Protocolo CESCAS 9 - Dpto. de Medicina Familiar y Comunitaria

Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
ESTUDIO de DETECCION y SEGUIMIENTO
de ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR y
FACTORES de RIESGO en el CONO SUR de
LATINO AMERICA
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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
Índice
Resumen del estudio……………………………………………………….… pág 4
Constitución del equipo de trabajo.……………………………………….… pág 5
Antecedentes y justificación………………………………………………….. pág 7
1. Métodos
1.1 Diseño del estudio….……….……..……………………………………… pág 10
2. Población del estudio
2.1 Características poblacionales…..….…..……………………………….…pág 10
2.2 Criterios de inclusión y exclusión.….……………………………………pág 11
2.3 Métodos de muestreo…….……….………………………………………pág 11
2.4 Plan de reclutamiento…..………….……………………………………...pág 12
3. Mediciones
3.1 Mediciones basales………..………….……………………………………pág 12
3.2 Estrategias de reducción de pérdidas en la etapa basal………………..pág 16
3.3 Mediciones seguimiento….………….……………………………………pág 17
3.4 Plan de reducción de pérdidas en el seguimiento……………………...pág 17
4. Definición y clasificación de eventos
4.1 Definición y clasificación de eventos primarios
4.1.1 Muerte…………………………………………………………….………pág 18
4.1.2 Infarto…………………………………………………………………..…pág 20
4.1.3 Angina………………………………………………………………….…pág 22
4.1.4 Insuficiencia cardíaca……………………………………………………pág 23
4.1.5 Eventos cerebrovasculares……………………………………………...pág 24
4.1.6 Enfermedad vascular periférica…………………………………..……pág 27
4.1.7. Revascularización……………………………………………………….pág 28
4.2 Otras definiciones
4.2.1 Hipertensión arterial …………………………………………………....pág 28
4.2.2 Obesidad……………………………………………………………….…pág 28
4.2.3 Dislipemia…………………………………………………………..….…pág 28
4.2.4 Diabtes mellitus ……………………………………………...……….…pág 28
4.2.5 Intolerancia a la Glucosa..…………………………………...……….…pág 28
5. Identificación de eventos
5.1 Fuentes de información……………………………………………...…....pág 29
6. Investigación de eventos
6.1 Investigación de eventos no fatales………………………………….…..pág 30
6.2 Investigación de eventos fatales……………………………………….…pág 30
7. Metodología de reporte de datos ……………..…………………….……pág 30
8. Revisión y adjudicación final del evento………………………….……pág 30
9. Control de calidad del trabajo de campo
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9.1 Repetición de mediciones……………………………...…………………pág 31
9.2 Estandarización……………………………………………………………pág 31
9.3 Programa de entrenamiento…………………………………..…………pág 32
9.4 Procedimientos de monitoreo……………………………………………pág 32
9.5 Control de calidad del laboratorio………………………………………pág 33
10. Procesamiento de datos
10.1. Sistema e ingreso datos…………………………………………………pág 33
10.2. Monitoreo control de calidad de datos………………………………..pág 33
11. Análisis estadístico
11.1 Cálculo de tamaño muestral……………………………………………pág 34
11.2 Plan de análisis... ………………………………………………………..pág 36
12. Aspectos éticos……………………………………………………………pág 37
13. Cronograma del estudio…………………………………………………pág 39
14. Bibliografía…………………………………………………..……………pág 41
Apéndice A: Instrumento: Versión preliminar
Apéndice B: Consentimiento informado
Apéndice C: Cronograma del estudio
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Resumen del estudio
Este es un estudio observacional que fue diseñado con el fin de investigar la
prevalencia y la distribución de los factores de riesgo, así también como la
incidencia de enfermedad cardiovascular de la población general. En nuestro
conocimiento, se trata del el primer estudio poblacional que se desarrolla con
ésta metodología en Latinoamérica. Sus principales fortalezas residen en el
tamaño y la representatividad de la muestra (muestreo aleatorizado
polietápico), la duración del seguimiento, así también como en las variables
seleccionadas que se relevarán.
El estudio incluirá una muestra probabilística de 8000 mujeres y hombres
adultos entre 35 y 74 años no institucionalizados, (2,000 por sitio) provenientes
de Bariloche, Marcos Paz (Argentina), Temuco (Chile) y Canelones (Uruguay),
En la primera etapa del estudio un entrevistador especialmente entrenado
realizará una encuesta en el hogar para relevar información sobre hábitos de
vida (alimentación, actividad física, calidad de vida, tabaquismo, consumo de
alcohol), datos sociodemográficos (edad, sexo, ocupación, condiciones de vida),
acceso y utilización de servicios de salud (consultas, análisis de laboratorio,
hospitalizaciones, etc.), factores de riesgo y enfermedades (presión alta, diabetes
mellitus, problemas cardiovasculares y otros). Una vez finalizado el
cuestionario, el entrevistador invitará al participante a asistir a un centro de
salud para completar las evaluaciones (examen físico, muestra de sangre y
ECG).
El seguimiento se realizará anualmente por vía telefónica, realizándose a los
dos años de la encuesta y medición basal, los mismos controles que en la visita
clínica inicial. La duración del seguimiento de la cohorte para este estudio, será
de 4 años en total.
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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
COMITÉ de DIRECCION del ESTUDIO (STEERING COMMETTEE)
Investigador Principal y Director de CESCAS/IECS. Argentina: Adolfo Luis
Rubinstein, MD, MSc, PhD,
Co-Investigador Principal, Universidad de Tulane, New Orleans. Estados
Unidos: Jiang He, MD, PhD
Co-Investigadora Principal, CESCAS/IECS. Argentina: Vilma Irazola, MD, MSc
Investigador principal Temuco, Chile: Fernando Lanas M.D, MSc. Universidad
de la Frontera (UFRO).
Investigador principal Canelones, Uruguay: Jose Aníbal Manfredi M.D,
Universidad de la República (U de la R).
Investigador principal Bariloche, Argentina: Matías Calandrelli M.D, Héctor
Investigador principal Marcos Paz, Argentina: Héctor Olivera M.D,
Coordinador del Programa de entrenamiento. Fernando Rubinstein M.D, MPH,
CESCAS/IECS. Argentina
INVESTIGADORES CESCAS (por orden alfabético)
Bardach Ariel MD, MSc. CESCAS/IECS.Argentina
Colantonio Lisandro MD, MSc (c). Asistente de Investigación. CESCAS/IECS.
Argentina
Galante Julieta MD, Asistente de Investigación. CESCAS/IECS. Argentina .
Gibbons Luz MSc. Estadística. CESCAS/IECS. Argentina
Gutierrez Laura MSc. Estadística y Manejo de Datos. CESCAS/IECS. Argentina
Poggio Rosana MD MSc (c), Asistente de Investigación. CESCAS/IECS.
Argentina
OTROS INVESTIGADORES QUE COLABORAN EN EL PROYECTO:
Augustovski Federico MD, MSc. CESCAS/IECS. Argentina
Bazzano Lydia A., MD, PhD, MPH. Universidad de Tulane, New Orleans.
Estados Unidos
Caporale Joaquín MSc. Economista de la salud. CESCAS/IECS
Chung-Shiuan Chen, MS. Estadístico. Universidad de Tulane, New Orleans.
Estados Unidos
Pichón Riviere Andrés MD, MSc. CESCAS/IECS. Argentina
Ponzo Jacqueline, MD. Asistente de investigación, Canelones, Uruguay
Serón Silva Pamela. PT, MSc. Asistente de investigación. Temuco, Chile
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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
INSTITUCION COORDINADORA del ESTUDIO
Centro de Excelencia en Salud CArdiovascular para el cono Sur (CESCAS)
Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria. Buenos Aires, Argentina (IECS)
NOMBRE del PATROCINADOR
Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y Sangre. Institutos Nacionales de
Salud. (NHLBI). Bethesda, Estados Unidos
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Antecedentes y justificación
Carga global de enfermedad cardiovascular en los países en desarrollo:
Las enfermedades crónicas no transmisibles están aumentando en todo el
mundo y en este contexto, las enfermedades cardiovasculares (ECV) son las
causantes de casi 18 millones de defunciones por año, representando el 11% de
la carga de enfermedad global. Más aún, en países de ingresos medios y
economías en transición, las ECV representan la carga de enfermedad de
crecimiento más acelerado. De hecho, las ECV, el cáncer, las enfermedades
respiratorias crónicas y la diabetes dan cuenta de alrededor de 60% de las
muertes, de las cuales 80% ocurren en países de bajos y medianos ingresos. Se
ha proyectado que en 2015, 41 millones de personas morirán por enfermedades
crónicas si no se conciertan acciones efectivas en su prevención y tratamiento.
Es más, en los países de bajos y medianos ingresos, casi la mitad de esas
muertes ocurrirá en personas menores de 70 años, comparada con sólo 27%
correspondiente a este grupo etario en países de altos ingresos. Debido a ello, la
Organización Mundial de la Salud (OMS), recientemente volvió a remarcar la
importancia de las enfermedades crónicas como un problema de salud mundial
y llamó a los gobiernos y la comunidad internacional toda a promover acciones
efectivas para reducir la mortalidad por estas causas (1). La meta mundial es
reducir las tasas de mortalidad por enfermedades crónicas en un 2% adicional
cada año; con ello se podrían evitar 36 millones de muertes entre 2005 y 2015
(2). Además, mediante la comparación de los niveles del PBI de cada país
(recomendado por la OMS) estos países se ahorrarían casi un 10% de la pérdida
esperada de los ingresos a largo plazo (3). La enfermedad cardiovascular es la
principal causa de muerte, responsable del 30% de todas las muertes en el
mundo, como así también de la pérdida de años de vida ajustados por
discapacidad. A pesar de que las tasas de mortalidad cardiovascular ajustadas
por edad han disminuido en los países desarrollados, éstas se incrementaron en
los países de bajos y medianos ingresos, alcanzando un 80% de la carga global
de enfermedad(4).
Carga de la enfermedad cardiovascular en América Latina y el Cono Sur: Se
estima que desde 1990 hasta 2020 la mortalidad por cardiopatía isquémica y
ECV se incrementará en América Latina aproximadamente en un 145%
(hombres y mujeres), en comparación con un aumento del 28% para las mujeres
y un aumento del 50% para los hombres durante el mismo período en los países
desarrollados (5).
Las estrategias para manejar las enfermedades cardiovasculares se han
desarrollado en gran medida para países de altos ingresos, pero éstas no
pueden ser implementadas en la mayoría de los países en desarrollo. Sin
embargo, hay evidencia contundente, sobre la posibilidad de reducir en un 50%
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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
la mortalidad cardiovascular modificando tan sólo tres factores de riesgo,
tabaquismo, hipertensión arterial y el colesterol elevado. Por otra parte, al
menos el 75% de las enfermedades cardiovasculares pueden ser explicadas por
otros factores de riesgo más proximales como la dieta no saludable, la escasa
actividad física y el tabaco (6). La mayoría de estas afecciones son evitables y hay
evidencia sobre la eficacia de intervenciones destinadas a reducir la carga de la
enfermedad mediante el control de los factores de riesgo. En el Informe
Mundial de la Salud 2002 (OMS), 26 factores de riesgo fueron evaluados y
clasificados según su importancia. Los principales factores de riesgo
identificados para la mayoría de los países de América Latina fueron la
hipertensión arterial, un elevado índice de masa corporal, el alcohol y el hábito
de fumar (7). Además, la mayoría de los factores de riesgo cardiovasculares en el
Cono Sur podrían explicarse por el consumo de tabaco, lípidos anormales,
obesidad abdominal e hipertensión arterial. Esto fue demostrado en el estudio
INTERHEART que incluyó 3125 casos y controles de diferentes países de
América Latina (8).
Los datos disponibles sobre los factores de riesgo cardiovasculares en
Argentina, Chile y Uruguay proceden en su mayoría de estudios transversales
basados principalmente en el auto-reporte o estudios realizados en pequeñas
muestras de conveniencia, que proporcionan estimaciones poco confiables. Si
bien estos tres países han realizado encuestas sobre los factores de riesgo a nivel
nacional (Argentina en 2005 (9), de Chile en 2004(10) y Uruguay en 2006(11)), estos
estudios, aunque en un principio útiles para la vigilancia, tendrían importantes
limitaciones. En la Argentina, todos los factores de riesgo fueron evaluados por
auto-reporte, no incluyendo la evaluación de las enfermedades
cardiovasculares. En Uruguay, dos tercios de los participantes no realizaron las
mediciones físicas y/o bioquímicas. En Chile, aunque se midieron algunos
factores de riesgo, las patologías cardiovasculares fueron auto-comunicadas.
Ninguno de estos estudios contaba con seguimiento prospectivo. Estas
diferencias metodológicas hacen que estos datos no sean comparables.
Un estudio reciente involucró a siete ciudades de América Latina (incluyendo
Buenos Aires y Santiago de Chile) proporcionando datos de prevalencia sobre
los factores de riesgo, pero de nuevo, se basa en muestras pequeñas y no
incluyeron a participantes de Uruguay (12). Algunos estudios retrospectivos,
como el INTERHEART (8) de América Latina, han proporcionado algunas
estimaciones sobre el efecto de los factores de riesgo cardiovascular. Hasta la
fecha no se ha realizado ningún estudio longitudinal en poblaciones o regiones,
que brinden una estimación sobre impacto de estos factores de riesgo sobre la
incidencia de los eventos cardiovasculares. Por lo tanto, la falta de estudios con
seguimiento impide a nuestros países la posibilidad de conocer las necesidades
locales, y los datos necesarios para determinar la carga de enfermedad
cardiovascular, así como también la estratificación de los factores de riesgo y la
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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
identificación de estrategias de gestión a nivel poblacional. Por consiguiente,
debido a la limitada e imprecisa evidencia disponible, existe una fuerte
necesidad de desarrollar un estudio de cohorte poblacional para hacer frente a
las brechas de conocimiento que aún subsisten y la formulación de políticas
sobre el impacto de las enfermedades cardiovasculares en nuestros países. Este
estudio generará estimaciones exactas sobre la prevalencia, distribución y
tendencia secular de las ECV y los factores de riesgo de esta región. Estos datos
proporcionarán nuevos conocimientos sobre factores de riesgo evitables para el
desarrollo de ECV. Dicha información contribuirá a mejorar las estrategias de
salud pública basadas en la aplicación de intervenciones de atención primaria,
ayudando de esta forma a mejorar la salud cardiovascular en América Latina.
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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
1. Métodos
1.1 Diseño del estudio
Se trata de un estudio observacional de cohorte prospectiva con seguimiento
a 4 años. El estudio constará de dos etapas. En la primera etapa se recolectarán
los datos basales referentes a la exposición (factores de riesgo) y prevalencia de
la enfermedad cardiovascular. En la segunda etapa, se obtendrán los datos del
seguimiento los cuales determinarán la tasa de incidencia de enfermedad
cardiovascular y la asociación entre la exposición y el evento.
2 Población del estudio
2.1 Características poblacionales
El estudio incluirá una muestra probabilística de 8000 mujeres y hombres
adultos entre 35 y 74 años, no institucionalizados, (2,000 participantes por sitio)
provenientes de Bariloche, Marcos Paz (Argentina), Temuco (Chile) y
Canelones (Uruguay)
Las características de las localidades seleccionadas son las siguientes:
a) Ciudad de Bariloche: Ubicada en el norte de la Patagonia, cuenta con 120,000
habitantes incluyendo las áreas circundantes. Existe un fuerte compromiso por
parte de los investigadores y de las autoridades de salud local. La población
participó hace 2 años en un proyecto de pequeña escala brindando una
excelente respuesta al mismo. El sitio conduce múltiples proyectos de
investigación, que incluyen registros nacionales y protocolos clínicos.
b) Ciudad de Marcos Paz: Localizada en la provincia de Buenos Aires, cuenta
con 50,000 habitantes incluyendo las áreas circundantes. Está ubicada a 60 kms
de Buenos Aires. Las autoridades de salud provinciales así también como las
locales demostraron un fuerte compromiso con el proyecto de investigación
propuesto. La ciudad está incluida en un programa de municipios saludables, y
éste se implementa a lo largo de todo el país. Organizaron numerosos
programas de atención primaria a la comunidad a través de promotores de
salud, algunos de ellos focalizados en hábitos de vida y prevención de factores
de riesgo cardiovasculares.
c) Ciudad de Temuco: Localizado en el sur de Chile, cuenta con 240,000
habitantes incluyendo áreas circundantes. La principal universidad local es la
Universidad de la Frontera (UFRO), la cual está muy comprometida con el
proyecto. El investigador principal y otros investigadores condujeron varios
programas comunitarios y de intervención en Temuco, sobre enfermedad
cardiovascular y sus factores de riesgo.
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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
d) Departamento de Canelones. Limítrofe con Montevideo, capital de Uruguay,
es el segundo Departamento del País en población. El estudio se realizará en las
localidades de Pando y Barros Blancos, seleccionadas por características
demográficas y por la presencia en el territorio de la sede universitaria que será
referencia institucional para este trabajo. El liderazgo del proyecto en Uruguay
estará a cargo de la Facultad de Medicina (Universidad de la República), a
través de la coordinación de tres Departamentos: Medicina Familiar y
Comunitaria, Medicina Preventiva y Social, y Cardiología.
Para la selección de estas localidades se tomaron en cuenta las siguientes
consideraciones:
1-Población: las características poblacionales de estas ciudades sigue el patrón
de distribución de la pirámide poblacional del país. Sumado a ello las cuatro
ciudades seleccionadas demostraron tener una población estable en los últimos
10 años, con una tasa de migración por debajo al 10%.
2-Infraestructura: para realizar investigación de calidad (adecuada recolección
de datos y seguimiento).
3-Compromiso local: las autoridades locales e institucionales están
fuertemente comprometidas con el estudio.
2.2 Criterios de inclusión y exclusión
a) Criterios de inclusión
 Ser residente permanente de la localidad más de 6 meses al año.
 Mujeres y hombres entre 35 y 74 años de edad
 Brindar el consentimiento a participar por escrito
b) Criterios de exclusión
 Intención manifiesta de mudanza en los próximos 2 años
 No está en condiciones de responder al cuestionario de forma autónoma
(deterioro cognitivo, problemas de idioma)
2.3 Método de muestreo
Se realizará un muestreo aleatorio estratificado poli-etápico por conglomerados,
con el fin de seleccionar una muestra representativa de la población general
entre 35 y 74 años de las localidades de Marcos Paz, Bariloche, Canelones y
Temuco.
El muestreo constará de tres etapas, la unidad de primera etapa consistirá en
muestrear aleatoriamente los radios censales de cada localidad, estratificados
por nivel socioeconómico. En la unidad de segunda etapa, la selección se
realizará a nivel de los hogares contenidos en cada radio. En la tercera etapa se
seleccionará un individuo de cada hogar entre 35 y 74 años de edad.
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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
La muestra final será estratificada por género con un 50% de mujeres y un 50%
de hombres con una distribución de edades siguiendo las siguientes categorías:
35-44, 45-54, 55-64 y 65-74 años.
2.4 Plan de reclutamiento
Los hogares seleccionados por el procedimiento del muestreo serán
invitados a participar a través de una carta proveniente de CESCAS y la
institución local, refrendada por las autoridades locales,, explicando los
objetivos y características del estudio. El primer contacto con el participante lo
realizará un entrevistador, que visitará el hogar seleccionado y procederá a la
aleatorización de los integrantes que cumplan con los criterios de inclusión al
estudio. En lo posible se realizará la encuesta en ese momento, de lo contrario se
acordará una cita para la realización de la misma. Durante la visita al hogar, el
entrevistador recolectará la información mediante un cuestionario y acordará la
visita al centro de salud en donde se obtendrán las medidas físicas, un
electrocardiograma y una muestra de sangre.
Para incrementar la participación durante la fase de reclutamiento, se tomarán
las siguientes medidas:



Los centros de salud estarán ubicados en la misma localidad de la cual el
participante fue seleccionado.
Para aquellos participantes que no puedan trasladarse hasta los centros
de salud se proveerá de un traslado adecuado o se coordinará un control
clínico en el hogar.
Se brindará diversidad de horarios para acordar la cita con el fin de
adaptarse a las necesidades de los miembros de la comunidad.
3 Mediciones
3.1 Mediciones basales
Las mediciones basales se realizarán en dos etapas (hogar y centro de salud), en
las cuales se recogerá la siguiente información:
Datos obtenidos mediante encuesta (ver Apéndice A)
Socio-demográficos: Edad, género, educación, raza, ocupación, ingreso familiar
y satisfacción de las necesidades básicas.
Utilización de recursos: Tipo de cobertura de salud y grado de utilización de
servicios de salud.
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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
Tabaquismo
-Tabaquismo actual: persona que fuma diariamente al menos un cigarrillo, al
momento de la encuesta.
-Ex-tabaquista: persona que habiendo sido fumador, no fuma en el momento de
la encuesta.
- Tabaquismo pasivo: respirar involuntariamente aire contaminado por el humo
de tabaco.
También se determinará, otros tipos de tabaquismo (pipa, cigarro), edad de
inicio, años de exposición y cantidad de cigarrillos diarios.
Alcohol: Nivel de consumo (cantidad diaria, frecuencia, tipo de bebida
alcohólica).
Actividad física: Tipo de actividad, frecuencia e intensidad, así también como la
actividad física realizada en el tiempo libre, la relacionada al tipo de trabajo
realizado y la comparación del nivel de ejercicio actual con el previo. Para ello
se utilizará el Cuestionario Internacional de Actividad Física (IPAC), validado
en Argentina y utilizado en la Encuesta Nacional de Factores de Riesgo
Cardiovasculares.
Alimentación: Tipos de alimentos, cantidad y frecuencia.
Autoreporte de:
a) Enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular
periférica, insuficiencia cardiaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC), hipertensión arterial, dislipemia, diabetes mellitus y enfermedad renal
crónica.
b) Tratamiento farmacológico y no farmacológico recibido por hipertensión
arterial, dislipidemia, diabetes o enfermedad cardiovascular.
c) Historia familiar de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular,
hipertensión arterial, hipercolesterolemia y diabetes prematura.
d) Otras enfermedades crónicas (cáncer)
Calidad de vida: La evaluación del estado de salud global y la calidad de vida
se realizarán mediante los cuestionarios SF-12 y EQ5D, ambos validados en la
población de Argentina.
Mediciones físicas y de laboratorio
a) Tensión arterial: Observadores entrenados y certificados medirán la tensión
arterial durante la visita al centro de salud. Dicho procedimiento se realizará
siguiendo las recomendaciones brindadas por American Herat Association
AHA (ver referencias). El estudio requiere que previo a la toma de presión, el
participante permanezca sentado en reposo por 5 minutos y en los 30 minutos
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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
previos no está permitido ingerir te, mate, café, fumar o realizar ejercicios. Se
utilizará un esfingomanómetro estandarizado (mercurio o aneroide) con el
manguito del tamaño adecuado El manguito se ubicará en el brazo derecho del
participante inflado a 10 mm Hg, luego debe insuflarse hasta que la presión de
éste, se encuentre a 30 mm Hg por encima del nivel en el cual el pulso radial
dejó de palparse. Se deberán obtener tres mediciones, con intervalos de 2
minutos entre una y otra. Se descartará la primera medición y se promediarán
las otras dos. Para determinar los valores de la presión arterial sistólica y
diastólica, se considerarán el primer y el quinto sonido de Korotkoff
respectivamente.
b) Mediciones antropométricas.
Observadores entrenados medirán:
- Peso corporal: la medición se realizará con ropa interior y sin calzado. El peso
será registrado en kilogramos y un decimal, utilizando balanzas de pie
apoyadas sobre una superficie firme.
- Altura: se registrará sin calzado, en centímetros y un decimal sobre un plano
Frankfort posicionado a un ángulo de 90° contra una cinta métrica metálica
montada sobre la pared.
- Perímetro abdominal: Su utilizará un centímetro antropométrico tipo cinta. La
circunferencia abdominal se registrará en centímetros y un decimal, en el plano
horizontal a 1 cm por encima del ombligo que generalmente coincide con la
circunferencia más angosta y tiene la ventaja de que es fácilmente reproducible
- Perímetro de cadera: se realizara la medición a nivel de los trocánteres
mayores, que en general coincide con la sínfisis pubiana. El sujeto deberá estar
de pie, con los glúteos relajados y los pies juntos. La medición se registrará en
centímetros y un decimal.
Se calcularán las siguientes fórmulas:
- BMI: peso en Kgs/ altura2 (metros)
- Índice cintura-cadera (IC-C)= Circunferencia de la cintura (en centímetros)
Circunferencia de la cadera (en centímetros)
c) Mediciones bioquímicas:
- Medición de lípidos séricos: Se realizará por medio de una punción venosa,
una extracción de sangre de 8 ml. El participante deberá estar al menos con 12 o
más horas de ayuno para la medición de los lípidos en sangre. Las muestras
serán procesadas y almacenadas temporalmente en el laboratorio del lugar de
extracción, para luego ser enviadas al laboratorio central (Laboratorio Central
del Hospital Italiano de Buenos Aires), en donde se almacenarán y analizarán.
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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
Los niveles de colesterol total, HDL-colesterol y triglicéridos serán
determinados enzimáticamente, utilizando los reactivos comercialmente
disponibles. Los niveles de LDL-colesterol serán calculados utilizando la
ecuación de Friedewald para los participantes que tengan <400 mg/dL de
trigliceridemia. Según dicha ecuación, el LDL colesterol total es igual a:
colesterol total – HDL colesterol – Triglicéridos/5.
COLESTEROL El Reactivo Colesterol se utiliza para medir la concentración de
colesterol con un método cinético de punto final en un intervalo de tiempo
fijo.1,2,3 En la reacción, la colesterol esterasa (CE) hidroliza los ésteres de
colesterol a colesterol libre y ácidos grasos. El colesterol libre se oxida a
colestén-3-ona y peróxido de hidrógeno mediante la colesterol oxidasa (CO). La
peroxidasa cataliza la reacción de peróxido de hidrógeno con 4-aminoantipirina
(4-AAP) y fenol para producir un producto de quinoneimina coloreado.
El Sistema SYNCHRON LX automáticamente suministra los volúmenes
correctos de muestra y reactivo en una cubeta. La proporción utilizada es de
una parte de muestra a 100 partes de reactivo. El sistema controla el cambio de
absorbancia a 520 nanómetros. Este cambio en absorbancia es directamente
proporcional a la concentración de colesterol en la muestra y es usado por el
Sistema SYNCHRON LX para calcular y expresar la concentración de colesterol.
HDL-COLESTEROL Este método directo para HDL colesterol es un ensayo
homogéneo que no requiere centrifugación ni ningún tratamiento previo fuera
de línea. El método depende de un detergente especial que solubiliza
únicamente las partículas de lipoproteína HDL y libera HDL colesterol para que
reaccione con la colesterol esterasa y la colesterol oxidasa en presencia de
cromógenos para producir un producto de color. El mismo detergente también
inhibe la reacción de las enzimas de colesterol con las lipoproteínas LDL, VLDL
y los quilomicrones mediante la adsorción a sus superficies. Un polianión
contenido en el reactivo mejora la selectividad del ensayo de HDL colesterol
estableciendo enlaces con LDL, VLDL y quilomicrones.
El Reactivo HDL Colesterol se usa para medir la concentración de colesterol
mediante un método de punto final cronometrado.1,2 El Sistema SYNCHRON
LX dispensa automáticamente los volúmenes apropiados de muestra de HDL
colesterol y de reactivo en una cubeta. La proporción usada es una parte de
muestra a 93 partes de reactivo. El sistema controla el cambio de absorbancia a
560 nanómetros. Este cambio en absorbancia es directamente proporcional a la
concentración de colesterol en la muestra y es usado por el Sistema
SYNCHRON LX para calcular y expresar la concentración de HDL colesterol.
TRIGLICÉRIDOS El Reactivo Triglicéridos GPO se utiliza para medir la
concentración de triglicéridos mediante un método de punto final, en un
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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
intervalo de tiempo fijo.1,2 Los triglicéridos en la muestra se hidrolizan a
glicerol y ácidos grasos libres en virtud de la acción de la lipasa. Una secuencia
de tres pasos enzimáticos acoplados que utilizan glicerol cinasa (GK),
glicerofosfato oxidasa (GPO) y peroxidasa de rábano picante (HPO) provoca el
acoplamiento oxidativo del ácido 3,5-dicloro-2-hidroxibenzeno sulfónico
(DHBS) con 4-aminoantipirina para formar un colorante rojo de quinoneimina.
El Sistema SYNCHRON LX automáticamente suministra los volúmenes
correctos de muestra y reactivo en una cubeta. La proporción utilizada es una
parte de muestra a 100 partes de reactivo. El sistema controla el cambio de
absorbancia a 520 nanómetros. Este cambio en absorbancia es directamente
proporcional a la concentración de triglicéridos en la muestra y es usado por el
Sistema SYNCHRON LX para calcular y expresar la concentración de
triglicéridos.
- Medición de la glucosa plasmática: Para analizar la glucemia se requiere
guardar la muestra extraída en tubos al vacío que contengan fluoruro de sodio.
La medición se realizará con el método enzimático modificado de hexokinasa.
El Sistema SYNCHRON LX determina la concentración de glucosa mediante un
método cinético de oxígeno que utiliza un electrodo de oxígeno Beckman.1,2
Un volumen preciso de muestra (10 microlitros) se inyecta en una copa de
reacción que contiene una solución de glucosa oxidasa. La proporción utilizada
es de una parte de muestra a 76 partes de reactivo. La velocidad máxima de
consumo de oxígeno es directamente proporcional a la concentración de
glucosa en la muestra.3
- Medición de creatinina sérica: Se realizará mediante un método calorimétrico
(JAFFE) estandarizada (IDMS-TRACEABLE) en mg/dL.
d) Electrocardiograma
Se realizará un electrocardiograma de 12 derivaciones, estandarizado en 25
mm/seg y 1 mV de amplitud.
3.2 Estrategias de reducción de pérdidas en la etapa basal
Para minimizar el ausentismo a las consultas clínicas se tomarán las siguientes
medidas:

Durante la entrevista en el hogar se solicitará la información de contacto
en forma detallada del participante (teléfono fijo y celular, dirección de
correo electrónico y postal), de por lo menos un familiar (padres,
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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009

cónyuge, hermanos e hijos), amigo y/o vecino que pueda ubicar al
participante.
A los individuos que no se presenten a la visita clínica programada basal,
se intentará contactarlos para completar la misma ya sea en el centro de
salud o en el hogar si fuese necesario.
3.3 Mediciones en el seguimiento
Los datos del seguimiento serán relevados de la siguiente manera:
a) Entrevista telefónica: Los participantes y/o allegados serán contactados
anualmente con el fin de relevar la siguiente información:
 Información de contacto actualizada
 Antecedentes médicos en referencia a los factores de riesgo y ocurrencia de
eventos ocurridos durante el seguimiento.
 Información sociodemográfica, hábitos y estilos de vida (tabaquismo,
alcohol, actividad física, dieta, calidad de vida y antecedentes médicos).
 Utilización de servicios de salud (Apéndice, encuesta seguimiento)
b) Visita clínica: A los dos años de la visita inicial, mediante una carta y llamado
telefónico, se los convocará para la realización de una visita clínica en el centro
de salud asignado. Durante la misma se realizará:
 Mediciones físicas: tensión arterial, altura, peso, circunferencia de cintura
y cadera
 Electrocardiograma.
 Mediciones de laboratorio: lípidos (colesterol total, HDL-colesterol, LDLcolesterol y triglicéridos), glucosa y creatinina plasmática.
b3) Información referente a los eventos clínicos ocurridos durante el
seguimiento.
3.4 Plan de reducción de pérdidas en el seguimiento
Para minimizar el ausentismo a las consultas clínicas, se tomarán las siguientes
medidas:



Para los que migraron a otra ciudad, se utilizará el teléfono, correo postal
o correo electrónico para obtener la información
A los pacientes que no se presenten en la visita clínica programada, se
intentará contactarlos para completar la misma ya sea el centro de salud
o en el hogar si fuese necesario.
Se enviará periódicamente a los investigadores de cada sitio una nota
informativa sobre el progreso y los logros del estudio. También se enviará
un boletín informativo, la devolución de los resultados del laboratorio a
17
Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
los participantes enrolados en cada sitio, campaña publicitaria en las
radios y diarios locales. Se estimulará la participación comunitaria a través
de actividades que promocionen la salud. Se convocará a los líderes de
cada comunidad a participar y prestar apoyo a nuestro estudio.
4. Definición y clasificación de eventos
4.1.1. Muerte
El evento muerte será relevado a través de la entrevista telefónica, por el
ausentismo a la visita clínica o aviso de algún allegado del participante. Esto
generará en el sistema un alerta que informará de la misma al investigador
principal y al centro coordinador (CESCAS).
En el caso de muerte hospitalaria, deberá concurrir al hospital, con el fin de
obtener copias de los documentos fuentes (historia clínica, autopsia, estudios
realizados) y en lo posible las causas de muerte que figuran en el certificado de
defunción. En el caso de las muertes no hospitalarias (guardia externa,
domiciliaria, muertes ocurridas durante el traslado al hospital o admitidos sin
signos vitales) el coordinador intentará contactar al médico que estuvo a cargo
para obtener la información requerida por el estudio. Cuando no es posible
obtener la información, se contactará con los familiares o allegados con el fin de
determinar la fecha, hora y causa de la misma. Luego, completará el formulario
de eventos y enviará las copias de la información disponible al comité de
adjudicación de eventos en CESCAS.
*CLASIFICACIÓN según CAUSA de MUERTE
A. Muerte por enfermedad coronaria ateroesclerótica (ECA)
A1. Muerte por IAM
Diagnóstico de INFARTO definitivo de 4 semanas de la muerte.
Nota: Las muertes causadas por una causa no coronaria subyacente en la
que el evento terminal es un infarto de miocardio se atribuye a la causa
subyacente - no a la EC.
A2. Muerte definitiva por ECA
Debe cumplir con TODOS de los siguientes criterios:
1. La falta de pruebas suficientes para diagnosticar “IAM definitivo “(pág 20
del protocolo)
2. Ausencia de enfermedad “no aterosclerótica” o “ateroesclerótica no
coronaria” como potencial causa de muerte.
3. Presencia de uno o ambos de los siguientes resultados:
a) Historia de dolor precordial dentro de 72 horas previas a la muerte
b) Antecedentes de cardiopatía isquémica crónica tales como MI definido o
posible, insuficiencia coronaria o angina de pecho, en ausencia de
18
Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
enfermedad valvular u otra cardiomiopatía no-isquémica.
A3. Muerte posible por ECA
Debe cumplir con TODOS los siguientes tres criterios:
1. La falta de pruebas suficientes para diagnosticar “Muerte por IAM” o
“Muerte definitiva por ECA”.
2. Ausencia de enfermedad no aterosclerótica o ateroesclerótica no coronaria
como potencial causa de muerte.
3. Certificado de defunción con causa subyacente compatible con
enfermedad ateroesclerótica coronaria.
B) Muerte por accidente cerebro vascular (ACV)
C) Muerte por otra enfermedad ateroesclerótica (no coronaria/no ACV)
En ésta categoría se ubicarán las disecciones o aneurismas de Aorta en toda su
extención.
D) Muerte por enfermedad cardíaca no ateroesclerótica
En ésta categoría se considerarán a las enfermedades valvulares y
miocardipatías con excepción de las isquémicas.
E) Muerte por enfermedad no cardíaca/desconocida
* SUB-CLASIFICACIÓN en forma de MUERTE
Las categorías A, C y D se sub-clasificarán en:
-Tiempo
Es el tiempo trascurrido desde el inicio de los síntomas del episodio causal
hasta la muerte. Las categorías se dividirán en: <1 hora; 1 a 24 hs; > 24 hs;
desconocido.
-Mecanismo
Discriminar el mecanismo/s más importante causante de la muerte (puede
aplicar más de uno):
a. Muerte arrítmica: muerte secundaria a una arritmia cardíaca, que no sea
consecuencia de un evento final por un estado de bajo gasto o
shock.
b. Muerte por insuficiencia cardíaca: muerte secundaria a bajo gasto o shock.
c. Procedimiento de revascularización: muerte durante una angioplastia o
bypass coronario.
d. Hemorragia: secundaria a terapia trombolítica/ anticoagulante o
19
Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
antiagregante.
f. Desconocido o incierto: no califica para ninguna de las categorías
arriba mencionadas.
4.1.2. Infarto agudo de miocardio
Para el diagnóstico de infarto agudo de miocardio se considerarán los
siguientes criterios:
a) Dolor precordial
Se considera criterio positivo a todo dolor de tipo opresivo, ardor o malestar en
precordio, epigastrio, cuello, espalda, brazo con un tiempo ≥ a 20 min. También
califican los equivalentes anginosos o dolores atípicos, interpretados como
isquémicos. La interpretación final sobre la etiología del dolor, estará basado en
el juicio clínico del médico tratante.
b) Criterio enzimático (positivo-dudoso-normal)
Algoritmo para la clasificación de enzimas
Sin cirugía cardíaca
PTCA, traumatismo
muscular o hemólisis
Con cirugía cardíaca PTCA,
traumatismo muscular o hemólisis
Positivo
Normal
Positivo
Normal
CK Total  2x LMN
y
LDH  2x LMN
Positivo
Normal
LDH1: LDH2  1
Positivo
Normal
LDH1  2x LMN si LDH2 es no disponible
Positivo
Normal
CK Total  2x LMN
ó
LDH  2x LMN
Dudoso
Normal
Total CK > normal y < 2x LMN
y
LDH > normal < 2x LMN
Dudoso
Normal
CK-MB 5% y < 9% de CK Total*
ó
CK-MB levemente elevada
Dudoso
Normal
CK-MB > normal < 2x LMN
Dudoso
Normal
LDH1> normal < 2x LMN
Dudoso
Normal
Datos que no califican con al menos uno de los arriba descriptos
Incompleto
Incompleto
Otros resultados
Normal
Normal
CK-MB  del LMN en dos muestras sucesivas
ó
CK-MB  2x LMN
CK-MB  10% CK Total, si no hay LMN*
LMN= límite máximo normal
*CK total y MB deben estar informados en las mismas unidades para éste criterio
20
Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
c) Criterio electrocardiográfico
Se considerará criterio electrocardiográfico positivo:
1- Presencia de nuevas onda Q en al menos 2 derivaciones del mismo territorio
vascular, cuya profundidad sea al menos un 25% de la amplitud de la onda R y
con 0.03 seg.
2- Supradesnivel del segmento ST ≥ 1mm, en al menos 2 segmentos
pertenecientes al mismo territorio coronario
3- Infradesnivel del segmento ST ≥ 1mm, en al menos 2 segmentos
pertenecientes al mismo territorio coronario.
4- Inversión de onda T de al menos 2 segmentos pertenecientes al mismo
territorio coronario.
4- Nuevas onda Q en al menos 2 derivaciones del mismo territorio vascular que
no cumple los criterios de 1.
Clasificación de infarto en base al ECG, enzimas y dolor precordial
Dolor cardíaco presente
Patrón electrocardiográfico
Enzimas cardíacas
Anormal
Dudoso
Incompleto
Normal
Nueva onda Q mayor 1
IAM Definitivo
IAM Definitivo
IAM Definitivo
IAM Definitivo
Elevación del ST2 con o sin onda Q
IAM Definitivo
IAM Probable
IAM Probable
No IAM
IAM Definitivo
Probable IAM
No IAM
No IAM
IAM Definitivo
Probable IAM
No IAM
No IAM
Probable IAM
No IAM
No IAM
No IAM
ó
Nuevo bloqueo de rama izquierda (BCRI)
Infradesnivel del ST-T ó inversión de onda T
sola3
ó
Evolución de onda Q menor sola4
Un solo ECG con Q mayor
ó
Un solo ECG con nuevo BCRI
Otro ECG, ausente, no clasificable
Dolor cardíaco ausente
Patrón electrocardiográfico
Enzimas cardíacas
Anormal
Dudoso
Incompleto
Normal
Nueva onda Q mayor 1
IAM Definitivo
IAM Definitivo
IAM Definitivo
IAM Definitivo
Elevación del ST2 con o sin onda Q
IAM Definitivo
IAM Probable
No IAM
No IAM
Probable IAM
No IAM
No IAM
No IAM
Probable IAM
No IAM
No IAM
No IAM
Probable IAM
No IAM
No IAM
No IAM
ó
Nuevo bloqueo de rama izquierda (BCRI)
Infradesnivel del ST-T ó inversión de onda T
sola3
ó
Evolución de onda Q menor sola4
Un solo ECG con Q mayor
ó
Un solo ECG con nuevo BCRI
Otro ECG, ausente, no clasificable
21
Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
4.1.3. Angina
La angina es un síntoma que puede presentarse como un dolor de tipo
opresivo, ardor o malestar localizado en precordio, epigastrio, cuello o espalda.
A veces puede presentarse de forma atípica como disnea o molestia con el
ejercicio. En general el dolor es < a 20 minutos.
A) El diagnóstico de “Angina” estará determinado exclusivamente por el
criterio clínico del médico tratante, y para calificarlo como tal se requiere de:



Diagnóstico médico de “Angina”, describiendo claramente en el
documento fuente las características del mismo.
Ausencia de causa “no cardíaca” como diagnóstico diferencial del
síntoma.
Haber sido tratado con medicamentos antianginosos por el presente
síntoma (betabloqueantes, nitratos/nitritos bloqueantes cálcicos).
B) Otros criterios serán también considerados:
b.1 Electrocardiograma
Se consideran criterios positivos a la rectificación, infradesnivel o supradesnivel
del segmento ST ≥ 1 mm en al menos 2 derivaciones del mismo territorio
vascular o cambio de onda T en ECG con dolor precordial, no presentes en ECGs previos o posteriores.
b.2 Test evocador de isquemia con imagen (eco-stress, Spect)
Se considera criterio positivo cuando un test evocador de isquemia detecte
cualquier grado de isquemia miocárdica.
b.3 Test evocador de isquemia sin imagen (ergometría)
Rectificación, infradesnivel o supradesnivel del segmento ST ≥ 1 mm asociado a
dolor precordial anginoso.
b.4-Cinecoronariografía
Se considera criterio positivo a obstrucciones ≥ 70% de cualquier arteria
coronaria.
b.5 Revascularización
Se considera criterio positivo el antecedente de angioplastia o cirugía de
revascularización.
En general para controlar los criterios de angina, el investigador recolectará la
información de la historia clínica y de los reportes originales de los estudios
realizados. En caso de no poder acceder a los mismos se utilizará el resumen de
alta hospitalaria (epicrisis).
Para adjudicar un evento como Angina definitiva se requiere de:

Diagnóstico médico de angina (A) + Al menos un criterio (B) positivo
22
Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
Para adjudicar un evento como Angina probable se requiere de:

Diagnóstico médico de angina (A)
Para adjudicar un evento como No Angina:

No cumple ningún criterio antes descripto.
Es importante remarcar que en el caso de infarto, no se debe adjudicar el evento
de angina asociado al de infarto de miocardio.
No hay apartado especial para las anginas inestables, se calificarán como
angina.
4.1.4. Insuficiencia cardíaca
La insuficiencia cardíaca congestiva se define como un conjunto de síntomas
(como dificultad para respirar, fatiga, ortopnea y disnea paroxística nocturna)
asociado a signos físicos (tales como edema, rales, taquicardia y ritmo de
galope) que se producen cuando el gasto cardíaco no es adecuado para cubrir
las necesidades metabólicas, a pesar de una adecuada presión de llenado del
ventrículo izquierdo.
Para adjudicar un evento como insuficiencia cardíaca se requiere:
A) El diagnóstico clínico de insuficiencia cardíaca por el médico a cargo.
y
B) Estar bajo tratamiento médico para la insuficiencia cardíaca congestiva.
(Ej.: diuréticos, vasodilatadores, betabloqueantes, digital, IECA, etc.)
Se considerará muy importante (si bien no es obligatoria) obtener información
referente a:
-La presencia de cardiomegalia y edema pulmonar en la radiografía de tórax
-Evidencia de dilatación ventricular o trastornos de la contractilidad ya sean
globales o segmentarios con disminución de la función sistólica, ya sea por
ecocardiografía o ventriculografía de contraste.
- Determinar la función ventricular ya sea mediante la de fracción de eyección
(único dato o el rango de los datos que se encuentren en los registros). En el
caso de no contar con el mismo, se registrará el valor categórico (Normal, leve,
moderado, o severamente disminuido).
23
Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
-En caso de valvulopatías (estenosis o insuficiencia aórtica y/o mitral) se
clasificarán como leve, moderada o severa sobre la base del ecocardiograma o el
estudio de diagnóstico por imágenes. Todo lo que se define como "significativo"
será clasificado como "severo". Todo lo que define como "trivial" será clasificado
como "leve".
-Si hay una discrepancia entre los resultados numéricos del eco y el dictado del
informe, se considerará el dictado para la decisión final.
Si el eco no está disponible, los datos de un eco cercano (no mayor a 3 meses
previos o posteriores al mismo) podrán ser utilizados como fuente del dato.
En el caso de contar con más de un eco durante la hospitalización, se utilizará el
eco con mayor grado de deterioro ventricular (la EF más baja y/o los valores de
mayor deterioro de una valvulopatía).
En el caso de que no disponer de un Eco, los datos podrán ser obtenidos de un
cateterismo cardíaco u otro estudio con imagen en su lugar.
Si se dispone de varios informes, como el cateterismo y el eco, el eco es la
primera opción de esta información.
-Cuando se cuente con en un informe de ecocardiografía doppler
(exclusivamente), se deberá relevar la información sobre fase diastólica
ventricular. La misma se clasificará como: ausente o disfunción diastólica leve,
moderada o severa (independientemente del tipo disfunción).
En general para controlar los criterios de insuficiencia cardíaca, el investigador
recolectará la información de la historia clínica y de los reportes originales de
los estudios realizados. En caso de no poder acceder a los mismos se utilizará el
resumen de alta (epicrisis).
4.1.5. Eventos cerebro vasculares
Todos los eventos potenciales cerebrovasculares se clasifican como: Accidente
cerebro vascular (ACV), ataque isquémico transitorio (AIT), o “No evento
cerebrovascular”. Todos los eventos clasificados como ACV se clasificarán
según el tipo: hemorragia (subaracnoidea, intraparenquimatosa u otra
hemorragia), infarto cerebral y desconocido. Los criterios para AIT, accidente
cerebrovascular, y el tipo de accidente cerebrovascular se proporcionan a
continuación.
A) Accidente isquémico transitorio (AIT)
Para adjudicar un evento como AIT debe cumplir con el total de los siguientes
criterios:



Uno o más episodios de déficit neurológico focal, con duración > 30
segundos.
Completa resolución clínica dentro de las 24 horas
Máximo déficit con una duración < a 5 minutos.
24
Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009

Ausencia de lesiones significativas en las imágenes (TC/RMN)*
o
Si no hay imagen, todo lo arriba descripto más:
 Ausencia de otras causas como temblores clónicos, desviación conjugada
de la mirada, cefaleas, nauseas, vómitos, escotoma centellante, marcha
Jacksoniana prolongada o traumatismo.
B) Accidente cerebro vascular (ACV)
Para adjudicar un evento como ACV debe cumplir con el total de los siguientes
criterios:




Instalación rápida de déficit neurológico focal, cefaleas o meningismo
Lesiones significativas en las imágenes *
Ausencia causas secundarias como trauma cerebral, tumor, infección
(por ejemplo, la encefalitis o meningitis) u otra causa no vascular.
Duración del déficit > 24 hs. o muerte relacionada al evento.
* Lesión significativa sobre la imagen del cerebro: imagen que se considera compatible con los signos y síntomas, independientemente del tiempo entre el inicio
de síntomas y las imágenes cerebrales (es decir, inferior o superior a 24 horas), independientemente del tipo de ACV (con o sin hemorragia), e
independientemente de la técnica utilizada (tomografía craneal [TC] o la resonancia magnética [RM]).
Subtipos de ACV
b.1) Hemorragia subaracnoidea (HSA)
Para el diagnóstico de HSA se considerarán los siguientes criterios:
A) Dolor de cabeza, meningismo, coma (raro déficit neurológico focal).
B) CT / MRI con sangre en el espacio subaracnoideo (cisterna basal o
convexidad) o hemorragia intraventricular aislada.
C) Presencia de sangre o tinte xantocrómico en el líquido cefaloraquídeo (LCR)
en contexto de un procedimiento no traumático.
D) Cirugía o autopsia con hemorragia subaracnoidea.
Para adjudicar el evento de HSA se requiere de:
 Criterio A + B
ó
 Si no hay imágenes: Criterio A, sin signo de foco definido + C
ó
 Criterio D
b.2) Hemorragia intraparenquimatosa (HIP)
Para el diagnóstico de HIP se considerarán los siguientes criterios:
A) Déficit neurológico focal con o sin un estado de coma.
B) Imagen (TAC / RMI) compatible con hemorragia intraparenquimatosa densa.
25
Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
C) Presencia de sangre o tinte xantocrómico en el líquido cefaloraquídeo (LCR)
en el contexto de un procedimiento no traumático.
D) Cirugía o autopsia con hemorragia intraparenquimatosa
Para adjudicar el evento de HIP se requiere de:
 Criterio A + B
ó
 Si no se cuenta con imagen: Criterio A + C
ó
 Criterio D
b.3) Otras Hemorragias (OH)
Para el diagnóstico de OH se considerarán los siguientes criterios:
A) No hay datos suficientes para clasificar a la hemorragia subaracnoidea o
intraparenquimatosa
B) Imágenes con sangre en el parénquima cerebral, el espacio subaracnoideo, o
ambos
C) Presencia de sangre o tinte xantocrómico en el líquido cefaloraquídeo (LCR)
en contexto de un procedimiento no traumático.
D) Cirugía o autopsia con hemorragia intraparenquimatosa, subaracnoidea o
ambos.
Para adjudicar el evento de OH se requiere de:
 Criterio A + B
ó
 Si no se cuenta con imagen: Criterio A + C
ó
 Criterio D
b.4) Infarto cerebral (INF)
Para el diagnóstico de INF se considerarán los siguientes criterios:
A) No cumplir los criterios de la HSA, HIP o OH
B) Déficit neurológico focal con o sin un estado de coma.
C) Imagen consistente con INF (moteado o foco hipodenso en localización
compatible con la clínica, no sangrado o hemorragia que se interprete como
transformación hemorrágica de un infarto).
D) Cirugía o autopsia con diagnóstico de INF.
Para adjudicar el evento de INF se requiere de:
 Criterio A + B + C
ó
 Criterio D
26
Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
b.5) Otro tipo de ACV (OACV)
Para el diagnóstico de OACV se considerarán los siguientes criterios:
No cumplir los criterios de HSA, HIP, OH o INF.
[Ejemplo: la trombosis venosa con hemorragia, la disección arterial.]
b.6) ACV desconocido (DES)
No cumplir los criterios de HSA, HIP, OH, INF o OACV.
[Ej.: no hay datos recolectados del caso o insuficientes.]
4.1.6. Enfermedad vascular periférica
La claudicación intermitente se define como el dolor de miembro/s inferior/es,
por lo general asociado al esfuerzo, secundario a la isquemia de la enfermedad
vascular periférica. Los criterios a evaluar para clasificar al evento como
“claudicación” son:
A) Presencia de dolor en la pierna con el ejercicio y alivio con el reposo.
B) Diagnóstico médico de la claudicación.
C) Cociente de la presión arterial tobillo-brazo ≤ a 0,8
Para adjudicar un evento como “Claudicación” se requiere:
Criterio A + Criterio B ó C
Además, cualquiera de los siguientes criterios se considera suficiente, pero no
es necesario para validar un diagnóstico de la claudicación:
• Ecografía-Doppler muestra una obstrucción arterial ≥ 75% del área transversal
de la arteria o presencia de una placa ulcerada.
• La angiografía muestra una obstrucción del 50% del diámetro o ≥ 75% del
área transversal de la arteria o presencia de una placa ulcerada.
• Ausencia de un pulso Doppler de un vaso mayor.
• Prueba de esfuerzo positiva para la claudicación.
• Cirugía de derivación, angioplastia o trombolisis por enfermedad vascular
periférica.
En general para controlar los criterios de enfermedad vascular periférica, el
investigador recolectará la información de la historia clínica y de los reportes
originales de los estudios realizados. En caso de no poder acceder a los mismos
se utilizará el resumen de alta hospitalaria (epicrisis).
27
Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
La clasificación final de la enfermedad vascular periférica será realizada por el
comité de eventos del IECS.
4.1.7. Revascularización
Se considerará tanto a la cirugía como a los procedimientos endovasculares de
cualquier territorio vascular (coronario y no coronario). Será documentado
como una categoría separada de otros eventos.
4.2 Otras definiciones
4.2.1 Hipertensión arterial: presión arterial sistólica ≥140 mm Hg, y/o la presión
arterial diastólica ≥90 mm Hg o que el participante refiera estar bajo tratamiento
actual con medicamentos antihipertensivos.
4.2.2 Obesidad: Se considerará sobrepeso cuando el BMI sea ≥25 kg/m2 y
obesidad cuando el BMI sea ≥30 kg/m2
Los valores normales del índice cintura-cadera son de 0,80 en la mujer y 1 en el
hombre, valores superiores indicarían obesidad abdominovisceral.
4.2.3 Dislipemia: Se considera dislipemia cuando el colesterol total es ≥200
mg/dL o 11.1 mmol/l, o LDL colesterol ≥130 mg/dL o 7.2 mmol/l, o HDL
colesterol <40 mg/dL o 2.2 mmol/l.
4.2.4 Diabtes mellitus: glucemia en ayuno es ≥126 mg/dL o 7 mmol/l
4.2.5 Intolerancia a la glucosa: glucemia en ayuno se encuentra entre 110
mg/dL–125 mg/dL o 6.1 mmol/l- 6.9 mmol/l.
5. Identificación de eventos
5.1 Fuentes de información
a) Identificación vía telefónica: Los participantes serán contactados anualmente
vía telefónica, en cuya entrevista se completará el cuestionario de eventos
clínicos. Estos contactos constituyen la fuente inicial de información de los
potenciales eventos cardiovasculares.
Personal especializado en Open Clínica (web based software que se utilizará
para la carga y manejo centralizado de los datos) volcará los resultados de la
encuesta telefónica al sistema, completando los formularios correspondientes a
la misma. Ante la presencia de un evento, el sistema enviará un “Query” de
forma automática a CESCAS y al investigador principal del sitio, informando
del mismo.
b) Identificación en la visita clínica: Cada 2 años los pacientes serán citados a
realizar una visita al centro de salud. En ella se relevará la información
descripta en la sección 3.2 del manual. Personal especializado en Open Clínica
volcará los resultados de la visita clínica al sistema, completando los
formularios correspondientes a la misma. Ante la presencia de un evento, el
sistema enviará un “Query” de forma automática tanto a CESCAS, como al
investigador principal del sitio, informando del mismo.
28
Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
c) Identificación mediante la notificación del paciente o allegado:
Se solicitará al participante que instruya a sus allegados (de los cuales brindó la
información de contacto) sobre la importancia de notificar tanto al investigador
principal o a CESCAS en el caso de muerte u hospitalización. El participante
deberá también notificar en el caso de recibir el diagnóstico de un evento
cardiovascular por parte de su médico personal. Esta solicitud se reiterará a los
participantes durante cada visita a la clínica, el seguimiento telefónico y los
boletines informativos del estudio enviados regularmente a los mismos. En el
caso de potencial evento, el investigador principal concurrirá al lugar
correspondiente para obtener copias de los documentos fuentes disponibles.
Luego completará el formulario de eventos en el OpenClínica y enviará las
copias del caso clínico al CESCAS.
6. Investigación de eventos
6.1 Investigación de eventos no fatales
a) Eventos hospitalizados
De los posibles eventos cardiovasculares no fatales que terminen en
hospitalización, el investigador principal del sitio se trasladará al lugar en el
cual el participante fue internado. Obtendrá información precisa sobre la fecha
de admisión (ingreso y egreso) así también como los datos de contacto del
hospital (nombre, dirección, número de teléfono). De las historias clínicas se
buscará información referente a:
Diagnóstico de egreso, tratamiento recibido, evolución diaria, estudios realizados
(cateterismo cardíaco, ecocardiograma, perfusión cardíaca o VTG radioisotópico,
Ecos, laboratorios, etc.). Se obtendrá copias de los documentos fuente para
enviarla al comité de adjudicación de eventos. El investigador del centro luego
completará el formulario de eventos en el OpenClínica.
b) Eventos no Hospitalizados
Para los eventos que no terminan en hospitalización (incluidas las consultas
realizadas exclusivamente a un servicio de guardia), se obtendrá la información
del propio participante o allegado que pueda brindar datos precisos sobre lugar
en el que recibió tratamiento (fecha, teléfono, dirección, nombre del médico
tratante). El investigador del sitio deberá contactarse con el médico tratante y
trasladarse al lugar en el cual se encuentre toda la documentación referente al
potencial evento del participante y auditará el mismo. Obtendrá copias del
tratamiento recibido, resumen médico del documento fuente, estudios realizados
(cateterismo cardíaco, ecocardiograma, perfusión cardíaca o VTG radioisotópico,
ECGs, laboratorios, etc. Luego enviará toda la documentación disponible al
29
Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
comité de adjudicación de eventos. El investigador del centro luego completará el
formulario de eventos en el Open Clínica.
6.2 Investigación de eventos fatales
a) Muerte hospitalizada
Se define a toda muerte ocurrida durante una hospitalización. No se considerarán
las muertes ocurridas en el servicio de guardia. El investigador principal del sitio,
deberá concurrir al lugar del hecho para obtener la información sobre la fecha,
hora y determinar la causa de muerte.
Luego enviará copias de toda la documentación disponible (historia clínica,
estudios, ECGs, laboratorios, certificado de defunción) al comité de adjudicación
de eventos en IECS y completará el formulario de notificación final en el Open
Clínica.
b) Muerte no hospitalizada
Se considera muerte no hospitalizada a las muertes ocurridas en el hogar, guardia
externa (sin haber realizado la admisión hospitalaria), llegada al hospital sin
signos vitales o en la vía pública. El investigador principal deberá contactar a los
familiares y/o médico a cargo para obtener la información referente a la misma
(fecha, hora, lugar, posible causa). Recolectará la información disponible referente
a hospitalizaciones previas con el fin de obtener la historia clínica o cualquier
documento que contenga información referente a los antecedentes médicos del
participante. Luego enviará copias de toda la documentación disponible (historia
clínica, estudios, ECGs, laboratorios, certificado de defunción) al comité de
adjudicación de eventos en CESCAS y completará el formulario de notificación
final en el Open Clínica.
7. Metodología de reporte de datos
De las encuestas telefónicas y visitas clínicas surgirá la información del potencial
evento. El sistema (Open Clínica) generará un “Query” para notificar del mismo
al comité de eventos y al investigador principal del sitio. Esto ayudará a
coordinar la obtención de toda la información disponible sobre el evento y
realizar el seguimiento del mismo en forma centralizada. El investigador deberá
concurrir al lugar en donde ocurrió y auditar el mismo. Posteriormente enviará
copias del documento fuente al comité de eventos en CESCAS y completará el
formulario correspondiente del sistema. (Formulario de eventos o de muerte).
8. Revisión y adjudicación final del evento
El comité de eventos del estudio estará constituido por tres investigadores. Cada
uno de los integrantes analizará la documentación enviada del caso
30
Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
independiente del resto, para concluir con un diagnóstico sobre el mismo. En
caso de no haber acuerdo, se adjudicará el evento por mayoría. (Ver gráfico 1)
Gráfico 1
Diagrama de flujo del reporte de eventos en el seguimiento
AVISO ESPONTANEO
DEL PARTICIPANTE
ó ALLEGADO
NOTIFICACION
AL IECS
DEL POTENCIAL
EVENTO
DATOS EN
OPEN CLINICA
VISITA CLINICA
NOTIFICACION
AL INVESTIGADOR
DEL POTENCIAL
EVENTO
AUDITORIA DEL EVENTO
COPIAS DE LOS
DOCUMENTOS FUENTES
SEGUIMIENTO DEL EVENTO
ENCUESTA TEL
COMITÉ DE
EVENTOS
(IECS)
ADJUDICACION
DEL EVENTO
DOCUMENTACION
DEL CASO
AL COMITÉ DE EVENTOS
COMPLETAR FORMULARIO
EN OPEN CLINICA
9. Control de calidad del trabajo de campo
9.1 Repetición de mediciones
Entre el 5 y el 10% de los participantes se les repetirá la medición de la presión
arterial, altura, peso y circunferencia de cintura. El motivo es el de ajustar el
efecto de los errores de medición sobre las variables seleccionadas y cuantificar
la variabilidad entre las mismas (coeficiente de variación).
9.2 Estandardización
La estandarización de los datos recolectados se realizará a través de:
a) Un manual de operaciones en el cual se describen los procedimientos a
realizar y los términos del cuestionario.
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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
b) Un intenso programa de entrenamiento para el entrevistador y personal a
cargo del estudio que deberá completar con éxito. Dicho programa brindará
herramientas específicas y la metodología para la recolección de los datos. El
entrenamiento del personal estará a cargo del equipo coordinador del estudio
(IECS) y se realizarán con periodicidad para reforzar conceptos básicos.
c) Certificación de los equipamientos con normas de estandarización
internacional.
9.3 Programa de entrenamiento
Todos los investigadores y miembros del plantel (entrevistadores, técnicos) del
sitio requerirán completar exitosamente un riguroso programa de entrenamiento,
ya sea a nivel central o local. Los mismos se realizarán anualmente durante los
primeros 3 años, acorde al cronograma del protocolo. La finalidad de dicho
entrenamiento es la de estandardizar la recolección de datos en los sitios, a través
del equipamiento y de los formularios de recolección de datos.
Los observadores encargados de registrar la presión arterial del participante,
requerirán completar una sesión especial de entrenamiento para controlar la
presión arterial mediante un procedimiento estandardizado. Para obtener la
certificación se requiere en primer lugar un desempeño satisfactorio en el examen
escrito, que examina los conocimientos teóricos relacionados a los
procedimientos. Segundo, visualizar un video en el cual se enseña la técnica
estandarizada y por último realizar mediciones concordantes ante la presencia
del instructor. Los observadores a cargo de las mediciones antropométricas,
también participarán de entrenamientos especializados. Para la certificación se
exigirá la participación de una sesión de entrenamiento y en la parte práctica la
concordancia de las mediciones de altura, peso, diámetro de cintura y cadera en
presencia del instructor.
9.4 Procedimientos de monitoreo
Se realizará un monitoreo de calidad sobre el proceso de recolección de datos
tanto en los sitios como a nivel central. Los coordinadores de cada sitio
monitorearán al personal del estudio diariamente para asegurar que la
recolección de los datos sea acorde a los estándares de calidad requeridos por el
estudio. Cada cuestionario será revisado por completo previo a la partida del
participante del centro de salud, para corregir errores u omisiones durante el
proceso de llenado.
El equipamiento del estudio, que incluyen al esfingomanómetro de mercurio y la
balanza, serán calibrados regularmente a lo largo del estudio.
Entre 5% y el 10% de los pacientes serán seleccionados al azar para repetir las
mediciones de todas las variables del estudio. Los sitios serán monitoreados en
todos los aspectos por los investigadores del IECS. Durante las mismas se
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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
controlará el nivel de calidad de los procedimientos y las desviaciones del
protocolo que se produjeran. Si fuese necesario se repetirá el entrenamiento para
el personal del estudio que lo necesite. Visitas similares se realizarán en los
laboratorios de cada sitio.
9.5 Control de calidad del laboratorio
Todos los exámenes de laboratorio (colesterol total, HDL, LDL, triglicéridos,
glucosa y creatinina plasmática) serán procesados en el laboratorio central del
Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina. Este es un hospital universitario
referente tanto en Argentina como en Latino América. El laboratorio central
cuenta con la acreditación del Colegio de Patología Americano, también participó
en el programa de estandarización de lípidos junto a los centros americanos para
el control y prevención de enfermedades, así también como con el instituto de
corazón, pulmón y sangre de los Estados Unidos (NHLBI/NIH). También cuenta
con una larga experiencia en estudios internacionales y el año pasado superó
exitosamente una inspección por el NIH.
Las determinaciones de laboratorio serán procesadas en los sitios y luego
transportada al laboratorio central. Cada técnico de laboratorio que trabaje en el
estudio completará el programa de entrenamiento y utilizará los protocolos
estandardizados de los mismos para realizar los análisis del estudio. Entre el 5%
y el 10% de las muestras serán seleccionados al azar para repetir las mediciones,
con el fin de cuantificar la variabilidad entre las mismas (coeficiente de variación)
10. Procesamiento de datos
10.1 Sistema de ingreso de datos (data entry) y almacenamiento
Base de datos: Para el diseño de la base de datos del estudio se utilizará el sistema
“OpenClínica”. Estes es un sistema computarizado de bases de datos
relacionadas con interfase en la Web.
Formularios de carga de datos: Los formularios electrónicos que serán utilizados
para la carga de datos serán diseñados teniendo en cuenta el formato de
documentos fuente en papel.
Ingreso de datos: Los datos serán ingresados desde cada sitio, vía web. Se llevará
a cabo doble carga de datos con operadores independientes.
Almacenamiento: Los datos serán almacenados en un servidor central, ubicado
en el IECS. Se efectuará una copia de resguardo (backup) de los datos en forma
periódica, con frecuencia semanal.
10.2. Monitoreo control de calidad de datos
El almacenado y procesamiento de los datos se centralizarán en IECS. El personal
encargado de ingresar los datos, será entrenado en el uso del sistema
OpenClínica para tal fin.
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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
Se realizarán los siguientes controles de calidad:
-
Doble carga de datos con comparación de registros y control de
inconsistencias.
-
Reglas de validación generadas de acuerdo a la naturaleza de las
variables, programadas por medio de los módulos de validación de
datos, disponibles en OpenClinica.
-
Generación automática de consultas (queries) según reglas de
validación pre-establecidas, para ser respondidas por los
investigadores en los sitios.
-
Diseño manual de consultas (queries) aclaratorias, para ser
respondidas por los investigadores en los sitios.
-
Sistema de registro, historial y control de consultas (queries).
-
Reportes periódicos del estado de ingreso de datos, generación y
respuesta de consultas, con frecuencia mensual.
11 Análisis estadístico
11.1 Cálculo del tamaño muestral
Este estudio fue diseñado para brindar estimaciones precisas sobre la
prevalencia y valores medios de los factores de riesgo cardiovasculares por
género y localidad, en cuatro categorías definidas por edad: de 35 a 44 años, 45
a 54, 55 a 64 y 65 a 74, como así también la asociación con el desarrollo de
eventos cardiovasculares.
El tamaño calculado de la muestra es de 8000 participantes (2000 por cada sitio)
y cumple con los requerimientos recomendados de precisión para una fuente de
datos compleja. Esta muestra será suficiente para proveer estimaciones precisas
sobre la prevalencia de los FRC mayores y su asociación con el desarrollo de
ECV.
El diseño muestral complejo utilizado en este estudio torna inaplicable a los
métodos tradicionales de análisis estadístico basados en al asunción de una
muestra aleatoria simple. El efecto del diseño muestral sobre la variabilidad de
las estimaciones se denomina “efecto diseño”, el cuál se define como el cociente
de variaciones de los resultados de las pruebas estadísticas hechas sobre una
muestra compleja sobre los resultados de las mismas pruebas estadísticas, pero
sobre una muestra simple. El efecto diseño promedio asumido para este estudio
es de 1.5.
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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
El tamaño muestral propuesto es suficiente para cumplir con los requerimientos
de precisión del muestreo complejo que asume que el efecto de diseño es de 1.5
y la prevalencia de los factores de riesgo de interés es de 5% o superior (tabla 1).
La prevalencia, los niveles
Tabla 1. Tamaño de muestra para un diseño de
de las enfermedades
fuente compleja, por efecto de diseño y
cardiovasculares y los
proporción especificada
factores de riesgo se
Efecto diseño
calcularán ponderados por
Proporción
1.5
1.0
2.0
2.5
3.0
el factor de muestreo.
Estos coeficientes de
0.26-0.50
30
45
60
75
90
ponderación tendrán en
0.25
32
48
64
80
96
cuenta las características
0.20
40
60
80
100
120
del diseño muestral, la tasa
0.15
53
80
107
133
160
de no-respuesta, el sobre0.10
80
120
160
200
240
muestreo en algunos
0.05
240
160
320
400
480
subgrupos y otras
diferencias demográficas o geográficas que pudieran existir entre la muestra y
la población total.
El tamaño de la muestra permitirá obtener estimaciones con excelente precisión
para los grupos definidos por género (hombres y mujeres) y por edad (35-44,
45-54, 55-64 y 65-74 años). Si es necesario, los participantes entre 65-74 años de
edad serán sobre-muestreados, con el fin de asegurar un mínimo de 240
participantes en cada grupo.
Las estimaciones de prevalencia estandarizada por edad y sexo serán calculadas
por el método directo de estandarización, utilizando como base los datos
censales más recientes sobre la población adulta de los sitios de interés, los que
se utilizarán como población de referencia.
Otras poblaciones internacional estándar, como los reportados por la
Organización Mundial de la Salud, se podrán ser utilizadas en forma adicional
para realizar comparaciones entre los sitios.
Para el análisis del componente longitudinal se calculó la capacidad de
detección de los riesgos relativos sobre la base de un nivel de significación
estadística del 0,05 y un poder estadístico del 85%., lo que permitirá detectar
adecuadamente riesgos relativos moderados o mayores (tabla2).
Table 2. Riesgo relative detectable
Proporción de Factores de
Tasa
riesgo CVs
evento
0.10
0.25
0.50
0.01
2.29
1.86
1.76
0.03
1.68
1.46
1.40
0.05
1.50
1.34
1.30
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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
11.2 Plan de análisis
Se describirán las características generales de la población mediante el cálculo
de medidas de tendencia central y dispersión. En el caso de las variables
continuas, se calcularán media y mediana, rango, desvío estándar y/o rango
intercuartilo, según la distribución de cada variable. En el caso de las variables
categóricas, se calculará frecuencia absoluta y relativa de las mismas.
Se examinará la distribución de cada factor de riesgo mediante el cálculo de
proporciones y la construcción de gráficos de barras, box plots y gráficos de
probabilidades normales.
Para la determinación de prevalencia e incidencia de factores de riesgo y
eventos cardiovasculares se considerará el efecto diseño correspondiente a la
unidad de primera etapa de muestreo y se aplicarán las ponderaciones
correspondientes a partir de la relación entre el número de individuos
finalmente incluidos en el estudio y los datos poblacionales de cada localidad
según los datos censales más recientes. Asimismo, el análisis se llevará a cabo
en forma estratificada según los estratos de nivel socioeconómico definidos en
la etapa de muestreo para las diferentes categorías de edad (35–44, 45–54, 55–64,
y 65–74 años) y sexo, por localidad.
Para el análisis de asociaciones en el componente transversal se emplearán
modelos de regresión lineal y regresión logística simple y múltiple según la
naturaleza de las variables de respuesta.
En el caso de las variables continuas que no cumplan con los supuestos del
modelo lineal, se evaluará la aplicación de transformaciones y categorizaciones
según corresponda.
Se realizará análisis de subgrupos de las variables descriptas según sexo, edad y
variables de interés.
En el componente longitudinal, se examinará la relación entre cada factor de
riesgo y el desarrollo de enfermedad cardiovascular en forma longitudinal.
La tendencia secular de los factores de riesgo en el tiempo será evaluada con
métodos estadísticos de análisis de correlación entre medidas repetidas. Para
evaluar los cambios de los factores de riesgo a lo largo del tiempo por
subgrupos de interés, se emplearán ecuaciones de estimaciones generalizadas.
Para estimar la tasa de incidencia acumulada sobre eventos cardiovasculares se
utilizará el método de Kaplan-Meier. El test de logrank se utilizará para
comparar las diferencias entre las curvas de incidencia acumulada de eventos.
Se aplicará el test de logrank de tendencias para analizar la relación entre el
riesgo acumulado por cuartilo o grupo de interés creado. Para cuantificar la
relación entre los factores de riesgo con la incidencia de eventos
cardiovasculares, se utilizará el método de Cox para riesgos proporcionales,
tanto en el análisis univariado como en el multivariable. Estos modelos asumen
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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
diferencias en el tiempo de seguimiento y no requieren que la distribución en el
tiempo sea exponencial.
Los modelos serán generados inicialmente utilizando sólo las variables de
interés. Luego se explorará como se comporta la asociación de interés en
relación a potenciales confundidores a medida que se los incorpora al modelo.
La significación estadística será evaluada utilizando el test de verosimilitud (log
likelihood test) con un nivel de significancia de 0.05. La proporcionalidad de
riesgos se controlará utilizando términos de interacción tiempo dependiente
con el mismo criterio.
La edad de los participantes será utilizada para construir la escala de tiempo en
todos los análisis de tiempo al evento. La elección de la escala (tiempo de
origen) del análisis de tiempo al evento será aquella escala con mayor impacto
sobre el riesgo. En un estudio longitudinal de población general, es
recomendable utilizar la edad como escala de tiempo (nacimiento como tiempo
de origen) en lugar del tiempo del estudio, debido a que el riesgo de
enfermedad cardiovascular es más sensible a cambios en función de la edad.
Luego del ajuste del modelo por variables confundidoras, se controlará la
adecuación del mismo utilizando los procedimientos diagnósticos apropiados.
En el caso de las variables predictoras categóricas, la relación de interés será
probada para no linealidad utilizando pruebas de tendencia. Tales variables
serán ingresadas por categorías (variables dummy) según corresponda.
En todos los casos, se verificará el cumplimiento de los supuestos del modelo
mediante la exploración del comportamiento de los residuos y se evaluará la
necesidad de aplicar transformaciones cuando corresponda.
Se investigará asimismo la presencia de observaciones atípicas, datos extremos
(outliers) y potencialemnte influyentes, mediante el cálculo de residuos
estandarizados e indicadores D-Beta y Distancia de Cook según resulte
apropiado.
Para la realización del análisis estadístico de los datos, se trabajará en forma
conjunta con los investigadores de la Universidad de Tulane, los cuales cuentan
con una vasta experiencia en el análisis de datos de estudios de corte
transversal y cohortes prospectivas realizados en enfermedad cardiovascular.
Se emplearán los paquetes de análisis estadístico STATA 10.0 y SAS 9.0.
12. Aspectos éticos
Reclutamiento y Consentimiento informado (Ver apéndice B)
El estudio se llevará a cabo siguiendo estrictamente las guías de protección de
los derechos para los voluntarios humanos. Todos los investigadores y el
personal del estudio han asistido a una sesión de entrenamiento referente al
tema, certificados por el NIH. En la visita de selección, el consentimiento
informado será firmado por todos los participantes. En dicho formulario se
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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
indica claramente el propósito, los criterios de selección, características del
estudio, los beneficios y riesgos potenciales de la participación en el estudio.
También se le explica claramente el derecho a negarse a participar o retirarse en
el momento en que lo desee. Antes de la administración de los cuestionarios, el
entrevistador explicará los detalles del consentimiento oralmente al
participante, y contestará todas las preguntas que surjan sobre el estudio. En
concreto, durante el proceso de consentimiento informado se llevarán a cabo las
siguientes acciones:
- Se informará al participante de que la participación en el estudio es voluntaria
y que ante la negativa a participar no percibirá ninguna sanción o pérdida de
beneficios.
- Se informará al participante sobre la finalidad y el desarrollo del estudio de
investigación.
- Se informará al participante de los riesgos razonablemente previsibles.
- Se informará al participante de los beneficios de la investigación.
- Se informará al participante sobre su derecho confidencialidad y como se
protegerá la misma.
- Se informará al participante de su derecho a retirarse en cualquier momento
sin sufrir ninguna penalización por ello.
- Se informará al participante sobre su derecho a recibir respuestas sobre las
preguntas que desee realizar en cualquier momento del estudio y a quién
contactar para obtener las mismas, o como consecuencias de lesiones
relacionadas con la investigación.
- Se informará al participante sobre la existencia o no de indemnización
relacionada con la participación en el estudio.
Para proteger la confidencialidad de los datos, los formularios y cuestionarios
del estudio se mantendrán en gabinetes de archivos cerrados con llave. Estos a
su vez se ubicarán en habitaciones cerradas con llave, a los cuales únicamente
tendrán acceso personal autorizado del estudio. Los formularios y cuestionarios
que contienen identificadores personales no serán transmitidos al centro
coordinador. La información que se incluirá en la base de datos no tendrá
identificación personal, a cada participante del estudio se le asignará un código
de identificación único (ID), el cual no será una derivación matemática del
número de registro médico del paciente o cualquier otro identificador personal.
Todas las transmisiones de datos obtenidos del campo, así también como los
resultados de los laboratorios centrales y la coordinación de los datos se
realizará en un sitio web protegido con contraseña. Las muestras de sangre
serán etiquetadas sólo con el ID, para ser transmitidas y procesadas en el
laboratorio central. Ninguna información personal será divulgada ya sea en
cualquier tipo de presentación o publicación. Además, todo el personal
participante firmará un acuerdo de confidencialidad, para la no difusión de
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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
datos relacionado con los temas incluidos en el estudio.
Protección contra los riesgos: Los riesgos de daño físico, psicológico, social o
jurídico previstos son mínimos para este estudio.
Existe un mínimo riesgo de que los participantes puedan sentirse incómodos
con ciertas preguntas de la encuesta, pero éstos pueden negarse a contestarlas o
inclusive dejar la entrevista sin consecuencias negativas.
Existe un riesgo leve de mareo o hematomas que pueden producirse después de
la extracción de sangre. Durante el procedimiento de flebotomía, el participante
será sentado en una silla con las piernas elevadas para reducir el riesgo de
mareo.
Además, el jugo y un bocadillo serán puestos a disposición del participante
luego de la realización del procedimiento de flebotomía.
La venopunción se llevará a cabo por enfermeras entrenadas en el sitio de la
clínica donde los médicos certificados están disponibles para situaciones de
emergencia médica. Laboratoristas capacitados, utilizarán una técnicas estándar
será.
Los participantes pueden experimentar una molestia temporal durante la
medición de la presión arterial, debido a la presión arterial del manguito en el
brazo.
Los participantes recibirán información de contacto referente a los
coordinadores del estudio y de los investigadores principales, para realizar
preguntas o para reportar quejas.
Los beneficios potenciales: Los participantes del estudio recibirán los
resultados de los análisis de sangre y de las cifras registradas de la tensión
arterial. Todos los participantes identificados con hiperlipidemia, intolerancia a
la glucosa, los nuevos de diabetes, hipertensión o prehipertensión se dirigirá a
ver a su médico personal, y en el caso de no tener un médico cargo, a través de
los auspicios del estudio se le asignará uno.
Importancia de los conocimientos que se adquirirán: Este estudio tendrá
importantes implicancias clínicas, así también como para la salud pública. Es el
primer estudio poblacional, longitudinal de ésta región, que estimará el impacto
de los factores de riesgo de ECV en la incidencia de eventos cardiovasculares.
Los datos recogidos en este estudio llenarán esos huecos de información y
permitirán tomar decisiones políticas para el futuro.
13. Cronograma del estudio
La recolección de los datos se iniciará durante la primera mitad del segundo
año del estudio y continuará hasta el tercer año con un total de 2 años (24
meses) desde el inicio de la recolección de datos. El análisis y la publicación de
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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
los datos basales se realizarán para el final del segundo año de recolección de
los datos (mes 31 a 54). La fase de seguimiento comenzará durante el tercer año
(después del mes 30) y contando con un mínimo de seguimiento de 2 años
continuando hasta el quinto año (mes 54). Los últimos 6 meses del final del año
se dedicarán al análisis y publicación de los datos recolectados (Ver apéndice C)
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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
14. Bibliografía
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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009
Bibliografía adicional:
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 Consenso de Síndromes coronarios agudos sin elevación inicial
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