new approaches to managing idiopathic pulmonary fibrosis

NEW APPROACHES TO MANAGING IDIOPATHIC PULMONARY
FIBROSIS
Talmadge E. King Jr.
Es una monografía publicada por la American Thoracic Society en septiembre
de 2000. La misma consta de varios capítulos y por la extensión de la obra solo se
comentarán los cinco primeros. Para una mejor comprensión hay aportes personales que
permiten transmitir un texto de mejor aplicación didáctica.
EPIDEMIOLOGY, MORBIDITY, MORTALITY, AND FAMILIAL
DISTRIBUTION OF IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS (IPF)
David A. Schuartz
IPF es un desorden progresivo asociado con muy poca sobrevida y caracterizada
por disnea invalidante, extensa fibrosis intersticial e inadecuado intercambio gaseoso.
La prevalencia e incidencia de IPF es aproximadamente 5 a 10 veces más alta
que en el pasado. Es más frecuente en el hombre y en 2/3 de los casos en los que tienen
más de 60 años.
No se ha podido definir su etiología y cuales son los factores que desencadenan
la enfermedad. Algunos investigadores sostienen que pueden estar implicados agentes
virales o bacterias intracelulares. No se descarta que factores genéticos puedan
condicionar el desarrollo de la enfermedad y probablemente interacciones entre factores
genéticos y factores del medio ambiente. Aquellos que fuman tienen un riesgo mayor de
desarrollar IPF (entre 1, 6 a 2, 3) de los que no fuman.
En general las mujeres suelen consultar en etapas tempranas de la enfermedad
mientras los hombres lo hacen en etapas tardías donde ya poco puede modificarse con la
terapéutica. En estas etapas tardías muchas veces se aprecia un agravamiento de los
síntomas sin que haya un correlato con una disminución de la función pulmonar.
Respecto a factores predictivos se encontró que en el estudio de BAL, un
aumento de neutrófilos y eosinófilos se asocian a alta probabilidad de progresión y falla
en la respuesta a inmunosupresores. En contraste, un aumento de linfocitos y péptido de
procolageno tipo III se correlacionan con una mejor respuesta terapéutica.
En TAC de tórax la visualización de áreas con patrón en vidrio esmerilado se
asocia con mejoría en la función pulmonar.
La sobrevida media es de  5 años.
La característica histológica observada en una biopsia de pulmón a cielo abierto
puede predecir la sobrevida. Cuando predomina la inflamación con mucha celularidad la
sobrevida puede alcanzar 12, 2 años.
Aquellos con compromiso intersticial y fibrótico 5, 6 años.
Los pacientes suelen tener pronóstico favorable cuando son jóvenes, de sexo
femenino, con enfermedad con pocos síntomas, con poca extensión lesional y con buena
respuesta inicial a los corticoesteroides.
La insuficiencia respiratoria es la causa más frecuente de muerte (40%) y le
siguen las causas cardíacas. El cáncer de pulmón se asocia con una mayor frecuencia.
THE PATHOLOGY OF IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS
Kevin O. Leslie
Es útil recordar como se han ido modificando la clasificación de las neumonías
intersticiales a través del tiempo. Hace más de 30 años tenía vigencia la propuesta por
Liebow
CLASIFICACIÓN DE NEUMONÍAS INTERSTICIALES (Liebow)
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Neumonía intersticial usual (NIU)
Neumonía intersticial descamativa (NID)
Bronquiolitis obliterante con neumonía intersticial (BONI)
Neumonía intersticial lifoidea (NIL)
Neumonía intersticial de células gigantes (NICG
En los últimos años esta clasificación fue modificada por katzenstein
CLASIFICACIÓN PROPUESTA POR KATZENSTEIN
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Neumonía intersticial usual
Neumonía intersticial descamativa
Bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad pulmonar intersticial
Neumonía intersticial aguda
Neumonía intersticial no específica
En la actualidad un consenso establecido por la American Thoracic Society y la
European Respiratory Society propuso y publicó en febrero de 2000 que la única
entidad que se acepta como fibrosis pulmonar idiopática es la neumonía intersticial
usual, debiéndose diferenciar a esta de las otras neumonías intersticiales idiopáticas.
MECANISMOS DE INJURIA PULMONAR Y REPARACIÓN
Cuando se produce una injuria pulmonar se genera un daño alveolar difuso con
alteraciones y muerte de muchas células. La resolución de esta situación en parte se
correlaciona con la severidad de la injuria y la duración de la misma; no queda claro
porque en algunas situaciones puede haber reversibilidad (un claro ejemplo es el distress
respiratorio del adulto) y en otras hay una clara tendencia a reemplazar el tejido dañado
con tejido fibrótico (neumonía intersticial usual).
 Los hallazgos histopatológicos de la NIU son los que permiten definir el
diagnóstico. La característica es la heterogeneidad del proceso: hay áreas de fibrosis
con panalización que predominan en las zonas subpleurales y que están contiguas a
otras áreas de menor compromiso; en éstas se pueden apreciar sectores con
alveolitis y acúmulos de linfocitos y células plasmáticas en el intersticio alveolar y
focos de acúmulo de fibroblastos en el espacio aéreo. Pueden coexistir con regiones
relativamente normales de pulmón.
Un inconveniente es que éstos hallazgos histológicos pueden ser indistinguibles de
los encontrados en otras fibrosis secundarias, como pueden ser en ciertas
colagenopatías y asbestosis entre otras.

La NIU es una enfermedad pulmonar difusa con una clara tendencia a producir
fibrosis con una distribución subpleural y en la periferia de los lóbulos. La
panalización caracteriza los estadios avanzados.
EXACERBACIÓN AGUDA EN NIU
Es bastante frecuente que pacientes con NIU desarrollen insuficiencia
respiratoria aguda que se acompaña habitualmente con fiebre, incremento de la disnea y
nuevos infiltrados en la radiografía de tórax, que en ocasiones pueden regresar con
pulsos de corticoides.
En la actualidad se interpreta que estas exacerbaciones forman parte de la
evolución de la enfermedad y que pueden llevar a la muerte en corto plazo. Los
hallazgos histopatológicos muestran asociados a la característica de la NIU, daño
alveolar difuso y / o neumonía en organización.
EVOLVING DEFINITION AND APPROACH TO DIAGNOSIS OF
IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS
Ganesh Ragú
La fibrosis pulmonar idioática es una patología fibrosante limitada al pulmón
con la característica de neumonía intersticial usual en la biopsia de pulmón.
El pronóstico es pobre y la sobrevida media es de 3 años, por lo que es
fundamental precisar su diagnóstico y diferenciar de otras neumonías intersticiales
idiopáticas que tienen distinto pronóstico y sobrevida.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Comienzo insidioso con tos y disnea de esfuerzo. Al exámen físico es frecuente
la presencia de uñas en vidrio de reloj y “velcró” bibasal. Siempre hay que hacer un
interrogatorio exhaustivo para descartar patologías inhalatorias así como enfermedades
del colágeno y otras de etiología desconocida.
CRITERIOS PARA DIAGNÓSTICO DE NIU

CRITERIOS MAYORES
Exclusión de otras etiologías conocidas como:
neumonoconiosis, enfermedades del tejido conectivo, secundaria a
drogas.
Anormal función pulmonar con patrón restrictivo:
Disninución capacidad vital, hipoxemia en reposo que se exagera en
ejercicio, disninución de DLCO.
TAC tórax compatible, con anormalidades reticulares bibasales y
panalización.
Biopsias perbronquiales y BAL que excluyan otras etiologías.

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CRITERIOS MENORES
Edad, mayores de 50 años.
Comienzo insidioso con disnea de causa no explicada.
Duración de la enfermedad superior a los 3 meses.
Rales bibasales (“velcró”)
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IMPORTANCIA DE LA BIOPSIA QUIRÚRGICA
Esta permite diferenciar NIU de otras neumonías intersticiales idiopáticas. Se
recomienda una biopsia en los cuadros de reciente comienzo y en aquellas
circunstancias de diagnóstico incierto y si no hay contraindicaciones a la cirugía.
En los cuadros avanzados las carácterísticas clínicas y los halllazgos en TAC de
tórax permiten llegar al diagnóstico con una sensibilidad cercana al 80% y una
especificidad del 90%.
CURRENT MANAGEMENT OF IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS AND
PREDICTORS OF OUTCOME
Kevin K. Brown
Las actuales terapéuticas no difieren de las propuestas hace más de 15 años y no
hay ningún estudio de suficiente rigurosidad científica que evidencie que un tratamiento
puede prolongar la sobrevida y la calidad de vida de los pacientes. No obstante se
siguen utilizando terapias antiinflamatorias cuyo sustento se basa en que probablemente
inhiban o reduzcan los fenómenos inflamatorios que generan como consecuencia final
fenómenos de fibrosis . La alternativa terapéutica recomendada es asociar
corticoesteroides orales a dosis medianas (Prednisona o equivalentes, comenzando con
0,5 mg / kg peso teórico) e inmunosupresores (azatioprina o ciclofosfamida, hasta
alcanzar dosis máximas de 150mg / día). Esta medicación se ajusta en el tiempo y se
recomienda un mínimo de 6 meses si no se observan efectos secundarios intolerables.
La evaluación periódica desde el punto de vista clínico, radiológico y funcional es
fundamental para decidir cual estrategia terapéutica seguir en cada enfermo.
FACTORES PRONÓSTICOS
Se ha podido comprobar que algunos pacientes responden mejor al tratamiento que
otros y además tienen una mayor sobrevida. En el análisis se ha podido comprobar que
esta mayor respuesta está en relación a ciertas variables que a priori garantizan un mejor
pronóstico:
 Características histológicas: el análisis de una biopsia de pulmón a cielo abierto es
el mejor predictor. Permite categorizar con exactitud cual es la neumonía
intersticial y en caso de NIU si hay gran componente inflamatorio y escaso
componente fibrótico el pronóstico es mucho más favorable que en aquellos casos
donde predominan los focos de fibroblastos y la panalización.
 Edad: cuanto más joven es el enfermo y más precoz es el diagnóstico mejor es el
pronóstico.
La sobrevida media de los que se diagnostican a los 70 años es de  de 2 años y los
que tienen 50 años es de  de 5 años.
 Sexo: no es determinante aún cuando se acepta que el pronóstico es discretamente
peor en los hombres.
 Tabaquismo: es controvertido pero el fumador activo aparentemente tiene un
inexplicable efecto protectivo y beneficioso.
 Duración de los síntomas: la característica y la severidad de la disnea se
correlaciona con el pronóstico.

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
Características radiológicas: en la TAC de tórax la visualización de un patrón en
vidrio esmerilado se asocia con una mayor sobrevida mientras que la presencia de
anormalidades reticulares y panalización son de mal pronóstico.
Función pulmonar: la mayor disminución de los valores de capacidad vital forzada,
DLCO y PO2 en reposo se correlaciona con el pronóstico.
LBA: en un 20% de enfermos se encuentra linfocitosis y esto se asocia con una
mejor respuesta terapéutica y mayor sobrevida. Un incremento de neutrófilos y
eosinófilos es indicador de mal pronóstico.
Respuesta terapéutica: una mejoría de  10% de la capacidad vital forzada en un
periodo de tratamiento entre 6 y 12 meses se asocia con sobrevida prolongada.
CYTOKINE BIOLOGY AND THE PATHOGENESIS OF INTERSTITIAL
LUNG DISEASE
Robert M Strieter, Michael P. Keane
En situaciones normales los tejidos pulmonares injuriados pasan por una serie
sucesivas de procesos de restauración que los llevan a una normal integridad tisular.
INJURIA
INFLAMACIÓN
RESTAURACIÓN
FORMACIÓN DE TEJIDO DE GRANULACIÓN
Esta reparación normal no sucede en patología intersticial donde la inflamación
crónica condiciona una exagerada reparación tisular con proliferación de tejido
conectivo.
La secuencia es la siguiente:
INJURIA
RECONOCIMIENTO
RECLUTAMIENTO
REMOCIÓN
RESOLUCIÓN Y REPARACIÓN

FASE DE RECONOCIMIENTO
No se sabe aún cual es la injuria que desencadena el proceso, pero a partir de las
mismas ya en etapas tempranas se van liberando citoquinas como Interleukina 1, factor
de necrosis tumoral (TNF), quimoquinas y moléculas de adhesión de tráfico de
leucocitos que son los que ponen en marcha los fenómenos inflamatorios.

FASE DE RECLUTAMIENTO
Las substancias liberadas atraen ciertas células, siendo las más importantes los
neutrófilos, macrófagos y linfocitos los cuales liberan citoquinas que son las que
producen injuria pulmonar.
Por ejemplo los neutrófilos, liberan radicales libres de O2, metabolitos del ácido
araquidónico y ciertas citoquinas que producen injuria tisular.

FASE DE REMOCIÓN
Se acepta que en un proceso inmune la iniciación, perpetuación y resolución del
mismo está gobernada por citoquinas específicas. Lo que pudo comprobarse in vitro son
las distintas citoquinas liberadas por los T Helper y como juegan en estos procesos:
Th 1
Th 2
Liberan
IFN - 
IL - 2
IL – 12
IL – 18
Intervienen
Promueven
Inmunidad
mediada
por células
Restauración celular
Liberan
IL – 4
IL – 5
IL – 10
IL – 13
Intervienen
Promueven
Activación fibroblastos
Inmunidad
mediada por
anticuerpos
Fibrosis
De acuerdo al proceso patológico y al tipo de célula que predomine los procesos
irán a la resolución o bien a la fibrosis.
IFN -  es la principal citoquina liberada por Th – 1 y tiene un profundo efecto
supresor sobre los fibroblastos y producción de tejido fibrótico. Por el contrario IL 4 –
IL 13 son liberados por Th 2 y principales responsables de los procesos generadores de
fibrosis. Un disbalance entre estas 2 células a favor de Th 2 es lo que soporta la
producción de fibrosis en NIU.
Th 1
IFN - 
Th 2
IL 4 – IL 13
Inhibición
de fibrosis
Promoción de
fibrosis
Th 1 citoquinas promueven la inmunidad mediada por células y remueven los
antígenos celulares y tienden a producir restauración tisular. Disminuyen la
proliferación de fibroblastos, la angiogénesis mediada por fibroblastos y modifican el
factor de crecimiento tumoral beta (TGF-).
Th2 citoquinas promueven la actividad humoral y la formación de anticuerpos,
generan altos niveles de TGF- que lleva a la producción de fibrosis.
TGF- es una citoquina fundamental en la producción de fibrosis pulmonar.
Además de la fibrosis en el parénquima se produce un marcado proceso de
angiogénesis.

FASE DE RESOLUCIÓN Y REPARACIÓN
Puede ser resolución del proceso o formación de tejido conectivo con substitución
del parénquima normal. En fibrosis ocurre esto último por un disbalance entre
citoquinas elaboradas por Th 1 / Th 2 a favor de éstas últimas.
Traducción y comentarios
Dr. Carlos A. Mosca
Profesor Adjunto Neumonología “UNBA"
Jefe Unidad Neumonología “Hospital Muñiz”
Coordinador Sesión Patología Intersticial Difusa “AAMR”