Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías 2014 - Mayo

Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías
2014 - Mayo - C
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Artículo: Da Costa L, Galimand J, Fenneteau O, Mohandas N. Hereditary spherocytosis, elliptocytosis, and other red cell
membrane disorders. Blood Rev 2013 May 9. PMID: 23664421
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Preguntas
Artículo: Da Costa L, Galimand J, Fenneteau O, Mohandas N. Hereditary spherocytosis, elliptocytosis, and other red cell
membrane disorders. Blood Rev 2013 May 9. PMID: 23664421
1) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Mutaciones en los genes que codifican para la proteína banda 3-canal de aniones (SLC4A1) y espectrina alfa y beta
(SPTA y SPTB) son responsables de la mayor parte de las esferocitosis hereditarias en pacientes caucásicos,
mientras que mutaciones en el gen de la anquirina (ANK1) son responsables de la mayor parte de las esferocitosis
hereditarias en pacientes de origen japonés.
b) La presencia en un paciente con anemia hemolítica y antecedentes familiares de esferocitosis hereditaria de
esferocitos en sangre periférica y una concentración corpuscular de hemoglobina elevada (mayor de 36 g/dL en
promedio y más de 41 g/dL en por lo menos el 4 % de los hematíes) es suficiente para establecer un diagnóstico
certero de esferocitosis hereditaria.
c) El recuento de reticulocitos y la concentración de bilirrubina son los mejores parámetros para definir la severidad de
una esferocitosis hereditaria.
d) La piropoiquilocitosis hereditaria se caracteriza por anemia hemolítica neonatal severa que declina con el tiempo y
que pasa a tener el fenotipo de una ovalocitosis común leve al cabo de cuatro meses-dos años de vida.
2) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Niño con esferocitosis hereditaria de grado moderado sin complicaciones. No tiene indicación de realizar ecografía
abdominal antes de los 5 años de edad.
b) La exacerbación intensa de la hiperhemólisis causada por la infección por parvovirus B19 en los pacientes con
esferocitosis hereditaria determina un cuadro clínico severo (aumento de la palidez, astenia, disnea, fiebre y
erupción dérmica típica) que requieren atención médica inmediata, confirmación diagnóstica y transfusión de
glóbulos rojos.
c) La cuantificación por citometría de flujo de la eosina-5' maleimida en la población eritrocitaria da un resultado
disminuído en las esferocitosis hereditarias y normal en las ovalocitosis hereditarias.
d) La forma sobrehidratada de la estomatocitosis hereditaria es más difícil de sospechar morfológicamente que la forma
deshidratada.
3) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) En las esferocitosis de causa adquirida (anemia hemolítica autoinmune, incompatibilidad ABO) el volumen
corpuscular medio reticulocitario y la concentración de hemoglobina corpuscular media reticulocitaria son normales,
mientras que están alterados (disminuído el volumen corpuscular medio reticulocitario y aumentada la concentración
de hemoglobina corpuscular media reticulocitaria) en la esferocitosis hereditaria, en forma proporcional a la
severidad clínica de cada paciente.
b) La ovalocitosis del sudeste asiático se caracteriza por una dramática disminución de la deformabilidad eritrocitaria
con la consiguiente lisis de los glóbulos rojos y severidad del cuadro clínico.
c) Paciente con anemia hiperregenerativa y esferocitos en frotis. Se confirma el diagnóstico de esferocitosis hereditaria
porque la cuantificación por citometría de flujo de la eosina-5' maleimida en la población eritrocitaria es un 10 %
menor que la de seis controles normales de igual edad.
d) La mayor parte de los pacientes con piropoiquilocitosis hereditaria son homocigotas para el polimorfismo SpαLELY.
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Respuestas
Artículo: Da Costa L, Galimand J, Fenneteau O, Mohandas N. Hereditary spherocytosis, elliptocytosis, and other red cell
membrane disorders. Blood Rev 2013 May 9. PMID: 23664421
1) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Mutaciones en los genes que codifican para la proteína banda 3-canal de aniones (SLC4A1) y espectrina alfa y beta
(SPTA y SPTB) son responsables de la mayor parte de las esferocitosis hereditarias en pacientes caucásicos,
mientras que mutaciones en el gen de la anquirina (ANK1) son responsables de la mayor parte de las esferocitosis
hereditarias en pacientes de origen japonés. Incorrecto La esferocitosis hereditaria es debida a mutaciones en
genes del complejo anquirina y de espectrina, a diferencia de la eliptocitosis hereditaria que se debe principalmente
a mutaciones en los genes de espectrina y del complejo 4.1R. Las mutaciones en los genes de anquirina (ANK1),
de espectrina beta (SPTB) y banda 3-canal de aniones (SLC4A1) son las causas más frecuentes de esferocitosis
hereditaria en pacientes caucásicos(50, 20 y 15 % respectivamente) (5-1.5), mientras que las mutaciones en los
genes de la banda 4.2-palladina (EPB42) son frecuentes sólo en Japón y las mutaciones de espectrina alfa (SPTA)
son extremadamente raras (5-2.4).
b) La presencia en un paciente con anemia hemolítica y antecedentes familiares de esferocitosis hereditaria de
esferocitos en sangre periférica y una concentración corpuscular de hemoglobina elevada (mayor de 36 g/dL en
promedio y más de 41 g/dL en por lo menos el 4 % de los hematíes) es suficiente para establecer un diagnóstico
certero de esferocitosis hereditaria. Correcto Pacientes con una historia familiar de esferocitosis hereditaria y
manifestaciones biológicas típicas de esferocitosis hereditaria (anemia hemolítica con concentración de
hemoglobina corpuscular media elevada -mayor de 36 g/dL-, porcentaje alto de células hiperdensas -mayor de 4 %-,
esferocitos en los extendidos de sangre) no requieren ninguna prueba adicional (grado de recomendación 1, grado
de evidencia A en la edición 2011 de las guías de diagnóstico y tratamiento de esferocitosis hereditaria (3-2.4, Fig 3
A y B). Las células hiperdensas son los hematíes que tienen una concentración de hemoglobina corpuscular media
mayor de 41 g/dL (3-1.7).
c) El recuento de reticulocitos y la concentración de bilirrubina son los mejores parámetros para definir la severidad de
una esferocitosis hereditaria. Incorrecto Según su severidad la esferocitosis hereditaria se clasifica en leve,
moderada, moderada/severa y severa (Tabla 1), básicamente según su nivel de hemoglobina: normal, superior a 8
g/dL, entre 6 y 8 g/dl y menor de 6 g/dL respectivamente. Las demás características listadas en la tabla 1
(reticulocitosis, concentración de bilirrubina, morfología eritrocitaria, etc.) son las habituales de encontrar en cada
caso según la severidad clínica, pero no son parámetros definitorios directos de severidad clínica.
d) La piropoiquilocitosis hereditaria se caracteriza por anemia hemolítica neonatal severa que declina con el tiempo y
que pasa a tener el fenotipo de una ovalocitosis común leve al cabo de cuatro meses-dos años de vida. Incorrecto
La poiquilocitosis neonatal, con fragmentación y hemólisis que declina con el tiempo y adopta al cabo de cuatro
meses-dos años el fenotipo de ovalocitosis hereditaria leve, (7-2.5) no debe confundirse con la piropoiquilocitosis
hereditaria, forma severa de ovalocitosis hereditaria, con marcada fragmentación y microcitosis (por la presencia de
esquistocitos), y debida a mutaciones homocigotas o doble heterocigotas en los genes de espectrina alfa (SPTA) o
beta (SPTB) o de proteína 4.1R (EPB41) (7-2.7).
2) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Niño con esferocitosis hereditaria de grado moderado sin complicaciones. No tiene indicación de realizar ecografía
abdominal antes de los 5 años de edad. Correcto Una ecografía abdominal está indicada en un paciente con
esferocitosis hereditaria tanto en evaluación pre esplenectomía (tamaño y estructura del bazo, presencia de bazos
supernumerarios, etc.) como para detectar litiasis biliar. En un niño con esferocitosis hereditaria de grado moderado
(hemoglobina mayor de 8.0 g/dL) sin complicaciones la esplenectomía no está indicada antes de los 6 años de edad
(7-1.4), y la ecografía para detectar litiasis biliar está recomendada recién después de los 5 años de edad (7-1.8).
b) La exacerbación intensa de la hiperhemólisis causada por la infección por parvovirus B19 en los pacientes con
esferocitosis hereditaria determina un cuadro clínico severo (aumento de la palidez, astenia, disnea, fiebre y
erupción dérmica típica) que requieren atención médica inmediata, confirmación diagnóstica y transfusión de
glóbulos rojos. Incorrecto Una infección por parvovirus B19 en los pacientes con esferocitosis hereditaria determina
un cuadro clínico severo (aumento de la palidez, astenia, disnea, fiebre y erupción dérmica típica) que requieren
atención médica inmediata, confirmación diagnóstica y transfusión de glóbulos rojos, pero la exacerbación de la
anemia no es por incremento de la hemólisis sino por freno de la eritropoyesis (eritroblastopenia) debida al tropismo
eritroide del parvovirus (6-2.2).
c) La cuantificación por citometría de flujo de la eosina-5' maleimida en la población eritrocitaria da un resultado
disminuído en las esferocitosis hereditarias y normal en las ovalocitosis hereditarias. Incorrecto La cuantificación por
citometría de flujo de la eosina-5' maleimida en la población eritrocitaria da un resultado disminuído en la mayoría de
las esferocitosis hereditarias (especialmente en las debidas a mutaciones en la proteína banda 3-canal de aniones,
en la espectrina o en la proteína 4.2, menos evidente en las debidas a mutaciones de la anquirina), ya que mide la
unión de la eosina-5' maleimida a la lisina 430 en el primer bucle extracitoplasmático de la proteína banda 3 y en
menor grado a grupos sufhidrilos de las proteínas Rh, RhAg y CD47, pero hay dos formas de ovalocitosis
hereditaria en las cuales da también un resultado positivo: la piropoiquilocitosis hereditaria y la ovalocitosis del
sudeste asiático. En la piropoiquilocitosis hereditaria es un falso resultado positivo, ya que la menor cantidad de
colorante por célula se debe a la microcitosis por esquistocitosis y no a una menor cantidad de proteína por célula,
pudiendo diferenciarlo separando y descartando la población microcítica. El resultado va a ser normal en la
población normocítica, mientras que en la esferocitosis hereditaria toda la población eritroide va a ser deficiente (41.6). En cambio, en la ovalocitosis del sudeste asiático la cuantificación disminuída se debe no a una falta de
proteína banda 3 sino a que la deleción de 9 aminoácidos (400 a 408) interfiere con la fijación de la eosina-5'
maleimida a la lisina de posición 430, sin que haya realmente una disminución de la cantidad de proteína banda 3
por célula (4-1.7).
d) La forma sobrehidratada de la estomatocitosis hereditaria es más difícil de sospechar morfológicamente que la forma
deshidratada. Incorrecto La cantidad de estomatocitos en el extendido de sangre periférica en las estomatocitosis
hereditarias es escaso en las formas deshidratadas (9-1.2) y mucho mayor en las formas sobrehidratadas (9-2.1)
por lo que éstas son más fáciles de sospechar morfológicamente.
3) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) En las esferocitosis de causa adquirida (anemia hemolítica autoinmune, incompatibilidad ABO) el volumen
corpuscular medio reticulocitario y la concentración de hemoglobina corpuscular media reticulocitaria son normales,
mientras que están alterados (disminuído el volumen corpuscular medio reticulocitario y aumentada la concentración
de hemoglobina corpuscular media reticulocitaria) en la esferocitosis hereditaria, en forma proporcional a la
severidad clínica de cada paciente. Correcto La morfología esferocítica es común a la esferocitosis hereditaria y a
las anemias hemolíticas auto o aloinmunes, pero la pérdida de área de superficie ya está presente en los
reticulocitos en los casos de esferocitosis hereditaria (causa corpuscular), pero no en los casos de patología auto o
aloinmune (causa extracorpuscular) (2-2.9), por lo que los índices reticulocitarios (específicos de glóbulos rojos
recién nacidos) van a ser normales en las formas inmunes pero anormales (disminuído el volumen corpuscular
medio reticulocitario y aumentada la concentración de hemoglobina corpuscular media reticulocitaria) en la
esferocitosis hereditaria (3-1.5).
b) La ovalocitosis del sudeste asiático se caracteriza por una dramática disminución de la deformabilidad eritrocitaria
con la consiguiente lisis de los glóbulos rojos y severidad del cuadro clínico. Incorrecto La deleción de 9
aminoácidos (400 a 408 = 27 nucleótidos) en la unión del extremo amino intracitoplasmático con el primero de los
12 segmentos transmembrana de la proteína banda 3-canal de aniones en la ovalocitosis del sudeste asiático
determina una dramática disminución de la deformabilidad eritrocitaria, pero paradójicamente esta alteración in vitro
tiene poco efecto sobre la sobrevida de los glóbulos rojos y los individuos adultos afectados son completamente
asintomáticos (8-2.7). Tampoco esa mayor rigidez de la membrana dificulta el ingreso del Plasmodium al eritrocito,
ya que no hay diferencia en la parasitemia entre individuos afectados y no afectados. La protección que brinda esta
mutación contra las formas severas de paludismo, en especial el paludismo cerebral, parece deberse a una mayor
adhesión de los eritrocitos con esta mutación de la proteína banda 3-canal de aniones a la proteína de membrana
endotelial CD36, de alta concentración en los lechos vasculares de piel y músculo pero baja en los lechos
vasculares cerebrales.
c) Paciente con anemia hiperregenerativa y esferocitos en frotis. Se confirma el diagnóstico de esferocitosis hereditaria
porque la cuantificación por citometría de flujo de la eosina-5' maleimida en la población eritrocitaria es un 10 %
menor que la de seis controles normales de igual edad. Incorrecto El nivel de corte de la disminución de la
cuantificación por citometría de flujo de la eosina-5' maleimida en la población eritrocitaria para el diagnóstico de
esferocitosis hereditaria es de un 21 % menor que la de seis controles normales de igual edad, con significado
indeterminado entre 16 y 21 %, aunque la Dra. Renée Crisp propone niveles de corte de 17 % y otros autores de
hasta 11 % (4-1.9). Una disminución del 10 % en la cuantificación por citometría de flujo de la eosina-5' maleimida
en la población eritrocitaria con respecto a la de seis controles normales de igual edad se debe considerar negativa
para el diagnóstico de esferocitosis hereditaria.
d) La mayor parte de los pacientes con piropoiquilocitosis hereditaria son homocigotas para el polimorfismo SpαLELY.
Incorrecto El polimorfismo SpαLELY consiste en dos mutaciones en el gen SPTA, una exónica y otra intrónica. La
exónica, en el exon 40, es una transición G>C que determina una alteración de la estructura primaria con
Leu1857Val sin consecuencias funcionales. La intrónica es una transición C>T en el intrón 45, 12 nucleótidos antes
del comienzo del exón 46. Esta mutación es de tipo "talasémico" (Spt+) ya que determina un empalme anormal con
el salteo del exón 46 en el 50 % de los ARNm procesados, quedando sólo el 50 % restante como proteína viable. El
polimorfismo SpαLELY tiene una frecuencia génica en la población caucásica de 0.3, lo cual determina que el 42 %
de la población (0.3 x (1 - 0.3) x 2 x 100) sea heterocigota y el 9 % (0.3 x 0.3 x 100) homocigota (recordar la fórmula
del cuadrado de un binomio: (a+b)2=a2+b2+2ab) ((0.3+0.7)2=0.32+0.72+2x0.3x0.7). Tanto los pacientes heterocigotas
como homocigotas son absolutamente normales, básicamente porque las cadenas de espectrina alfa se sintetizan
en una cantidad 3-4 veces mayor que las cadenas de espectrina beta (8-1.9). Pero cuando un polimorfismo SpαLELY
se asocia en trans con una mutación que determina un defecto estructural de la espectrina alfa (doble heterocigota
para una variante "talasémica" y una variante "estructural", algo parecido a lo que ocurre en un paciente doble
heterocigota para β+ talasemia y hemoglobina S en el que la hemoglobina S puede alcanzar valores porcentuales de
un 70-90 %), la menor expresión del alelo "talasémico" (polimorfismo Sp αLELY) va a determinar que el alelo con
alteración estructural se exprese en mayor porcentaje, determinando un cuadro clínico de piropoiquilocitosis
hereditaria, de mayor severidad que el cuadro clínico de ovalocitosis hereditaria que tiene seguramente uno de los
padres del propósito, el portador de la variante estructural pero no del polimorfismo SpαLELY (8-1.7).