Las Ventajas de la Combinación de Acido Fenofíbrico y Estatinas en

Sociedad Iberoamericana
de Información Científica
Las Ventajas de la Combinación de Acido
Fenofíbrico y Estatinas en Pacientes con
Diabetes Tipo 2 y Dislipidemia Mixta
Resumen objetivo elaborado
por el Comité de Redacción Científica de SIIC en base al artículo
Efficacy and Safety of Fenofibric Acid Co-Administered with Low- or Moderate-Dose Statin in Patients
with Mixed Dyslipidemia and Type 2 Diabetes Mellitus: Results of a Pooled Subgroup Analysis
from Three Randomized, Controlled, Dobule-Blind Trials
de los autores
Jones P, Cusi K, Stolzenbach J
integrantes de
Baylor College of Medicine, Houston; University of Texas Health Science Center,
San Antonio; EE.UU.
El artículo original, compuesto por 12 páginas, fue editado por
American Journal of Cardiovascular Drugs
10(2):73-84, 2010
La combinación de ácido fenofíbrico y estatinas en pacientes con diabetes tipo 2
y dislipidemia mixta logra mejoras más amplias en el perfil lipídico que cualquiera
de ellos por separado, con un buen perfil de seguridad.
Introducción
La presencia de diabetes tipo 2 (DBT2), en ausencia de enfermedad coronaria (EC) sintomática, se considera equivalente en
términos de riesgo a la presencia de EC en ausencia de DBT2. De
hecho, los pacientes con EC y DBT2 tienen tasas de recurrencia
de eventos muy altas así como bajas tasas de supervivencia. En las
personas diabéticas, la American Diabetes Association (ADA)
recomienda niveles de colesterol asociado con lipoproteínas de
baja densidad (LDLc) < 100 mg/dl, o < 70 mg/dl en aquellos de
riesgo muy alto. Recientemente, un consenso de la ADA/American
College of Cardiology (ACC) recomienda, además, valores de
colesterol no asociado con lipoproteínas de alta densidad
(no-HDLc) < 130 mg/dl y de apolipoproteína B (ApoB) < 90 mg/dl;
en las personas de muy alto riesgo, los objetivos sugeridos son
< 100 mg/dl y < 80 mg/dl, respectivamente.
La DBT2 suele acompañarse por dislipidemia (DLP) mixta,
caracterizada por niveles elevados de triglicéridos (TG) y bajos de
colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc), los cuales
se vinculan independientemente con mayor riesgo de EC. El estudio
Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD)
demostró que niveles elevados de TG y bajos de HDLc se asocian con
un riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) mayor que el de los
demás componentes del síndrome metabólico (SM).
Las estatinas están indicadas en los pacientes con DBT2 para
corregir los niveles de LDLc, pero no suelen ser eficaces para los
demás componentes de la DLP mixta, como el no-HDLc, la ApoB,
el TG y el HDLc. En estos casos se recomienda combinar las estatinas
con otro agente como niacina o un derivado del ácido fenofíbrico
(fibratos). Una barrera para el uso de estas combinaciones es la
falta de evidencia sólida a su favor. Recientemente, la FDA aprobó
el uso del ácido fenofíbrico (AFF), un agonista del receptor activado
por el inductor del proliferador de peroxisomas (PPAR)-alfa, combinado con estatinas en pacientes de riesgo alto y DLP mixta, como son
los diabéticos tipo 2. El siguiente análisis se efectuó sobre la base
de los resultados de tres estudios aleatorizados, a doble ciego, controlados y de fase III, para determinar la eficacia y seguridad de la
combinación de AFF y estatinas en pacientes con DLP mixta y DBT2.
Sujetos y métodos
Se seleccionaron pacientes con DLP mixta (HDLc < 40 mg/dl en
hombres o < 50 mg/dl en mujeres; TG  150 mg/dl y LDLc
 130 mg/dl) y DBT2 con hemoglobina glucosilada (HbA1c)  8.5%.
Los pacientes se incluyeron en tres estudios de fase III, aleatorizados, controlados, a doble ciego y multicéntricos, que evaluaron
los efectos de la combinación de AFF con dosis bajas o moderadas
de estatinas (rosuvastatina [ROS], simvastatina [SIM] o atorvastatina
[ATV]). Cada estudio duró 22 semanas: 6 semanas de reposo
farmacológico, 12 semanas de tratamiento y 30 días de seguimiento
para seguridad.
Los pacientes se estratificaron según la presencia de DBT y los
niveles de TG ( 250 mg/dl o < 250 mg/dl), y se asignaron a uno
de los seis grupos de tratamiento siguientes: 135 mg/día de AFF;
dosis bajas de estatinas (10 mg/día de ROS, 20 mg/día de SIM o
20 mg/día de ATV); AFF con dosis bajas de estatinas; dosis
moderadas de estatinas (20 mg/día de ROS, 40 mg/día de SIM o
40 mg/día de ATV); AFF con dosis moderadas de estatinas, o dosis
altas de estatinas (40 mg/día de ROS, 80 mg/día de SIM u 80 mg/día
de ATV). Este último grupo no se incluyó en las comparaciones de
eficacia. Los participantes tratados con AFF y ROS prácticamente
duplicaron los de los demás estudios.
Los criterios de valoración de eficacia fueron el cambio porcentual promedio en los niveles de HDLc, TG, LDLc, no-HDLc,
ApoB, ApoAI, colesterol asociado con lipoproteínas de muy alta
densidad (VLDLc), colesterol total (CT), y proteína C-reactiva
ultrasensible (PCRus). En el caso de HDLc, TG y LDLc se
compararon los resultados de AFF con dosis bajas o moderadas
de estatinas con los de AFF solo y estatinas solas; en el de las
demás variables, entre AFF y dosis bajas y moderadas de estatinas
con estatinas solas. También se analizó el subgrupo de pacientes
con niveles de LDLc > 160 mg/dl. Se registraron los eventos
adversos (EA) y se compararon los cambios en la glucemia en
ayunas observados con cada tratamiento evaluado. Los EA y
las determinaciones de laboratorio correspondientes a los 30
días siguientes a la última dosis de la medicación del estudio se
incluyeron en los análisis finales.
Resultados
De los 2 698 pacientes con DLP mixta que recibieron tratamiento, 586 (21.7%) tenían DBT2, de los cuales 53 recibían
altas dosis de estatinas como monoterapia. De los 586 pacientes, 285 participaron del estudio con AFF y ROS, 149 del análisis de AFF y SIM, y 152 de aquél con AFF y ATV. Al menos el
79% de los pacientes recibían además un hipoglucemiante;
los más frecuentemente usados fueron metformina (51.7%),
rosiglitazona (16.2%), glipizida (13.3%) y pioglitazona (11.3%).
El 28.2% recibía dos hipoglucemiantes; el 14.2%, tres; el 1.2%,
cuatro; y el 0.2%, cinco.
La combinación de AFF y dosis bajas de estatinas logró mejoras
significativas en los niveles de HDLc, TG, no-HDLc, ApoAI, VLDLc
y CT, respecto de dosis bajas de estatinas solas. Las modificaciones
en los de LDLc, ApoB y PCRus fueron similares con ambos
tratamientos. Se observaron cambios significativamente más
notables en los de HDLc, TG y VLDLc con AFF y dosis moderadas
de estatinas que sólo con estas últimas. Las reducciones en los
niveles de LDLc fueron menores con la terapia combinada con
dosis moderadas de estatinas que con éstas en monoterapia
(-32.6% y -41.5%; p < 0.001), pero las de no-HDLc, ApoB, ApoAI,
PCRus y CT fueron similares. El porcentaje de pacientes que logró
alcanzar los objetivos de LDLc < 100 mg/dl, no-HDLc < 130 mg/dl
y ApoB < 90 mg/dl (correspondientes al grupo de riesgo alto) fue
similar tanto en los tratados con AFF y dosis bajas o moderadas de
estatinas como en los tratados con estatinas solas. Sin embargo,
el porcentaje de los que lograron los valores de LDLc < 100 mg/dl,
no-HDLc < 130 mg/dl, ApoB < 90 mg/dl, HDLc > 40 mg/dl en
hombres o > 50 mg/dl en mujeres y TG < 150 mg/dl fue más de 5
veces superior (p < 0.001) en los tratados con AFF y dosis bajas de
estatinas que en los que recibieron estas últimas como monoterapia, y alrededor de 7 veces superior (p < 0.001) en los tratados
con AFF y dosis moderadas de estatinas frente a los asignados a
éstas solas. Las proporciones de pacientes que lograron los
objetivos de LDLc, no-HDLc y ApoB correspondientes al grupo de
riesgo muy alto (< 70 mg/dl, < 100 mg/dl y < 80 mg/dl,
respectivamente) fueron notablemente inferiores que los que
lograron los correspondientes al grupo de alto riesgo, pero similares tanto con AFF y dosis bajas o moderadas de estatinas como
con éstas como monoterapia (p > 0.05 en todos los casos).
En el subgrupo con niveles iniciales de LDLc > 160 mg/dl, los
cambios porcentuales promedio fueron de -45.5 ± 2.82% con
AFF y dosis bajas de estatinas y de -43.5 ± 2.35% con AFF y dosis
moderadas, ambos superiores a los de la población total. Estas
reducciones fueron similares a las registradas con estatinas solas.
En cuanto a la seguridad, las alteraciones clínicamente significativas en los niveles de alanino-aminotransferasa, creatina quinasa
y creatinina fueron raras; los cambios en la glucemia en ayunas
observados con AFF y dosis bajas o moderadas de estatinas fueron
mucho menos relevantes que con las estatinas solas.
Discusión y conclusiones
Los resultados del presente análisis aportan información clínicamente relevante acerca del uso de la combinación de AFF
y estatinas, debido a la cantidad de pacientes evaluados con
DLP mixta y DBT2. La combinación logró mejoras significativas
en múltiples blancos terapéuticos. La eficacia a nivel lipídico
fue similar en los tres estudios analizados.
La combinación de AFF y dosis bajas de estatinas logró reducciones de LDLc similares a las vistas con estatinas solas, con
mayores mejoras en los niveles de HDLc y TG. La monoterapia
con dosis moderadas de estatinas fue más eficaz respecto del
LDLc que con dosis bajas, pero no hubo diferencias en relación
con los niveles de HDLc y TG. Los que recibieron dosis bajas
mostraron niveles medios de TG de 234 mg/dl, y los que recibieron dosis moderadas, de 206.6 mg/dl; las cifras correspondientes de HDLc fueron de 39.4 mg/dl y 40.9 mg/dl. Esto implica que el agregado de AFF aportaría mayor beneficio en estos
parámetros que el aumento en las dosis de estatinas una vez
controladas las concentraciones de LDLc.
La ADA considera a los pacientes con DBT2 y EC población
reconocida de muy alto riesgo, y recomienda niveles de LDLc
< 70 mg/dl, mientras el consenso de ADA/ACC considera de
riesgo muy alto a aquellos con DBT2 y > 1 factor de riesgo
adicional, y recomienda niveles de LDLc < 70 mg/dl, de no-HDL
< 100 mg/dl y de ApoB < 80 mg/dl. Los porcentajes de pacientes que alcanzaron estos objetivos con la terapia combinada
fueron similares a los de los tratados con las correspondientes
dosis de estatinas solas, pero con el tratamiento combinado
hubo más pacientes que lograron los tres objetivos recomendados en el grupo de riesgo muy alto junto con niveles óptimos de HDLc y TG.
Los resultados de estudios previos indican que las reducciones
del LDLc son menores con la terapia combinada que con las
estatinas solas; recientemente se sugirió que esta diferencia
estaría relacionada en forma inversa con los niveles iniciales de
TG y en forma directa con los de LDLc. De hecho, al analizar el
grupo con concentraciones de LDLc > 160 mg/dl, las disminuciones obtenidas con estatinas fueron similares con las dosis bajas
y moderadas. Sin embargo, las reducciones de ApoB y no-HDLc,
más representativas de la cantidad de partículas aterogénicas
(en especial en presencia de TG elevados), fueron más notables o
al menos equivalentes con la combinación de estatinas con AFF.
Los efectos observados sobre HDLc y ApoAI fueron muy diferentes de los informados en el estudio FIELD, que no demostró
beneficios duraderos en estos parámetros; esta diferencia podría
deberse a los niveles iniciales más elevados en la población incluida
en el presente análisis. Lo destacable es que el aumento de
HDLc fue congruente en las 3 combinaciones evaluadas (con
ROS, SIM y ATV), y que alrededor del doble de pacientes alcanzaron niveles > 40 mg/dl (en hombres) o > 50 mg/dl (en mujeres)
con éstas en relación con la monoterapia con estatinas.
En cuanto a la seguridad, los resultados de los pacientes con
DBT2 no mostraron diferencias sustanciales con los correspondientes a la población total y la tolerancia al tratamiento combinado fue buena. No se registraron casos de rabdomiólisis. Si
bien el seguimiento fue de 12 semanas, estudios de extensión
de 52 semanas demostraron resultados de seguridad similares.
Resultó llamativa la disminución en aproximadamente 10 mg/dl
en la glucemia en ayunas en los tratados con AFF y estatinas
respecto de quienes recibieron estatinas solas; la relevancia clínica del hallazgo está limitada por la falta de datos acerca de
valores de HbA1c y la corta duración del seguimiento. Sin embargo uno de los criterios de ingreso era una HbA1c  8.5% y el
control glucémico se mantuvo estable durante el estudio. Trabajos recientes sugieren que las estatinas podrían aumentar
levemente el riesgo de DBT, y por otro lado, que el AFF podría
mejorar la resistencia a la insulina.
Como otras limitaciones del estudio, los autores señalan la
gran proporción de pacientes de raza blanca y la corta duración del seguimiento; y que no se incluyeron en las comparaciones las dosis altas de estatinas.
En conclusión, el tratamiento con AFF y estatinas es una opción válida para pacientes con DBT2 y DLP mixta, que es bien
tolerada y provoca mejoras más ostensibles en los parámetros
lipídicos y lipoproteicos.
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