Actualización sobre el queloide y la cicatriz hipertrófica

Actualización sobre el queloide
y la cicatriz hipertrófica
NOTAS TERAPÉUTICAS
Dr. A. Arosemena y Dr. R. Arosemena
Act Terap Dermatol 2007; 30: 238
Actualización sobre
el queloide y la cicatriz
hipertrófica
Dr. Alejandro Arosemena S.* y Dr. Reynaldo Arosemena S.**
*
MÉDICO ESPECIALISTA EN CIRUGÍA GENERAL
1° AÑO DEL CURSO DE SUBESPECIALIDAD EN CIRUGÍA PLÁSTICA Y RECONSTRUCTIVA.
UNIVERSIDAD DEL SALVADOR, BUENOS AIRES, ARGENTINA.
** MÉDICO DERMATÓLOGO, SUBESPECIALISTA EN CIRUGÍA DERMATOLÓGICA.
CLÍNICA DERMATOLÓGICA AROSEMENA, CIUDAD DE PANAMÁ, PANAMÁ.
INTRODUCCIÓN
La piel es un órgano que se encuentra en contacto con el medio ambiente
y tiene como función proteger al organismo de las agresiones externas.
238
sada en impresión clínica de entre 4.5 y
16 % en una población predominantemente negra e hispana. La incidencia
de cicatrización hipertrofica es más elevada que la del queloide, según la revisión de la literatura.6
Una vez que se produce una injuria
sobre la piel, se desencadena una serie
de mecanismos para reparar y mantener la integridad de la misma. La formación de una cicatriz es el final de
este evento. Esta cicatriz puede ser casi
imperceptible o exagerada. Una cicatrización exagerada ya habia sido descrita en el Papiro de Smith alrededor
del año 1700 antes de Cristo1, pero no
fue hasta el año 1802 en que Alibert2
describió este cuadro. Mancini3 en
1962 y Peacock4 en 1970, definieron
cicatriz hipertrófica como una cicatriz
excesiva que sobresale encima del nivel
cutáneo y cuyos límites se mantienen
confinados dentro de la lesión original,
mientras que en el queloide, estos límites sobrepasan la lesión original.
El mecanismo preciso de la cicatrización normal y anormal siempre ha sido
un misterio, que ahora se esta entendiendo. Conceptualmente se basa en
una serie de señales bioquímicas complejas que regulan este proceso. Esta
revisión hace hincapié en la cicatrización normal y sus variantes, asociando
las novedades en el tratamiento del queloide y la cicatriz hipertrófica.
La incidencia de cicatrización queloidea es difícil de determinar. Cosman y
col.5 en una revisión de tres grandes
series, encontraron una incidencia ba-
La inflamación es el proceso inicial y
está dado como respuesta a la injuria
inicial y activado por la cascada de la
coagulación la cual se caracteriza por
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PROCESO NORMAL
DE CICATRIZACIÓN
El proceso normal de cicatrización es
la sumación de pasos que se sobreponen, los cuales incluyen la inflamación,
proliferación y la remodelación.
la liberación de citoquinas que estimulan la quimiotaxis de los neutrófilos y los macrófagos hacia la herida.
Después de 48-72 h el proceso de
cicatrización sufre una transición
hacia una fase proliferativa que
puede durar hasta 6 semanas. Los
fibroblastos son reclutados en la herida para sintetizar una serie de productos que van a reparar el tejido y
que eventualmente se llamarán
matriz extracelular. El tejido de granulación está compuesto por procolágeno, elastina, proteoglicanos y
ácido hialurónico y estos darán como
consecuencia la formación de un
soporte estructural para reparar el
defecto.
Los miofibroblastos son fibroblastos
modificados ricos en una sustancia
llamada actina que inician la contracción de la herida y una vez cerrada
la misma favorecen su maduración.
La matriz extracelular es degradada y la fibras inmaduras de colágeno
tipo III son modificada a fibras maduras de colágeno tipo I. El balance
entre la producción y degradación de
los componentes de la cicatriz son la
manera de regular el proceso cicatrización y esto traerá como consecuencia una óptima organización de las
fibras y la mayor elasticidad posible
en el tejido cicatrizal.
Este proceso de cicatrización amerita de múltiples pasos que son regulados por señales bioquímicas muy
complejas que hasta ahora se están
comprendiendo.
El factor transformador de crecimiento (TGF)-ß, las proteínas mitógenas activadas(MAP) y las metaloproteinas de la matriz (MMPs) trabajan
juntas para regular el proceso de cicatrización normal. Estas moléculas
efectoras son reguladas por señales y
estas a su vez controlan las fases de
la cicatrización. Este sistema complejo, es muy vulnerable y cualquier señal anómala puede producir una
cicatrización anormal.7-9
CICATRIZ HIPERTRÓFICA
VERSUS QUELOIDE
L a cicatriz hipertrófica y el queloide
son patologías o desórdenes fibroproliferativos de la dermis, que se presentan sólo en humanos y que ocurren
después de una cirugía, quemaduras,
inflamación o cualquier tipo de trauma.
La cicatriz hipertrófica es una lesión
fibrosa, eritematosa, levantada y pruriginosa que se forma dentro de los
bordes iniciales de una herida, habitualmente en un área de tensión.
Suelen tener un patrón de regresión
espontánea, aunque sea parcial y
tiene poca tendencia a la recidiva
posterior a la resección quirúrgica.
La cicatriz queloidea es una lesión
con aspecto tumoral, color rojo rosado o púrpura y a veces hiperpigmentada. Los contornos están bien demarcados, pero son irregulares sobrepasando los márgenes iniciales de la
herida. El epitelio sobre la lesión es
delgado y puede presentar áreas
focales de ulceración. Puede presentar
prurito y dolor. Raramente involuciona en forma espontánea y la recidiva
es muy frecuente posterior a la resección quirúrgica.10
Ambas lesiones demuestran un exceso de producción de múltiples proteínas originadas por los fibroblastos que
sugieren una persistencia patológica o
una falla en mecanismo contraregulador de la células que se encargan de
la cicatrización. Se puede afirmar que
la verdadera diferencia entre el queloide y la cicatriz hipertrófica es la falla
en la fase de remodelación que existe
en el queloide.¹¹
El mecanismo por el cual se ve
aumentada la cantidad de colágeno
no es por un exceso en el número de
fibroblastos, sino por un aumento en
la producción de proteínas de matriz,
Los términos de cicatriz hipertrófica
y queloide se usan de forman intercambiable, aunque tienen similitudes
clínicas, existen muchas diferencias
histopatologicas y bioquímicas que
sugieren entidades distintas.
Cabe resaltar que dentro de las
diferencias histopatológicas de las
cicatrices hipertróficas están la composición fibras de colágeno tipo III
orientadas de forma paralela a la epidermis con abundantes nódulos que
contienen miofibroblastos y filamentos
de colágeno de gran tamaño.
En contraste el queloide esta compuesto por fibras de colágeno tipo I y
III desorganizadas, con pocas celularidad y sin nódulos ni fibroblastos en
exceso.
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NOTAS TERAPÉUTICAS
en este caso el colágeno, lo cual se ha
documentado mediante estudios experimentales que muestran un incremento en el RNAm encargado en
parte de la producción de dichas sustancias. Asimismo, se ha podido documentar el hecho de que la degradación en estas proteínas de matriz está
disminuida. El RNAm encargado de
parte de la síntesis de colagenasas
está disminuido en estos tejidos, lo que
se va a traducir en una disminución en
la síntesis de la colagenasa. Esto trae
como consecuencia la persistencia de
un colágeno viejo, reparado de manera aleatoria, sin una degradación ni
organización adecuada (remodelación). La alteración en la remodelación de la cicatriz también se ve alterada por una diferencia en la composición de los proteoglicanos de la herida. Estas heridas suelen tener una
mayor concentración de "versican" un
proteoglicano que aumenta el contenido de agua en la matriz, alterando el
proceso de reorganización de las
fibras de colágeno, traduciendo en la
presencia de un tejido más rígido.
Asimismo la disminución en la concentración del proteoglicano "decorin"
afecta la remodelación, pues no va a
permitir la formación de fibras más
finas de colágeno.
Los factores de crecimiento son sustancias indispensables en la modulación de los procesos durante la cicatri240
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zación. Específicamente se han
encontrado que el Factor de Crecimiento derivado de Plaquetas
(PDGF), el Factor de Crecimiento
Tisular Beta (TGF-ß), Factor de
Crecimiento parecido a la Insulina
(IGF) estimulan la proliferación, la
migración fibroblástica y la síntesis de
colágeno pero también tienen que
ver con la modulación de la acción de
la colagenasas. Bajo cierto efecto
deletéreo alteran su acción coordinada de estas sustancias trayendo como
consecuencia problemas en la cicatrización. También se conoce factores
autorreguladores antifibróticos, se
han encontrado la acción del interferon I y II, los cuales tienen receptores
universales en todas las células humanas. Su acción sobre los fibroblastos
es disminuir la tasa de transcripción
de algunos genes que específicamente en los fibroblastos, se traduce en
una disminución en la tasa de proliferación fibroblastica y en una disminución en la síntesis de colágeno y fibronectina.¹²
Si se observa un queloide al microscopio electrónico, se denotan formaciones nodulares que están com-
puestas de colágeno compacto intersticial reducido. Entre éstos se pueden
observar procesos citoplasmáticos con
abundantes filamentos intracelulares y
cisternas del retículo endoplasmático
rugoso. Los vasos sanguíneos presentan su lúmen parcial o totalmente ocluído. La lámina basal se encuentra
engrosada. Los fibroblastos tiene una
forma estrellada con grandes procesos
citoplasmáticos (filipodias) y un núcleo
lobulado en el centro de la célula. Este
los procesos citoplasmáticos se puede
observar con frecuencia la presencia
de colágeno intracelular. Existen
numerosas células plasmáticas perivasculares con gránulos intracelulares.
Con técnicas histoquímicas es posible distinguir algunas características
de los queloides. Con anticuerpos
monoclonales contra el antígeno
nuclear de proliferación celular se
puede observar que los queloides
expresan una alta densidad de éste y
que es mantenida en el tiempo, lo cual
que indica una actividad proliferativa
continua. Se ha observado también
que existe una relación inversa entre
la presencia de células fusadas dérmicas CD34+ y la síntesis de colágeno
CLASIFICACIÓN DE LAS CICATRICES: (VANCOUVER SCAR SCALE)³²
Cicatriz madura
Plana, ligeramente coloreada.
Cicatriz inmadura:
Ligeramente elevada, rojiza, asocia prurito y
dolor.
Cicatriz hipertrófica lineal:
Elevada, asocia prurito y se limita al borde de la
incisión. Aparece semanas después de la cirugía. La maduración completa es a los 2 años.
Cicatriz hipertrófica:
Abarca toda la extensión de la lesión, es elevada, rojiza y asocia prurito.Cicatriz de quemadura.
Queloide menor:
Una elevación focal, pruriginosa que se extiende sobre tejido nornal, no tiene regresión. Si se
reseca, asocia alto porcentaje de recidiva.
Queloide mayor:
De gran tamaño, elevado (>0.5 cm), asocia
dolor y prurito, se extiende sobre tejido normal.
tipo I en los queloides, cuyo significado no está aún aclarado. Otro marcador de actividad y proliferación es
la tinción de plata de las regiones
nucleares, que es mayor en los fibroblastos de los queloides comparados
con los fibroblastos de la piel normal.¹³
RESUMEN DE CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
CICATRIZ HIPERTRÓFICA
CICATRIZ QUELOIDEA
1. Más frecuente en superficie de flexión (articulaciones, abdomen).
1. Más frecuente en orejas, hombros y
región preesternal.
2. No se relaciona directamente con
tensión cutánea.
3. Puede aparecer meses después de
la cirugía.
4. Tamaño desproporcionado respecto a la injuria.
5. Límites sobrepasan la cicatriz inicial.
6. No mejora con el tiempo de evolución.
7. No desaparece con terapia compresiva.
8. Recidiva frecuente post cirugía.
2. Casi siempre en zonas de tensión.
3. Aparece precozmente después de
la cirugía.
4. Tamaño se relaciona con la injuria.
ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS
Tratamiento preventivo:
Si bien algunos queloides y/o cicatrices hipertróficas se desarrollan
sobre sitios de trauma o infección y
llegan a ser evaluados por los médicos una vez establecidos, nuestro
deber es prevenir aquellos en que el
cirujano interviene.
Primero que todo debemos estar
atentos a pacientes o heridas con alto
riesgo de desarrollar una cicatriz queloidea. Se trata de pacientes de raza
negra, antecedentes personales o
familiares de alteraciones en la cicatrización, cierres cutáneos a tensión,
cicatrices ubicadas en la región esternal, lóbulo de la oreja u hombros y
las heridas que presentaron cicatrización retardada (2da. intención, 3ra.
intención).
En todas las cirugías y especialmente en aquellas con algunos factores de
riesgo para desarrollar una cicatriz
hipertrófica o queloidea, debemos
tomar las siguientes consideraciones14:
✓ Evitar intervenciones quirúrgicas
en áreas de mayor incidencia de
cicatrización queloidea, como por
ejemplo hombros, dorso, región pectoral.
✓ Tener en cuenta la raza negra.
✓ Orientar las incisiones cutáneas
según las líneas de fuerza de piel.
✓ Manipular la piel en forma
atraumática.
5. Límites dentro de la cicatriz inicial.
6. Tendencia a mejorar espontáneamente con el tiempo.
7. Desaparece con terapia compresiva.
8. Recidiva rara después de cirugía.
✓ Regular el uso del electrocauterio.
✓ Suturar las incisiones con el mínimo de tensión posible.
✓ Evitar todos aquellos elementos
que favorezcan la inflamación: cuerpos extraños, material de sutura
inadecuado (sutura trenzada tipo
seda o poliglactina).
✓ Evitar la infección de la herida
quirúrgica.
✓ Tratamiento compresivo (presoterapia):
Ropa compresiva.
Placas y geles de silicona.
Botones auriculares.
Tratamiento curativo:
En la mayoría de los casos de las
cicatrices hipertroficas, la resección y
el cierre simple sin tensión tiene una
buena respuesta.15,16
En cuanto a los queloides son
muchas las alternativas que se han utilizado con distintos grados de éxito y
recurrencias. La principal dificultad
para su análisis es la falta, en la
mayoría de los casos de estudios, de
métodos estandarizados de tratamiento y de medición de los resultados.
A continuación se revisarán algunas alternativas terapéuticas utilizadas en la actualidad.
Tratamiento quirúrgico: La excisión quirúrgica simple de los queloides se asocia a una tasa de recurrencia de 50 al 100%, por lo que es una
alternativa que eventualmente caerá
en desuso. La tasa de recurrencia se
puede disminuir en parte al utilizar
técnicas de colgajos de rotación que
disminuyan la tensión en la zona
afectada. Por definición propia del
queloide, la cirugía puede únicamente concebirse asociada a otros tratamientos, dado que ésta ocasionará
una reactivación del proceso inflamatorio. Permite esencialmente reducir el
volumen del queloide lo que permite
disminuir las dosis de los tratamientos
complementarios.15
Corticoides Intralesionales: Es una
de las terapias más utilizadas en la
actualidad, en especial con acetónido
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NOTAS TERAPÉUTICAS
de triamcinolona. Las comunicaciones sobre su efectividad son muy
variables, estimándose en un 50% a
80% de acuerdo a diversos estudios.
El efecto de esta terapéutica sería la
inhibición de la transcripción de ciertos genes de proteínas de la matriz
extracelular ( procolágeno a1 (I) y a1
(III), fibronectina, TGF-ß y otras citoquinas), además de reducir la síntesis
de a-macroglobulina, un inhibidor de
la síntesis de colagenasa. También se
ha observado que produce una disminución en la viscosidad de la matriz
extracelular.
Entre los efectos adversos de tratamiento con la inyección intralesional
de corticoides se puede mencionar
dolor, atrofia de la piel, lesiones vasculares tipo telangectasias, necrosis
de la piel infiltrada, ulceración,despigmentación.7,14,17
Presoterapia: Esta se popularizó
en la década de los 70 luego que los
médicos se dieron cuenta de que las
medias compresivas utilizadas en los
pacientes quemados hacían que las
cicatrices "maduraran" más rápido
asociando una disminución notable
del eritema y el grosor de las mismas18. El fenómeno de la compresión
sobre las heridas no está claro del
todo, pero se postula que una degeneración local de los fibroblastos por
hipoxia o por gradientes de temperaturas hacen la diferencia. Sólo es eficaz en los queloides jóvenes y para
prevenir las recidivas después de la
exéresis quirúrgica. Posee una acción
antiinflamatoria, principalmente antiedematosa.
La presión ejercida debe ser superior a los 25 mmHg, permanente y
prolongada de 6 meses a 1 año. Si se
utiliza como terapia de prevención
tiene una tasa de éxito de un 75%.19
Algunas zonas corporales se prestan
para utilización de este método, como
son la región frontal, esternal, extre-
242
midades mientras que otras son más
difícil de manejar con esta opción
como son la región inguinal y cervical.
Se utilizan diferentes métodos:
✓ Ropa compresiva: Debe adaptarse perfectamente a la región del
cuerpo a tratar. Generalmente de tela
elástica tipo lycra de diferentes diámetros, otras opciones son el neopreno. Mientras más tiempo se utiliza la
prenda, mejor será el resultado.
✓ Botones en los lóbulos de la oreja: Generalmente se aplican luego de
la resección del queloide y se extiende su uso por un lapso de tiempo de
4-6 semanas luego del retiro de la
sutura.
Placas de silicona: Debe aplicarse
como mínimo durante 12 horas en el
transcurso del día y ser lavado con el
fin de no irritar la piel. Cada placa
puede utilizarse por un período máximo de 2 semanas o cuando la placa
pierda la adhesividad y deben tener
un tamaño mayor al área a tratar (12 cm mayor al borde de la cicatriz).
Su efectividad se ha estimado en
aproximadamente un 60%, en especial cuando son utilizados en cicatrices recientes. También se pueden utilizar en forma de gel o cremas con
similares resultados. La silicona, funciona como una membrana impermeable que mantiene la herida hidratada, simulando un estrato córneo,
sin embargo no altera la temperatura, ni la presión de oxígeno ni ejerce
presión local. Efectos adversos son
mínimos e incluyen maceración de la
piel, erosión y rash, los cuales resuelven con el retiro del producto.
Láser: Aunque se ha utilizado para
el tratamiento de los queloides, los resultados no han sido muy alentadores.
El láser de dióxido de carbono
tiene las ventaja de reducir la pérdida de sangre, disminución del dolor
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posoperatorio y deja menos cicatrices, sin embargo la excisión con el
láser de CO2 tiene un porcentaje de
recidiva de 50%, que si se compara
con una excisión simple es muy similar.20
Lo que se está utilizando es la combinación del láser CO2 con otras
modalidades que incluyen interferón,
triamcinolona y placas de silicona.
Debido al costo del equipo y sus
resultados, que son muy similares a
otros métodos, hacen que no sea una
buena opción.²¹
Otra posibilidad es el láser de luz
pulsada de 585 nm. El mecanismo
de acción consiste en la termolisis de
la molécula de hemoglobina, que trae
como consecuencia un daño microvascular, una necrosis coagulativa y
eventualmente hipoxia. También disocia los haces de colágeno. Tiene el
inconveniente de que la melanina es
un cromóforo competitivo de la luz
pulsada de 585 nm y esto reduce su
efecto en especial en pieles oscuras
que son las más propensas a los queloides.²²
Radioterapia: Generalmente se utiliza luego de la resección del queloide, su dosis total recomendada es de
10-15Gy. La radiación logra actuar
sobre las estructuras de colágeno y
aumenta la apoptosis de los fibroblastos, trayendo como consecuencia una
normalización de la población celular. El riesgo de carcinogénesis existe pero es muy bajo, no se recomienda irradiar a pacientes pediátricos,
mujeres embarazadas ni áreas con
estructuras viscerales vecinas. La eficacia de este tratamiento va desde
65-99%.23,24
Crioterapia: Consiste en un enfriamiento y calentamiento secuencial
que trae como consecuencia muerte
celular y reorganización tisular en
especial en la disposición de las
fibras de colágeno. Tiene una eficacia
reportada del 50-85% asociando
aplanamiento de la herida y mejoría
de los síntomas. La hipopigmentación
o la despigmentación son las complicaciones más temidas.25
Tratamiento farmacológico: Hay
varios medicamentos, además de los
corticoides, que se están utilizando
actualmente para el tratamiento de la
cicatriz hipertrófica y queloide. Los
más importantes son:
✓ 5-Fluorouracilo: Es un agente
antiproliferativo análogo a la pirimidina, con reconocida trayectoria para
otros desórdenes. Su acción sobre los
fibroblastos es inhibitoria y produce
cierto grado de remodelación siendo
más efectivo sobre la cicatrices hipertróficas que para los queloides. Su
aplicación es intralesional y amerita
múltiples aplicaciones para sostener
respuestas aceptables.26 La dosis
recomendada es de 0,2-0,4 ml/cm2
de lesión, de una solución de 25
mg/ml de 5 FU, dos veces por semana, 2 o 3 meses según evolución.27
✓ Bleomicina: Es otro agente antiproliferativo, de uso tópico e intralesional de uso reciente y con poca experiencia, actúa de forma directa sobre
fibroblastos y así produce regresión de
la cicatriz. Efectos secundarios reportados son hiperpigmentación, fiebre,
rash y fibrosis pulmonar.28
✓ Bloqueadores de canales de calcio: El verapamilo, utilizado como
antihipertensivo, se está aplicando de
forma intralesional luego de una
resección de queloides reduciendo la
inflamación debido a una disminución
de la agregación plaquetaria y disminución de la actividad de los neutrofilos, asociando una inhibición de la
síntesis de colágeno por los fibroblastos y la activación de las colagenasas
que traen como consecuencia un
remodelamiento de la cicatriz.29
✓ Interferón: Citoquina secretada
por los Linfocitos T cooperadores que
actúa como agente antifibrótico. La
utilización del interferón de forma
intralesional es una terapia que cursa
con efectos secundarios importantes.
Hay varios subtipos que se están utilizando (&,α2b).31
✓ El Imiquimod al 5%, que se usó
inicialmente para las verrugas genitales, carcinoma basocelula y queratosis actínica ,se puede utilizar en los
casos de queloides de los lóbulos de
la oreja una vez que han sido resecados, con buena respuesta, ya que
induce la codificación de citoquinas
en el sitio de aplicación, principalmente del interferón. Los efectos
adversos incluyen pirexia, síndrome
catarral y mialgias.30
✓ Acido retinoico: Conocido derivado de la vitamina A, promueve la
regresión de tejido cicatrizal patológico e inhibe la proliferación de fibroblastos favoreciendo la epitelización.
Se recomienda aplicar una solución
de ácido retinoico al 0.05% tres
veces por semana. Efectos secundarios descritos son fotosensibilidad,
irritación de la herida y atrofia de la
piel.32
✓ Vitamina E: El tocoferol es un
agente antioxidante liposoluble que
actúa a nivel de la dermis reticular reduciendo la cantidad de radicales libres y
como estabilizador de membrana. A
pesar de múltiples estudios utilizándolo
de forma tópica no se ha podido documentar ninguna acción benéfica ni a
corto ni a largo plazo sobre las cicatrices hipertróficas ni en queloides.32,33
✓ Terapia Futura: El TGF-ß es el
factor de crecimiento que más tiene
que ver con la patogénesis del queloide. Se sabe que TGF-ß1, TGF-ß2 promueven la cicatrización excesiva,
mientras que TGF-ß3 promueve una
cicatrización fisiológica. El nuevo
armamentario terapéutico apunta hacia los agonistas de TGF-ß3 y los
antagonistas TGF-ß1 y TGF-ß2.30
CONCLUSIONES
A
pesar de múltiples décadas de
investigación y mucha devoción sobre
el tema de la cicatrización de las heridas, la fisiopatología de la cicatriz
hipertrófica y el queloide todavía no
está completamente comprendida y esto
trae como consecuencia que tengamos
un arsenal terapéutico que ofrecen
resultados inconsistentes y subóptimos.
El total conocimiento de la bioquímica de la cicatrización mediada por
los factores de crecimiento y su efecto
sobre la matriz, hará que se pueda
obtener los mejores resultados posibles para resolver estas cicatrices;
hay que recordar que la mejor terapia es la prevención. ‰
| Dr. A. Arosemena y Dr. R. Arosemena |
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NOTAS TERAPÉUTICAS
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