Transducción de Señales

Transducción de Señales
DEFINICIÓN
-Conjunto de procesos de transformación de señales
Cambios en la naturaleza físico
físico-química
química de las señales
-Cambios
-Recepción, procesamiento y respuesta de la información.
GENERALIDADES
-Participación de proteinas y segundos mensajeros
-Duran desde milisegundos a algunos segundos
-Amplificación de la señal iniciadora.
-Receptores celulares →→→Maquinaria celular efectora
-Tres pasos:
a-Captación de señales,
b Generación
bG
ió y ttransmisión
i ió iintracelular
t
l l d
de lla señal,
ñ l
c- Ejecución de la respuesta (activ. genes, conducción de iones, activ. enzimática).
Señal
Recepción
Procesamiento
Amplificación
Respuesta
TIPOS DE SEÑALES CELULARES
-
Extracelular: Ligando-receptor
Intracelular: Prot. G, AMPc, ATPasas, Ca+, etc.
Intercelular: Hormonas.
RECEPTORES CELULARES
-
Transmembrana
Dominio de reconocimiento y dominio efector
Cambios conformacionales.
SEGUNDOS MENSAJEROS
-
Transmisión de la señal desde el receptor.
Amplificación y difusión de la señal
AMP Ca
AMPc,
C +, IP3, diacilglicerol,
di il li
l ó
óxido
id nítrico.
í i
Tipos de Receptores Celulares
- Los receptores ionotrópicos son asociaciones de proteínas que forman un canal
iónico . El paso de iones da lugar a una corriente eléctrica. Pueden ser disparados por
li
ligandos
d o di
disparados
d por cambios
bi d
de voltaje
lt j en lla membrana.
b
- Los receptores metabotrópicos están acoplados a proteínas G, dando lugar a la
movilización de segundos mensajeros y activación de varias enzimas. Estos receptores
producen respuestas celulares que tardan más en activarse y con una duración de sus
efectos también mayor.
Receptores 7TM y Proteínas G
Receptores 7TM (1): - 7 hélices trasmembranales
- Muy
M dif
difundidos
did (R
(Rodopsina,
d
i
R
Receptor
t β-adrenérgico,
β d é i
etc)
t )
Prot. G ((2)): ((forma Inactiva)) - Heterotrímero con subunidades αβγ
βγ
- Molécula de GDT unida a la sub.α. (forma activa)
- GTP unido a sub. α ( βγ separadas).
(1)
(2)
Interacción entre Receptores 7TM y Proteínas G
PROTEINAS G
-Proteinas asociadas a sistemas efectores
-Forman parte de un mecanismo de transducción muy difundido
-Especial afinidad por nucleótidos de Guanina
-Heterotriméricas (Subs. αβγ) con varias isoformas c/u→amplia variedad
-Se activa por interacción con receptores 7TM
-Inactiva: trímero asociado a GDP
-Activa: monómero α asociado a GTP (αs, αi, αo)
Sub γ: acilación de (isoprenoides) de Cisteina C-terminal
C terminal
-Sub
-Sub. α: acilación (ác. miristico, isoprenoides) de glicina C-terminal
VIA DE LA ADENILATO CICLASA
Ligando (adrenalina) + receptor (β-adrenérgico) → activación de Prot. G → activación
de Adenilato ciclasa → aumento de AMPc → activación de PKA → Fosforilación de
proteínas (evento fisiológico o respuesta).
Adenilato Ciclasa:
- 12 hélices transmembrana
transmembrana.
- 2 sitios catalíticos (hélice 6-7 y COO- terminal)
- Estimula producción AMPc.
Aumento de AMPc → Separación de subunidades catalíticas C (2) de las
regulatorias R (2) de la Proteina Quinasa A (PKA) → Fosforilación de
proteínas (Ej. Enzimas del metabolismo de glucógeno o activadores de
transcripción específicos).
Proteína Quinasa A (PKA): ej. de regulación alostérica
Aminoácidos que se fosforilan por Proteinas Quinasas
(Poseen grupos laterales con -OH)
VIA DE LA FOSFOLIPASA C
Rec. 7TM → Prot G. → Fosfolipasa C → Hidrólisis de Fosfatidil-inositol bifosfato
→Inositol 1,4,5 trifosfato (IP3) + Diacilglicerol
Fosfolipasa C (isoforma β): está anclada a la membrana y posee 5 dominios,
IP3: - Provoca rápida liberación de Ca2+ de depósitos intracelulares (RE)
-  Ca2+ :
-contracción músculo liso
liso,
- hidrólisis de glucógeno,
- fusión y liberación de vesículas.
Diacilglicerol: - Activación de Proteína Quinasa C (PKC) → Fosforilación de proteínas.
Metabolismo de 2dos mensajeros:
•IP3 → IP2 → IP→ I
•Diacilglicerol
→ ácido fosfatídico
→ glicerol y 2 ácidos grasos (ác.araquidónico)
PKC: - 4 dominios
Ion Calcio como mensajero
Características fisicoquímicas:
- Forma complejos
p j insolubles con compuestos
p
carboxilados y fosforilados.
-Capacidad de unión con proteínas (coordinación con 6-8
atómos de Oxígeno cargados negativamente o sin
carga neta)
Estudio de su actividad:
-Ionóforos
Ionóforos específicos
(ej. Ionomicina)
- EGTA (quelante específico)
- Fura-2 (quelante fluorescente)
Activación de CALMODULINA
- Activada por Ca2+ a partir de 500nM.
- Proteína formada por 2 pares de estructuras en mano
EF unidas.
- La unión de Ca2+ despliega ambas exponiendo
regiones hidrofóbicas
- Estas regiones hidrofóbicas interaccionan con una hélice anfipática de la
C MQ i
CaM-Quinasa
y la
l activan.
ti
- CaM-Quinasas: regulan metabolismo energético, permeabilidad iónica y
síntesis y liberación de neurotransmisores .
- El complejo Ca++ - Calmodulina también activa la bomba ATPasa de Ca++
que lo elimina del interior celular hasta alcanzar niveles basales ((finalización
q
de la señal).
Vía de la Hormona de Crecimiento Humana
-Hormona: proteína monomérica
Reconoce un receptor específico en la membrana (Dominio extracelular)
-Reconoce
-Su unión provoca la Dimerización del receptor.
-Esta dimerización permite la fosforilación cruzada de 2 moléculas de Proteina
Quinasa (JAK) asociadas al receptor (dominio intracelular)
Receptores del tipo Tirosina Quinasas
- Presentes solo en organismos pluricelulares
- Mecanismo similar al receptor de la hormona de crecimiento pero donde el
receptor se fundió a la proteina quinasa
-Ej. Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF): EGF se une al
receptor
p monomérico,, este se dimeriza y se produce
p
la fosforilación cruzada
de la parte tirosina quedando activada para fosforilar a otras proteínas.
-Ej. Receptor de la Insulina: este receptor ya se encuentra dimerizado y la
unión de insulina es necesaria para la fosforilación cruzada
cruzada.
Enfermedades producidas por fallas en la Transducción de Señales
CANCER: - Sarcoma de Rous → virus c/gen v-scr → Codifica Prot. Quinasa especifica
- Modificación de proteínas RAS → inhibición de hidrólisis de GTP
- Inhibidores de Prot.
Prot Quinasas → eficaces anticancerígenos
anticancerígenos.
CÓLERA - Vibrio
CÓLERA:
Vib i cholerae
h l
→ toxina
i coleragenina
l
i → Prot.
P
Con
C 2d
dominios:
i i
B) Reconoc. de gangliósidos GM1 en intestino y,
A) Reconoc. de sub. α de Prot. G (estabiliza forma activa) → Permanente estímulo de
PKA → apertura de conductos de ClCl e inhibición de intercambiador Na+-H+→
Na H → Pérdida
de NaCl y Agua.
Prot. RAS: tipo de Prot. G pequeñas de estructura similar a sub. α .
Interviene en la regulación del crecimiento celular
Un gen encontrado primero en el virus rat sarcoma
RAS celular normal: proteína G pequeña
Activa procesos celulares cuando GTP está unido y es inactiva cuando GTP ha sido
hidrolizado a GDP
Formas mutantes (oncogénicas) de RAS tienen actividad GTPásica muy disminuida y
permanecen activas por largos períodos
Crecimiento y actividad metabólica excesivos – causa de tumores
Receptor GABAA
(
(receptor
t iionotrópico)
tó i )
HORMONAS
- Definición:
-Sustancia que es producida por una estructura,
glándula, en una parte del organismo y que genera una
respuesta en otra parte (Starling, ≅1900).
- Cualquier
C l i sustancia
t
i que liberada
lib d por una célula
él l
actúa sobre otra célula cercana o lejana, sin importar la vía
empleada para su transporte (Guillemin, ≅ 1950).
- Función: el sistema endocrino, junto con el sist. nervioso son
responsables de la integración del funcionamiento del
organismo.
- Clasificación:
-Según el lugar de acción: Autócrina, Parácrina o
Endocrina (actúan sobre la misma célula, cél. cercanas o tejidos
distantes respect.)
-Según
S ú
su naturaleza
t l
química:
í i
Hid fíli
Hidrofílicas
o
Hidrofóbicas, y Aminas (tiroideas), Proteicas (insulina) o
Esteroideas (progesterona).
- Modo de acción:
- Hidrofílicas: se unen a receptores específicos en el exterior de la
membrana celular. Esto dispara la síntesis de los llamados segundos mensajeros
dentro de la célula.
- Hidrofóbicas: cruzan la membrana plasmática y se unen a receptores
específicos dentro de la célula efectora. El complejo hormona-receptor ejerce, luego,
su efecto sobre la transcripción de genes específicos en el núcleo.