Link - Departamento de Bioquímica

Bustos Jaimes I, Castañeda Patlán C, Oria Hernández J,
Rendón Huerta E, Reyes Vivas H, Romero Álvarez I,
(eds). Mensaje Bioquímico, Vol XXXII. Depto de
Bioquímica, Fac de Medicina, Universidad Nacional
Autónoma de México. Cd Universitaria, México, DF,
MÉXICO (2008).
(http://bq.unam.mx/mensajebioquimico)
(ISSN-0188-137X)
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LOS ACIDOCALCISOMAS
Roberto Docampo
Department of Cellular Biology and Center for Tropical and Emerging Global Diseases, University
of Georgia, Athens, 30602, USA
[email protected]
Resumen
Los gránulos de polifosfato fueron una de las primeras estructuras descritas en bacterias
y se caracterizan por su alto contenido de fósforo en forma de polifosfato. Trabajos recientes han
demostrado que los gránulos de polifosfato poseen una membrana limitante y tienen un
mecanismo enzimático de acidificación. Su densidad electrónica, enriquecimiento en pirofosfato,
polifosfato y cationes como calcio, magnesio y otros, son características en común con aquellas
de organelos denominados acidocalcisomas en algunos eucariotes, desde protozoarios hasta
plaquetas humanas, lo que indica que los acidocalcisomas evolucionaron antes de la separación
de las líneas bacterianas y eucariotas. Se les han asignado diferentes funciones a los
acidocalcisomas, entre ellas el depósito de cationes y fósforo, el metabolismo del polifosfato, la
homeostasis del calcio, el mantenimiento del pH intracelular y la regulación osmótica.
Palabras clave: acidocalcisoma, calcio, gránulos densos, plaquetas, polifosfato, pirofosfato,
gránulos de volutina, tripanosoma.
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MENSAJE BIOQUÍMICO, Vol. XXXII (2008)
Abstract
One of the first subcellular structures described in bacteria were the polyphosphate
granules, which are characterized by their high content of phosphorus in the form of
polyphosphate. Recent work has shown that polyphosphate granules have a limiting membrane
and possess an enzymatic mechanism for their acidification. Their electron density, enrichment in
pyrophosphate, polyphosphate, and cations such as calcium, magnesium, and others, are
characteristics in common with those of the organelles described as acidocalcisomes in a number
of eukaryotic cells, from parasitic protists, to human platelets, indicating that acidocalcisomes
evolved before the bacterial and eukaryotic lineages diverged. Acidocalcisomes have been linked
with several functions, including storage of cations and phosphorus, polyphosphate metabolism,
calcium homeostasis, maintenance of intracellular pH homeostasis, and osmoregulation.
Keywords: acidocalcisome, calcium, dense granules, platelets, polyphosphate, pyrophosphate,
volutin granules, trypanosoma.
Introducción
Los acidocalcisomas son organelos acídicos que acumulan calcio y que se encuentran
en un grupo variado de organismos, aunque fueron inicialmente definidos como tal en los
tripanosomatídeos [1, 2]. Los acidocalcisomas son morfológica y químicamente similares a los
gránulos descritos históricamente en diferentes microorganismos, como “gránulos
metacromáticos” [3], “gránulos de volutina” [4] o “gránulos de polifosfato” [5]. Se sabía que estos
gránulos contenían grandes cantidades de calcio y polifosfato (poli P) [6]. Sin embargo, fue hasta
nuestros trabajos recientes, en tripanosomatídios y parásitos del grupo Apicomplexa, que se
reconoció la presencia de una membrana limitante que contenía enzimas y transportadores, y se
propuso una posible función para estos “gránulos” [7]. El hallazgo reciente de organelos
parecidos a los acidocalcisomas en bacterias [8, 9] y en plaquetas humanas [10] indica que este
organelo, además del adiposoma de la vacuola lipídica [11], es un organelo que evolucionó antes
de que las líneas bacterianas y eucariotas se separaran y se ha conservado durante la
evolución.
Aunque algunas descripciones iniciales sugirieron la presencia de una membrana
limitante rodeando los gránulos de polifosfato en bacterias [12, 13], por muchos años se asumió
que carecían de ella y de estructura interna [14]. Las evidencias en favor de la presencia de una
membrana limitante en los gránulos de polifosfato (acidocalcisomas) de bacteria son las
siguientes: (1) su detección por microscopía electrónica en bacterias completas o fracciones
subcelulares; (2) el teñido de los gránulos por colorantes que se acumulan en compartimientos
ácidos cerrados; y (3) la inmunodetección por microscopía de fluorescencia y electrónica de una
+
pirofosfatasa protónica vacuolar (V-H -PPasa) en la membranas de estos organelos [8, 9]
(Figura 1).
Estructura y composición química de los acidocalcisomas de bacterias y protistas
Los acidocalcisomas de bacterias son estructuras de alta densidad electrónica, esféricos
y tienen un diámetro de entre 15 y 200 nm. Su número varía en diferentes especies.
Rhodospirillum rubrum contiene 2 ó 3 por célula [9] mientras que Agrobacterium tumefaciens
usualmente contiene uno, localizado en uno de los polos de la célula [8]. Frecuentemente
ocupan el 1% del volumen celular pero en casos extremos, como en Anabena variabilis tratada
12
Docampo
con metales, esta proporción puede llegar al 23% [15]. Las condiciones de estrés también
pueden incrementar el porcentaje del volumen celular ocupado por estos organelos. En
Helicobacter pylori se acumulan bajo condiciones anaeróbicas [16].
Figura 1. Microscopía confocal de Rhodospirillum rubrum. Se detecta por
+
inmunofluorescencia la V-H -PPasa (flecha) utilizando anticuerpos policlonales contra la
+
V-H -PPasa de Arabidopsis thaliana. (Ver [9] para detalles metodológicos).
En los tripanosomatídeos y otros protistas, los acidocalcisomas son fácilmente
identificados porque se tiñen con colorantes como el naranja de acridina [1, 2] y la
cicloprodigiosina [17], que se acumulan en compartimientos ácidos y, en preparaciones teñidas
con Giemsa, aparecen como gránulos citoplásmicos. La morfología general de los
acidocalcisomas puede variar de acuerdo a la especie y las condiciones de cultivo. En la mayoría
de los casos aparecen como estructuras esféricas con un diámetro promedio de 0.2 μm como se
observa en Trypanosoma cruzi [18] y Trypanosoma brucei [19], llegando a 0.6 μm en algunas
especies de Leishmania [20]. En ciertas circunstancias pueden ser elongados y polimórficos,
como ocurre en algunas cepas de Leishmania y Phytomonas [7]. Aunque usualmente tienen una
distribución aleatoria, en determinadas células pueden presentar una organización alineada,
sugiriendo su interacción con los componentes del citoesqueleto (Figura 2).
Figura 2. Microscopía electrónica de transmisión del tripanosomatídeo Leptomonas
collosoma. Visualización de los acidocalcisomas en células enteras sin fijar, adheridas a
rejillas cubiertas con Formvar y carbon y observadas con un filtro de energía. Los
gránulos negros (acidocalcisomas) están dispersos en el citoplasma y algunas veces
alineados. Barra, 5 m. Fotografía del Dr. Kildare Miranda.
13
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El organelo contiene un material amorfo y de alta densidad electrónica, pero la cantidad
de este material depende del método de preparación de la muestra para microscopía electrónica.
Si se utilizan métodos convencionales de microscopía electronica de transmisión, parte del
material denso puede perderse, ya sea dejando una vacuola vacía o una fina capa de material
pegada a la fase interna de la membrana. En algunas células el material denso se adhiere a un
lado de la membrana como si fuera una inclusión. Otro método útil para observar a los
acidocalcisomas es depositar las células sobre rejillas recubiertas de Formvar y carbon y
observarlas directamente por microscopía electrónica de transmisión. Usando esta técnica las
estructuras aparecen como esferas de alta densidad electrónica (Figura 2). El material denso
parece volatilizarse cuando es sometido al haz de electrones dándoles una apariencia de
esponja [9].
En el caso de la microscopía óptica, la tinción con 4’-6’-diamino-2-fenilindol (DAPI) que
tiñe poli P y la utilización de la cicloprodigiosina o el LysoSensor blue DND-167, que se
acumulan en compartimientos ácidos, han resultado efectivos para observar a los
acidocalcisomas en bacterias [8, 9] y en otros organismos [10,18,21,22].
Los acidocalcisomas de bacterias [8,9] poseen poli P de cadena corta y larga, pirofosfato
(PPi) y cationes como calcio, magnesio y potasio. Algunas bacterias acumulan dentro de sus
acidocalcisomas grandes cantidades de otros metales como cadmio, cobalto, cobre, mercurio
[23], estroncio, bario, manganeso [24], niquel [25], plomo [23] o aluminio [26], cuando estan
presentes en el cultivo. Se ha encontrado zinc en los gránulos de Plectonema boryanum [24] y
Anabena spp. lo acumula [15]. Interesantemente, los acidocalcisomas de Desulfovibrio gigas
contienen un metabolito novedoso que fue identificado como -glucosa 1,2,3,4,6pentakis(difosfato) [27].
La matriz de los acidocalcisomas de los tripanosomatídeos y de parásitos del grupo
Apicomplexa ha sido analizada, en términos de su composición elemental, por métodos
analíticos asociados a la microscopía electrónica, por resonancia magnética nuclear (RMN) de
31
P y por análisis bioquímico [7]. Se han encontrado los siguientes elementos: oxígeno, sodio,
magnesio, fósforo, potasio, calcio y zinc. Además, se encontró hierro en los acidocalcisomas de
las formas sanguíneas de T. cruzi, en Phytomonas françai, en Leishmania amazonensis y en
varios tripanosomatídos cultivados en medios complejos [7].
Las propiedades estructurales y la composición elemental de los acidocalcisomas
pueden ser moduladas por cambios en las condiciones de cultivo. Por ejemplo, cuando los
promastigotes de L. amazonensis se cultivan en un medio semidefinido, los acidocalcisomas son
esféricos y libres de hierro, pero cuando se cultivan en un medio complejo rico en hierro, los
acidocalcisomas presentan un polimorfismo dinámico y se enriquecen en dicho metal [28]. Sin
embargo, cuando tripanosomatideos diferentes son cultivados en condiciones similares, la
composición elemental de sus acidocalcisomas es distinta, sugiriendo que ésta no depende
exclusivamente de las condiciones de cultivo sino también de caracteristicas específicas de cada
especie. Una característica importante de los acidocalcisomas es la escasa variación en la
concentración de elementos dentro de los organelos de las mismas células, independientemente
de su localización celular [28].
Los acidocalcisomas de eucariotes también poseen altos niveles de fósforo en forma de
PPi y poli P. El poli P esta constituído por una cadena lineal de hasta varios centenares de
residuos de fosfato (Pi) ligados por uniones fosfoanhidrido de alta energía y esta ampliamente
distribuído en la naturaleza, presentándose en todos los organismos examinados, desde
bacterias hasta mamíferos [29,30]. El poli P se acumula en grandes cantidades en los
acidocalcisomas y su almacenamiento de esta manera, reduce el efecto osmótico que tendría
una cantidad equivalente de Pi.
14
Docampo
Los tripanosomatídeos son especialmente ricos en poli P de cadena corta como poli P3,
31
poli P4, y poli P5 [31]. Los espectros de RMN de P de acidocalcisomas purificados de T. cruzi,
T. brucei y L. major indican que el poli P tiene un largo de cadena de 3.2 fosfatos en promedio.
Teniendo en cuenta la concentración de poli P en los diferentes estadíos de T. cruzi, el volumen
relativo de los acidocalcisomas de estas células (0.86%, 2.3% y 0.26% del volumen total de los
epimastigotes, amastigotes y tripomastigotes, respectivamente [18]) y asumiendo que estos
compuestos están esencialmente concentrados en los acidocalcisomas, su concentración en
estos organelos estaría en el intervalo molar (3-8 M) [7]. Estos valores están de acuerdo con la
detección de fosfatos condensados en estado sólido usando técnicas de RMN y con la alta
densidad de los acidocalcisomas in situ [32]. Otros componentes de estos organelos, como
carbohidratos o lípidos podrían también estar involucrados en el mantenimiento de su
configuración física [33].
Los acidocalcisomas también tienen una alta concentración de aminoácidos libres; se
han encontrado 1,250 ± 297 nmol/mg proteína en los epimastigotes de T. cruzi [34]. Los
aminoácidos básicos arginina y lisina representan el 80% de los aminoácidos presentes en los
acidocalcisomas, mientras que, extractos totales de las mismas células contienen altas
concentraciones de aminoácidos neutros o ácidos [34].
El bajo contenido de azufre detectado por análisis elemental indica la presencia de pocas
proteínas en los acidocalcisomas, sin embargo, se ha detectado la actividad de algunas enzimas
como una cinasa de poli P y una exopolifosfatasa en T. cruzi [35], una exopolifosfatasa en L.
major [36] y T. cruzi [37] y una pirofosfatasa inorgánica soluble en T. brucei [38].
Composición de la membrana
Por lo menos una bomba de protones se ha identificado en la membrana limitante de los
+
acidocalcisomas de las bacterias A. tumefaciens y R. rubrum: una V-H -PPasa [8,9]. Esta enzima
+
es insensible a K (tipo II) y fue usada como marcador para la purificación de los
acidocalcisomas. La enzima también se encuentra en las membranas de los cromatóforos de R.
rubrum [39].
Solamente se ha analizado la composición lipídica de los acidocalcisomas de T. cruzi. La
membrana es muy rica en fosfolípidos y pobre en colesterol y esfingolípidos [40]. En las
membranas de los acidocalcisomas de protistas se han identificado varias bombas e
2+
intercambiadores y por lo menos un canal [7]. Una actividad Ca -ATPasa se encontró en
acidocalcisomas aislados tanto de T. cruzi [17] como de T. brucei [19] y se han identificado los
2+
genes que codifican para estas Ca -ATPasas en T. cruzi (tca1) [41], T. brucei (TbPMC1) [42] y
Toxoplasma gondii (TgA1) [43]. Estos genes fueron capaces de complementar levaduras
2+
deficientes en el gen de la Ca -ATPasa (PMC1), indicando su funcionalidad. Se ha demostrado
que estas proteínas localizadas en los acidocalcisomas, están relacionadas estrechamente con
2+
la familia de Ca -ATPasas de membrana plasmática (PMCA) [41-43]. Un análisis de las
2+
secuencias conservadas en todas las Ca -ATPasas de tipo PMCA, identificó un grupo formado
2+
por las secuencias de las Ca -ATPasas de los acidocalcisomas de T. cruzi, T. brucei, T. gondii,
2+
y Dictyostelium discoideum y las Ca -ATPasas vacuolares de levaduras y de Entamoeba
histolytica. Una propiedad en común de este grupo es la ausencia aparente de un dominio de
2+
unión a calmodulina, en contraste con las otras Ca -ATPasas de tipo PMCA [7]. La Figura 3
muestra un esquema de los transportadores identificados en los acidocalcisomas de diferentes
organismos.
Dos bombas de protones han sido detectadas en acidocalcisomas de diferentes
+
+
microorganismos. Una es la H -ATPasa de tipo vacuolar y la otra es la H -PPasa vacuolar. La V+
H -ATPasa fue inicialmente identificada en experimentos usando células permeabilizadas de T.
brucei y T. cruzi debido a su sensibilidad a bafilomicina A1, un inhibidor específico de esta bomba
15
MENSAJE BIOQUÍMICO, Vol. XXXII (2008)
de protones cuando se usa a concentraciones bajas [1,2]. En experimentos utilizando
tripanosomatídeos intactos la bafilomicina A1 fue capaz de liberar calcio de los acidocalcisomas
+
de T. cruzi, T. brucei y L. amazonensis [7]. En T. cruzi se demostró que la V-H -ATPasa co2+
localiza con la Ca -ATPasa de tipo vacuolar y esta ausente en el camino endocítico [41].
Figura 3. Representación esquemática de un acidocalcisoma. Un gradiente de
+
protones es establecido por una ATPasa vacuolar (V-H -ATPasa) y una pirofosfatasa
+
2+
2+
vacuolar (V-H -PPasa). El transporte de Ca es realizado por una Ca -ATPasa. Otros
+
+
2+
+
transportadores incluyen intercambiadores Na /H y Ca /H , un canal de Cl y un canal
de agua o acuaporina. Es posible la existencia de otros transportadores como los de
aminoácidos básicos, Pi, PPi y otros cationes. La matriz es rica en PPi, poli P y en
enzimas involucradas en su metabolismo [poli P cinasa (PPK), exopolifosfatasa (PPX) y
pirofosfatasa (PPasa)]. No todas las enzimas y transportadores están necesariamente
presentes en todos los acidocalcisomas.
+
La actividad de una V-H -PPasa fue encontrada inicialmente en T. cruzi [44] y más tarde
en T. brucei [19] y L. donovani [20]. También se demostró que esta enzima se localiza en los
acidocalcisomas de estas tres especies y además, en L. amazonensis, Phytomonas françai, T.
gondii y Plasmodium falciparum [7]. Los genes que codifican para las enzimas de T. cruzi [45] y
T. brucei [46] fueron clonados y secuenciados, y la enzima de T. cruzi se expresó de manera
+
funcional en levaduras [45]. La enzima de acidocalcisomas pertenece al grupo de V-H -PPasas
+
estimuladas por K (tipo I) y ha sido utilizada exitosamente como marcadora en la purificación de
acidocalcisomas, no sólo porque está localizada en ellos sino porque está altamente
+
concentrada en estos organelos. De hecho, la V-H -PPasa de T. cruzi también se encuentra en
el complejo de Golgi y en la membrana plasmática [47].
+
+
2+
+
También existe evidencia de la presencia de intercambiadores de Na /H y Ca /H en
los acidocalcisomas de algunos tripanosomatídeos, en particular en el estadío procíclico de T.
+
+
brucei [48, 49] y en los promastigotes de L. donovani [50]. El intercambiador Na /H se inhibe por
3,5-dibutil-4-hidroxitolueno (BHT), es insensible al 5-(N-etil-N-isopropil) amilorida (EIPA) e
2+
+
incapaz de transportar litio [49]. Se ha propuesto que el intercambiador Ca /H estaría
2+
+
involucrado en la liberación de Ca cuando se añade Na a los organelos in situ o in vitro y éste
2+
sería un mecanismo de liberación de Ca de los acidocalcisomas, ya que otros segundos
2+
mensajeros, como el inositol 1,4,5-trifosfato (InsP3), son incapaces de liberar Ca de fuentes
16
Docampo
intracelulares [51-53]. Los organelos aislados de tripomastigotes procíclicos de T. brucei y
+
+
promastigotes de L. donovani tienen un intercambiador Na /H [19]; sin embargo, este
intercambiador no ha sido detectado en acidocalcisomas aislados de T. cruzi. Se observó que el
ADP estimula al intercambiador de los acidocalcisomas de T. brucei pero no al de los de L.
donovani [48-50].
Un canal de agua o acuaporina fue también identificado en los acidocalcisomas de T.
cruzi [54]. La proteína funciona como canal de agua y es incapaz de transportar glicerol cuando
se expresa en huevos de Xenopus. Esta acuaporina también se localiza en el complejo de la
vacuola contráctil lo que sugiriere un papel en la regulación osmótica [55].
Funciones de los acidocalcisomas
Almacenamiento de fósforo. Los acidocalcisomas son el mayor depósito celular de
compuestos de fósforo (Pi, PPi y poli P) en diferentes bacterias y células eucariotas.
El PPi es un producto colateral de las reacciones biosintéticas como las de la síntesis de
ácidos nucleicos, coenzimas y proteínas, la activación de ácidos grasos y la síntesis de
isoprenoides; también es sintetizado en bacterias fototróficas por una reacción catalizada por la
+
+
V-H -PPasa (pirofosfato sintetasa) presente en las membranas de cromatóforos. La V-H -PPasa
de R. rubrum es capaz de sintetizar PPi en presencia de luz [39]. La síntesis es facilitada por la
+
energía derivada del gradiente electroquímico de H generado a través de la membrana de los
cromatóforos durante la iluminación [39].
En bacterias, el PPi puede utilizarse en un número variado de reacciones como las
catalizadas por la fosfoenolpiruvato carboxicinasa dependiente de PPi [56], la piruvato fosfato
dicinasa [57, 58], la 6-fosfofructocinasa dependiente de PPi [59] y la fosforilación directa de
serina a O-fosfo-L-serina [60]. Algunas de estas enzimas como la piruvato fosfato dicinasa [61] y
la 6-fosfofructocinasa dependiente de PPi [62] también están presentes en eucariotes que
contienen acidocalcisomas.
La hidrólisis de PPi es catalizada por pirofosfatasas solubles (sPPasas) o vacuolares (VPPasas). Las PPasas solubles se dividen en dos grupos diferentes (familia I y familia II) de
acuerdo a sus propiedades moleculares y a su filogenia. Las sPPasas de la familia I son más
2+
difundidas, requiren Mg y están presentes en el citosol de archaeas, bacterias, hongos y
metazoarios, asi como en algunos organelos (mitocondria, plástidos) [63]. La distribución de las
sPPasas de la familia II, que fueron inicialmente descubiertas en Bacillus subtilis [64, 65], está
2+
2+
restringida a las archaeas y bacterias, y requieren Mn o Co para su actividad. Las PPasas
+
vacuolares también están divididas en dos grupos, tipo I, que son sensibles a K y tipo II, que
+
son insensibles a K . Los dos tipos están presentes en archaeas, bacterias, protistas y plantas y
+
su sensibilidad a K depende de una única substitución de aminoácidos [66]. Se sabe muy poco
acerca de cómo el PPi es transportado dentro o fuera de los acidocalcisomas de bacterias o de
eucariotes y de las razones de su almacenamiento.
Como ya se mencionó, el poli P está ampliamente distribuído desde bacterias hasta
mamíferos [6,30]. En bacterias, el poli P cumple varias funciones como por ejemplo el
almacenamiento de fósforo y su cantidad depende del contenido de Pi en el medio. Algunas
bacterias de aguas estancadas como Acitenobacter johnsonii [67], Microlunatus phosphovorus
[68] y Microthrix parvicella [69] acumulan grandes cantidades de poli P que puede representar
hasta el 30% de su biomasa seca [67]. La acumulación de poli P por estas bacterias es de gran
interés para la remoción biológica de Pi de aguas estancadas [70]. Por otro lado, el ayuno de Pi
reduce la cantidad de poli P en bacterias [71]; se ha observado que cuando el Pi es añadido a
bacterias ayunadas, como por ejemplo en Klebsiella aerogenes, se produce una acumulación
rápida de poli P y a esto se le llama sobrecarga de poli P [72].
17
MENSAJE BIOQUÍMICO, Vol. XXXII (2008)
Además de la función que cumple dentro de los acidocalcisomas como almacenador de
fósforo, el poli P bacteriano es un componente de la cápsula celular en especies de Neisseria
2+
[73]. El poli P también forma un complejo con Ca y poli-b-hidroxibutirato en la membrana de
Escherichia coli, el cual se cree que actúa como un canal que permite el paso del DNA a través
de las células durante el proceso de transformación [74] o como un canal iónico [75,76]. Se ha
postulado que este complejo es una doble hélice, cuya cadena externa esta formada por el poli2+
b-hidroxibutirato y la interna por el poli P y estas cadenas estarían ligadas por iones de Ca [76].
El poli P también puede usarse como dador de energía en varias reacciones en
bacterias. La polifosfato cinasa (PPK) puede formar ATP a partir del fosfato terminal del poli P,
usando ADP [6] (Ecuación 1).
(1)
Poli Pn + nADP
nATP
La AMP-fosfotransferasa puede usar AMP y poli P para generar ADP (Ecuación 2), que
es después convertido en ATP a través de su acoplamiento con la PPK (Ecuación 3) o con la
adenilato cinasa (Ecuación 4) [77, 78].
(2)
(3)
(4)
(5)
Poli Pn + AMP
Poli Pn + ADP
2 ADP
Poli Pn + Glucosa
Poli Pn-1 + ADP
Poli Pn-1 + ATP
AMP + ATP
Poli Pn-1 + Glucosa 6-P
La AMP-fosfotransferasa fue identificada en Acitenobacter [79], E. coli y Myxococcus
xanthus [6], mientras que la adenilato cinasa es una enzima de distribución variada [6]. El poli P
también puede reemplazar al ATP en la fosforilación de glucosa catalizada por glucocinasas
(Ecuación 5) [80] y también puede fosforilar proteínas en Sulfulobus acidocaldarius [81]. Enzimas
que poseen actividades NAD cinasas tanto dependiente de poli P como de ATP han sido
aisladas de Micrococcus flavus y Mycobacterium tuberculosis [82] y el gen que codifica para una
de estas enzimas en Bacillus subtilis ha sido clonado, expresado y caracterizado [83]. Una
novedosa glucomanocinasa dependiente de poli P y ATP fue aislada de la bacteria Arthrobacter
sp, quien también posee varias cinasas dependientes de poli P y ATP, incluyendo una
glucocinasa, una NAD cinasa, una manocinasa y una fructocinasa [84]. El gen de esta
glucomanocinasa es homólogo a los de glucocinasas de otras bacterias y a genes que codifican
para proteínas de función desconocida y recientemente, la estructura cristalina de la proteína ha
sido resuelta [85].
Como el intercambio metabólico de ATP es considerablemente más alto que el de poli P
[86] se ha sugerido [87] que el poli P no actuaría como una fuente de energía sino que tendría
una función regulatoria. La composición enzimática de los acidocalcisomas bacterianos es
+
desconocida hasta ahora, excepto por la presencia de la V-H -PPasa en algunas especies.
Durante el ciclo de vida y diferenciación de T. cruzi ocurren cambios en la concentración
de los poli P de cadena corta y larga. La concentración de estos compuestos disminuye
rápidamente cuando las células son expuestas a estrés hipo-osmótico mientras que su
concentración aumenta cuando las células son sometidas a estrés hiperosmótico [35]. Estos
datos podrían indicar un papel del fosfato almacenado en los acidocalcisomas en la adaptación
de los parásitos al estrés ambiental.
Almacenamiento de cationes. Los acidocalcisomas de bacterias y protistas constituyen
el más importante reservorio de calcio, magnesio, sodio, potasio y otros cationes, los cuales se
encuentran combinados con el poli P. El poli P de los acidocalcisomas puede acumular y
secuestrar cationes de metales pesados como niquel, cadmio, plomo y otros, cuando están
presentes en el medio ambiente [30]. Su acumulación en las células lleva a una estimulación de
18
Docampo
la actividad de la PPX, liberándose Pi del poli P y los complejos de fosfato y metal pueden
transportarse fuera de las células [88, 89]. Se ha demostrado que la generación de poli P en
bacterias recombinantes confiere resistencia al mercurio [90].
En algunos casos las propiedades quelantes del poli P pueden jugar un papel importante
en el metabolismo celular. Por ejemplo, Lactobacillus plantarum no posee superóxido dismutasa,
que es una enzima esencial para la detoxificación del anión superóxido, pero contiene muy altas
2+
concentraciones de Mn (30 mM) quelado por concentraciones de 60 mM de poli Pi,
reemplazando efectivamente la función de la superóxido dismutasa [91].
Homeostasis del pH intracelular. El poli P puede estar involucrado en la regulación del
+
pH intracelular ya que se ha demostrado que la generación de H que resulta de la hidrólisis de
poli P, puede neutralizar cambios de pH de hasta 2.5 unidades en S. cerevisiae [92]. En T. brucei
+
se demostró el papel de la actividad de la V-H -PPasa en la regulación del pH intracelular al
inhibir la expresion de la enzima con la técnica de interferencia de RNA [46].
Cuando estas células fueron expuestas a un pH extracelular básico (>7.4), la regulación
del pH no se mantuvo. Además, las células tuvieron dificultades en recuperar su pH inicial luego
de su acidificación y llegaron a un pH final menor que el inicial [46].
Regulación osmótica. La regulación osmótica es esencial para los tripanosomatideos
digenéticos ya que, tanto en el insecto vector como en el huésped vertebrado, están sujetos a
estrés osmótico. El mecanismo de disminución regulatoria del volumen, que involucra la
liberación de iones y osmolitos, incluyendo aminoácidos, permite la adaptación de los
tripanosomatídeos al estrés hipo-osmótico [34]. Sin embargo, una parte considerable de la
recuperación del volumen no se puede atribuir sólo a la liberación de aminoácidos y iones, por lo
que se ha propuesto que los acidocalcisomas estan involucrados en este proceso [34].
El poli P de los acidocalcisomas se hidroliza o sintetiza rápidamente cuando el T. cruzi
es expuesto a estrés hipo-osmótico o hiperosmótico, respectivamente [35], sugiriendo una
conexión entre los acidocalcisomas y la homeostasis osmótica. El papel de los acidocalcisomas
en la respuesta de promastigotes de L. major al estrés osmótico, también se hace evidente por
los cambios del contenido de cloro y sodio en estos organelos depués que las células se
someten al estrés hipo-osmótico [93].
Como previamente se mencionó, T. cruzi contiene una acuaporina que se localiza tanto
en los acidocalcisomas como en el complejo de la vacuola contráctil [54]. La fusión de los
acidocalcisomas al complejo de la vacuola contráctil mediada por microtúbulos y AMP cíclico,
conduce a la traslocación de la acuaporina y al correspondiente movimiento de agua que,
sumado a la dilatación de los acidocalcisomas, son responsables de la recuperación del volumen
que no es atribuido al eflujo de osmolitos [55]. Evidencias adicionales acerca del papel de los
acidocalcisomas en la regulación osmótica, se han obtenido mediante la reducción en la
expresión de una pirosfatasa vacuolar (TbVSP1) por RNAi en T. brucei [38]. Las células
resultantes fueron deficientes en poli P y en su respuesta al estrés hipo-osmótico [38].
Acidocalcisomas y organelos relacionados a lisosomas
Los organelos relacionados a lisosomas (ORL) son modificaciones específicas del
sistema post-Golgi de endomembranas que comparten algunas características con los lisosomas
[94]. Los organelos que pretenecen a este grupo incluyen melanosomas, gránulos líticos,
compartimiento del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II, gránulos densos de
plaquetas, gránulos basófilos y gránulos azurófilos [95]. Como comparten características con
lisosomas se cree que están biogenéticamente relacionadas.
19
MENSAJE BIOQUÍMICO, Vol. XXXII (2008)
Resultados recientes de varios laboratorios han clarificado el origen de los
acidocalcisomas y su relación con los ORL. Trazadores endocíticos como la transferrina [96],
peroxidasa de rábano [97] y el colorante FM4-64 [98], no se acumulan en estos organelos. Sin
embargo, los acidocalcisomas de parásitos tratados con inhibidores de la síntesis de esteroles
acumulan marcadores endocíticos [99], lo que sugiere que tienen algún tipo de asociación con el
camino endosomal/lisosomal. Mutantes de L. major deficientes en la síntesis de esfingolípidos
son deficientes en los cuerpos multivesiculares y en los acidocalcisomas, lo que también sugiere
que estos compartimientos tienen un origen común [100]. Besteiro y col. [101] recientemente
encontraron que el sistema involucrado en el transporte de proteínas de membrana a los
lisosomas y a los ORL (proteínas adaptadoras AP-3), tienen una función similar con respecto a
los acidocalcisomas en Leishmania major, dando apoyo a las similitudes entre acidocalcisomas y
el sistema endosomal/lisosomal. Además, mutantes de T. brucei deficientes en un ortólogo de la
proteína vacuolar separadora 41 (VSP41p), que se conoce interactúa con la subunidad d de
vesículas transportadoras recubiertas for AP-3 [102] y que está involucrada en la biogénesis de
los ORL [95], poseen un gran número de vesículas similares a los acidocalcisomas [103].
Finalmente, acidocalcisomas de L. donovani deficientes en una proteína similar al factor de
ribosilación de ADP (ARL-1), que controla el tráfico de vesículas y la formación de la vacuola en
+
levaduras, son dificientes también en la V-H -PPasa [104].
Los acidocalcisomas también se parecen a los ORL en varias de sus propiedades. Por
ejemplo, los gránulos densos de las plaquetas tienen un tamaño y propiedades acídicas
similares a las de los acidocalcisomas [10] y ambos contienen PPi, poli P y calcio. El hallazgo de
que comparten también el sistema de transporte de proteínas de membrana refuerza este
concepto [101]. En este sentido, el síndrome de Hemansky-Pudlak, una enfermedad autosómica
recesiva caracterizada por albinismo y deficiencias en los compartimientos de almacenamiento
de plaquetas, es en parte debido a mutaciones en los genes de una de las subunidades de AP-3,
brindando evidencia adicional de su relación [101].
El descubrimiento que los acidocalcisomas y los ORLs están relacionados, implica que el
estudio de los acidocalcisomas puede dar luz acerca de las funciones conservadas en organelos
similares de otras células de relevancia médica. A su vez, el análisis de las características de los
diferentes ORLs es probable que lleve a descubrir funciones todavía desconocidas de los
acidocalcisomas [101].
Conclusiones
Los acidocalcisomas fueron encontrados en bacterias hace más de cien años pero su
estudio, así como el de su principal componente, el poli P, han sido ignorados por muchos años.
El hecho de que estos organelos esten conservados desde bacterias hasta eucariotes, indica
que debe tener funciones importantes que aun esperan ser descubiertas. Serán necesarios
nuevos estudios para entender la biogénesis y función de los acidocalcisomas de diferentes
organismos, el por qué se han conservado y cómo están distribuídos. Será preciso establecer la
relación filogenética de las diferentes enzimas que contienen, ya que la comparación de
secuencias será un indicador importante de la evolución de estos organelos. No sabemos cómo
los acidocalcisomas se distribuyen en las células hijas luego de la division celular y por qué
ocurren cambios morfológicos en ellos en algunos tripanosomatídeos. El PPi, el poli P, los
cationes y los aminoácidos básicos se acumulan en los acidocalcisomas, pero los mecanismos
de transporte y las razones de su acumulación son aun desconocidos. Esta es un área excitante
de investigación, en parte porque estos organelos tienen diferentes características en los
distintos organismos, lo que indica que pueden ser blanco de nuevas drogas. Por ejemplo,
análogos al pirofosfato denominados bifosfonatos pueden inhibir a la pirofosfatasa protónica
vacuolar y drogas acidotrópicas como la cloroquina pueden acumularse en los acidocalcisomas.
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Semblanza del Dr. Roberto Docampo
El Dr. Roberto Docampo nació en Buenos Aires, Argentina y
se graduó de médico en la Universidad de Buenos Aires. Obtuvo un
doctorado en Microbiología en la Universidad Federal de Río de
Janeiro, en Brasil y otro en Bioquímica en la Universidad de Buenos
Aires. Realizó trabajo postdoctoral en los Institutos Nacionales de la
Salud (NIH) de los Estados Unidos, trabajó como Profesor Visitante
de la Universidad Federal de Río de Janeiro y de la Rockefeller
University, en Nueva York. En 1990 fue nombrado Profesor
Asociado de la Universidad de Illinois, en Urbana-Champaign,
Illinois, llegó a ser Profesor en 1995 y más tarde Jefe de la Sección
de Microbiología y Director Científico del Centro de Zoonosis de la
Universidad de Illinois. Desde 2005 es Profesor y Barbara and
Sanford Chair en el Departamento de Biología Celular de la
University of Georgia en los Estados Unidos. El Dr. Docampo
recibió el premio Seymour Hutner de la Sociedad Internacional de
Protistólogos en 1988, el premio Smith-Kline Beecham de la Universidad de Illinois en 1994, el
premio “Nuevas Iniciativas en la Investigación en Malaria” de la Burroughs Welcome Foundation
en 2000, fue Profesor Visitante de la Burroughs Welcome Foundation y la Asociación Americana
de Microbiología en 2001, y es miembro correspondiente de la Academia Brasileña de Ciencias
desde 1998. El Dr. Docampo ha publicado más de 200 trabajos de investigación en revistas
internacionales especialmente en el área de Bioquímica y Biología Molecular de parásitos. Es
Editor del Biochemical Journal, Editor Asociado del Journal of Eukaryotic Microbiology y miembro
del cuerpo editorial de Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Molecular and Biochemical
Parasitology, y Experimental Parasitology. Ha sido miembro de comités internacionales de la
Organización Mundial de la Salud, de la American Heart Association y del NIH y es miembro de
numerosas sociedades científicas.
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