de glucosa 1-p

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18/04/2012
SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN
DE GLUCÓGENO
Gránulos de Glucógeno
(diámetro variable 10-40 nm)
Cátedra de Bioquímica FOUBA
1
18/04/2012
Glucógeno
Glucó
Glucógeno
Capa exterior de
enzimas implicadas
en el metabolismo del
glucó
glucógeno
Gránulos de Glucógeno
en hepatocitos
Cátedra de Bioquímica
FOUBA
PRINCIPALES TEJIDOS DE SÍNTESIS Y
ALMACENAMIENTO
HÍGADO
• Depósito: hasta 6% del peso
• Función: mantenimiento de la glucemia
normal
• Depósito: aprox. 1% del peso
• Función: combustible para contracción
muscular
Cátedra de Bioquímica
FOUBA
2
18/04/2012
DIFERENCIA FUNCIONAL DEL GLUCÓGENO
HEPÁTICO Y MUSCULAR
combustible para
la contracción
mantenimiento
Cátedra de Bioquímica de la glucemia
FOUBA
Cumplimiento de estas funciones
ESTRICTO CONTROL DE
SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN
DEL GLUCÓGENO
Cátedra de Bioquímica
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3
18/04/2012
Repasando la estructura del glucógeno
Puntos de ramificación:
enlace α-1,6 entre 2
unidades de glucosa
Extremos no reductores
Cátedra de Bioquímica
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enlace α-1,4 entre 2
unidades de glucosa
Extremo reductor
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4
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Cátedra de Bioquímica
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Glucógeno
glucogenolisis
glucogenogénesis
Glucosa 6-P
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GLUCOGENOGENESIS
Proceso anabólico que
requiere del aporte
energético
Cátedra de Bioquímica
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Síntesis de glucógeno a partir de Glucosa
ATP
P
ADP
P
UTP
PPi + agua
2Pi
UDP
Cebador de glucó
glucógeno
UDP
O
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18/04/2012
1. FOSFORILACIÓN DE GLUCOSA
Hexoquinasa
Glucoquinasa
Glucosa
Glucosa 6 - fosfato
Consume
1 ATP
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2. FORMACIÓN DE GLUCOSA 1 - P
fosfoglucomutasa
Glucosa 6-P
cofactores
Glucosa 1-P
Mg+2
Glucosa 1,6 - bisfosfato
Transferencia del grupo fosforilo desde el C6 al C1
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3. “ACTIVACIÓN” DE GLUCOSA 1-P
+
Glucosa 1-P
UTP
UDP-glucosa
pirofosforilasa
Pirofosfatasa
inorgánica
H2O
UDP-Glucosa
2 Pi
Cátedra de Bioquímica
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LUIS FEDERICO LELOIR
Su investigación más relevante, y por la cual
obtuvo el Premio Nobel de Química (1970) que
le otorgó fama internacional, se centra en los
nucleótidos de azúcar, y el rol que cumplen en
la síntesis de los hidratos de carbono.
Tras su hallazgo se lograron entender más
claramente los detalles de la enfermedad
congénita conocida como galactosemia.
Cátedra de Bioquímica
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18/04/2012
4. ADICIÓN DE GLUCOSA A LA
ESTRUCTURA POLIMÉRICA
ENZIMA RESPONSABLE: Glucógeno sintetasa
Extremo no
reductor
Cebador de glucógeno =
Cadena lineal de 4 -8 resíduos
de Glucosa (α 1→4)
Enlace glucosídico entre el C1
de Glucosa y un resto Tyr de la
proteína glucogenina
Cátedra de Bioquímica FOUBA
4. Adición de la glucosa a la estructura polimérica
+
Glucógeno
sintetasa
Etapa limitante de la
velocidad de la vía
+
UDP
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Cátedra de Bioquímica
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5. FORMACIÓN DE RAMIFICACIONES
Cuando la glucógeno sintetasa ha alargado la cadena
hasta 10 o más resíduos de Glu:
Extremo no
reductor
enlace (α 1,4)
Enzima ramificante
(amilo-α 1,4→ 1,6-glucan transferasa)
Extremo no reductor
Extremo no reductor
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HO
R
Enzima Ramificante
HO
HO
R
Nuevo enlace α 1,6
glucógeno sintetasa
continúa su acción en
c/extremo reductor
HO
HO
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Incrementa la solubilidad
del glucógeno
Incrementa el Nº de
extremos no reductores
cebador
Sitios de acción de
glucógeno sintetasa y
glucógeno fosforilasa
glucogenina
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INCREMENTA LA VELOCIDAD DE
SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DEL
GLUGÓGENO
Cátedra de Bioquímica
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COSTO ENERGÉTICO DE LA SÍNTESIS DE
GLUCÓGENO
La incorporación de 1 molécula de glucosa al Glucógeno
CONSUME 2 MOLÉCULAS de ATP
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La incorporación de 1 molécula de glucosa al Glucógeno
CONSUME 2 MOLÉCULAS de ATP
Acumular Glu como Glucógeno
¿es un gasto innecesario?.......NO!
• la acumulación de Glu aumentaría mucho la p. osmótica
• procaría la entrada de agua para compensar ese aumento
• culminaría con la destrucción de la célula
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GLUCÓGENOLISIS
Degradación intracelular de
Glucógeno a
unidades de Glucosa
A partir de los extremos
no reductores
Cátedra de Bioquímica
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1. FOSFORÓLISIS DEL GLUCÓGENO
Extremo no reductor
Etapa limitante de la
velocidad de la vía
Glucógeno
fosforilasa
Glucógeno
(Glucosa)n
Extremo no reductor
Glucosa 1- fosfato
Glucógeno
(Glucosa)n-1
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ESQUEMÁTICAMENTE:
Glucógeno (Glucosa)n
Glucógeno fosforilasa
rompe enlaces α 1→4
Enlace α-1,6
Enlace α-1,4
Glucosa 1 fosfato
Glucógeno (Glucosa)n-1
DEXTRINA LÍMITE
Cátedra de Bioquímica
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ESTRUCTURA DIMÉRICA de la GLUCÓGENO FOSFORILASA
Etapa limitante de la
velocidad de la vía
DETIENE SU ACCIÓN 4 restos de Glu
antes de un punto de ramificación
PRODUCTOS:
Glucosa 1P
Dextrina límite
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2. DESRAMIFICACIÓN DEL GLUCÓGENO
DEXTRINA LÍ
LÍMITE
Transferasa
Oligo α(1,4)  α(1,4)
glucan transferasa
ENZIMA
DESRAMIFICANTE
H2O
Amilo α(1,6)
glucosidasa
Se libera Glucosa libre
Cátedra de Bioquímica
FOUBA
Cátedra de Bioquímica
FOUBA
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18/04/2012
Varias fosforilasas actúan sobre los
extremos no reductores del
glucógeno liberando Glucosa 1P
Pero no pueden actuar en las zonas
próximas a los puntos de ramificación
La enzima desramificante (oligo α1,4α1.4 glucantransferasa) transfiere un
trisacárido a un extremo no reductor próximo
Seguidamente la enzima desramificante
(amilo α 16 glucosidasa) hidroliza el
enlace 16, liberando glucosa libre
La fosforilasa puede seguir actuando sobre la cadena lineal
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3. FORMACIÓN DE GLUCOSA 6P
Fosfoglucomutasa
PI
Cátedra de Bioquímica
FOUBA
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18/04/2012
4. FORMACIÓN DE GLUCOSA LIBRE
H2O
Pi
Glucosa 6 fosfatasa
En retículo
endoplasmático
Sin embargo, esta reacción
NO ocurre en todos los tejidos
Cátedra de Bioquímica FOUBA
DESTINO DE GLUCOSA 6P
HÍGADO
Glucosa 6
fosfatasa
Fosfogluco
isomerasa
RIÑÓN
Mantenimiento
de la glucemia
INTESTINO
MÚSCULO
Obtención de
E (glucólisis)
Cátedra de Bioquímica
FOUBA
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18/04/2012
REGULACIÓN DEL
METABOLISMO DEL
GLUCÓGENO
Ambos procesos están bajo
ESTRICTO control:
• hormonal (modif covalente)
• y por efectores alostéricos
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sangre
G
G
Glucó
Glucógeno
G 6P
G 1P
sangre
G
hepatocito
G
Glucó
Glucógeno
G 1P
G 6P
miocito
glucó
glucólisis
Cátedra de Bioquímica FOUBA
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18/04/2012
Las hormonas actúan como
PRIMEROS MENSAJEROS
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INSULINA
Hormona proteica
HIPOGLUCEMIANTE
secretada por células β
del páncreas
GLUCAGON
Hormona proteica
HIPERGLUCEMIANTE
secretada por células α
del páncreas
ADRENALINA
Catecolamina
HIPERGLUCEMIANTE
secretada por glándulas
suprarrenales
Cátedra de Bioquímica FOUBA
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La regulación intracelular del metabolismo del GLUCÓGENO
se realiza a través de enzimas interconvertibles
Etapas limitantes de la velocidad de reacción:
 GLUCOGENOGÉNESIS
glucógeno sintetasa
 GLUCOGENOLISIS
glucógeno fosforilasa
Estas enzimas son reguladas recíprocamente:
CUANDO UNA ES ACTIVA
LA OTRA ES INACTIVA
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GLUCAGON (hígado)
ADRENALINA (músculo)
• estimula la glucógenolisis
• inhibe la glucogenogénesis
fosforilación y
desfosforilación
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INSULINA
• estimula la glucógenogenesis
• inhibe la glucógenolisis
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No pueden internalizarse
en las células de sus
tejidos blanco debido a su
naturaleza química
Hormona proteica
INTERACCIONAN CON
RECEPTORES ESPECÍFICOS
Membrana
celular
Unión H-R
R
G
Proteínas G
transductores
entre R y sist
enzimáticos
intracelulares
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RECEPTORES HORMONALES
ESPECÍFICOS
están presentes en
TEJIDOS BLANCO
Su interacción desencadena
UNA RESPUESTA INTRACELULAR
Cátedra de Bioquímica
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18/04/2012
Rico en receptores para glucagon: libera
glucosa para mantener la glucemia
Hígado
Receptores para adrenalina: libera glucosa
para mantener glucólisis muscular
Músculo
Receptores para Insulina: aumentan la
captación de glucosa y disminuyen la
glucemia
Eritrocitos
Tejido
adiposo
Carecen de receptores para insulina: son
independientes de ella para captar glucosa
Cátedra de Bioquímica
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Cerebro
EFECTO DE LA INTERACCIÓN DE GLUCAGON y/o
ADRENALINA CON SU RECEPTOR ESPECÍFICO
Adenilato
ciclasa
receptor
Proteína G
GTP
Unión
Hormona
Receptor
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ATP
AMPC
Aumento de la concentración
intracelular del 2º mensajero
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Desencadena una cascada de activación que culmina
con la GLUCOGENOLISIS MUSCULAR y/o HEPÁTICA
AMPc
fosfodiesterasa
AMP
AMPC
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Debe ser rápidamente degradado para asegurar que sus
efectos sean de corta duración
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EN MÚSCULO
AMP y Ca+2 en
ejercicio intenso
(Glucosa)n
La fosforilasa a es activa sin importar
los niveles de AMP, ATP y Glu
Glucógeno
sintetasa
(+)
ATP y G 6P en
(-)
reposo
Glucógeno
fosforilasa b
UDP-Glu
G 1P
(Glucosa)n + 1
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EN HÍGADO
Glu 6P
Glucógeno
(+)
(Glucosa)n
Ca+2 por acción
de adrenalina
(+) fosforilasa
quinasa
Alta conc de
(-)
Glu
(-)
Glucógeno
sintetasa
Glucógeno
fosforilasa a
UDP-Glu
G 1P
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(Glucosa)n + 1
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inactiva
GLUCAGON
ADRENALINA
X
(+)
(+)
AMPc
activa
Adenilato
R
ciclasa
ATP
activa
H
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Activa
glucogenolisis
INSULINA
Activa
glucogenogenesis
H
R
(+)
activa
inactiva
X
inactiva
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26
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