo 5 años de
seguimiento, podemos concluir que, incluso en los pacientes que
mantienen durante un largo periodo la remisión con tiopurinas,
un porcentaje muy elevado presentará recidiva de la enfermedad
en los años siguientes a su retirada. Suspender este tratamiento,
por lo tanto, no parece una medida muy aconsejable. Un dato
importante que destacar del estudio de Treton es que, de los 23
pacientes que recidivaron, se volvió a tratar a 22 con AZA, y
recuperaron la remisión libre de esteroides. La presencia de algunos factores de riesgo (en la EC, PCR ≥ 20 mg/l, hemoglobina
< 12 g/dl, recuento de neutrófilos ≥ 4 × 109/l; en la CU, colitis extensa, duración corta del tratamiento) indicaba una probabilidad
todavía mayor de recidiva, por lo que, de estar presentes, indican
todavía con más fuerza mantener el tratamiento.
Al considerar la posible retirada de un tratamiento con tiopurinas, debemos tener en cuenta el alto riesgo de recidiva de los
pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, el bajo riesgo
absoluto individual de sufrir un linfoma y que la presencia de
signos de inflamación persistente aumenta todavía más la probabilidad de recidiva. En los casos en que la decisión final sea retirar
el fármaco, si se produce una recidiva, debemos recomendar su
reinicio rápido y puede que mantenerlo indefinidamente.
Bibliografía
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