Ángel Alonso Hernández Servicio de Nefrología Hospital

TR de donante vivo incompatible tras desensibilización
XXIX Reunió de la Societat Catalana de Nefrología
Barcelona, 7 de juny de 2013
Ángel Alonso Hernández
Servicio de Nefrología
Hospital Universitario de A Coruña
TR de donante vivo la mejor opción
Trasplante
compa.ble
?
Trasplante
tras
desensibilización
HLA
?
?
Trasplante
de
vivo
?
?
Trasplante
ABOi
?
?
Donación
renal
cruzada
Desensibilización
Extraer anticuerpos
Modular la respuesta
IgIV
Plasmaféresis
Timoglobulina
Rituximab
Bortezomib
Inmunoadsorción
Eculizumab
Otras
Trasplante con niveles de anticuerpos por debajo de un punto de corte prefijado,
con el objetivo de minimizar el riesgo de rechazo mediado por anticuerpos
Trasplante inmunologicamente incompatible
de donante vivo. A Coruña
•  Período mayo 2007-mayo 2013
•  TR de donante vivo: 111
- Compatibles → 80
- HLAi → 14 (inicio 30/05/2007)
- ABOi → 17 (inicio 20/04/2008)
El 28% de los trasplantes de vivo fueron realizados tras DS
Trasplante renal de donante vivo
ABO incompatible (ABOi)
Trasplante renal ABOi
  Los anti-ABO son isoaglutininas de tipo IgG, IgM > IgA
  A nivel renal los antígenos ABO se expresan en el túbulo distal y
endotelio vascular y varían según el grupo sanguíneo: A1> B > A2
Grupo
Donante
Receptor
Receptor
Receptor
A
B
AB
Receptor
0
A
Si
X
Si
X
•  Compatible: A / AB …
B
X
Si
Si
X
•  Incompatible: A / 0 …
AB
X
X
Si
X
0
Si
Si
Si
Si
•  Idéntico: A / A …
Esquemas básicos de acondicionamiento ABOi
  Japón: PF (doble filtración), IS estándar y RTX (abandonada
esplenectomía)
  USA: PF, IgIV-CMV (100 mg/kg) tras cada procedimiento.
IS: inducción (mono o policlonal) e IS habitual
- Si ABOi + HLAi añaden RTX
  Europa: IA específica (Glycosorb ABO) o no, RTX, IgIV
pretrasplante (500 mg/kg) e IS habitual
El RTX sin aféresis no reduce los títulos de anticuerpos
No estudios controlados comparativos de estos esquemas
supervivencia injerto
100
Periodo 1989-2011.
Tokio
100 97
88
80
75
65
60
50
•  Similar incidencia RaMA
ABOi: 238
40
ABOc: 782
•  Menos RcMA en ABOi
os
20
añ
os
15
añ
os
añ
s
10
añ
o
5
añ
o
1
añ
o
s
20
0
58
ABO c
p=0.08
ABO i
ATC Congress 2012. Abstract 730
Datos SRTR sobre 738 ABOi vs 77.455 ABOc (1995-2010)
Supervivencia paciente
Incidencia pérdida injerto (%)
P=0.058
P=0.2
P=0.001 (2ª semana)
Los pacientes ABOi tenían un mayor riesgo inmunológico (PRA, DSA)
Montgomery R. Transplantation 2012; 93: 603
Estocolmo
Supervivencia del injerto
FG por Cockroft-Gault
0% RMA
La IA específica interfiere con la activación del complemento*
Genberg H. Transplantation 2008; 85; 1745 / * Biglarnia A. Transplantation 2012; 93: 87
ABOI y rechazo agudo mediado por anticuerpos
  La incidencia
→ 0 y 20% (clínico+subclínico)
  Son precoces (sobre todo en el primer mes)
  Asociados a sensibilización HLA y/o titulos altos de
isoaglutininas en el momento del trasplante
  Suelen responder a aféresis e IgIV
  Tto. de formas refractarias → esplenectomía
  Irreversibles: raros
Shin M. Journal of Transplantation 2011; ID 970421
Acondicionamiento ABOi. A Coruña
  Titulación de isoaglutininas mediante técnicas de hemaglutinación
  Excluimos a pacientes con títulos basales >1:512
  Objetivo: títulos de IgG e IgM ≤ 1:8, el día del trasplante
Los títulos deben de medirse por una técnica bien estandarizada,
precisa, sencilla, rápida y económica
Protocolo de acondicionamiento ABOi
(A Coruña 2008-2011)
Día -30: Rituximab 375 mg/m
2
IG IV: 500 mg/kg
Pd+MMF+Tc
IA
-7
IA
Nº modificable
IA
IA
Días
IA
IA
TR
0
IA
IA
IA
+8
IA: 2-3 volúmenes plasmáticos, con columnas específicas Glycosorb ABO
Resultados ABOi. A Coruña (1)
Receptor
Donante
20/04/2008
Datos 31/05/2013
Grupo
Don / Rec
MM HLA
Títulos
basales
Títulos al
trasplante
Numero
AF pre y
pos Tx
Seguimiento
Evolución
Creatinina
(1) Mujer
59 años
Prima
A1 / O
3
IgG 32
IgM 32
IgG 1
IgM 1
4/3
IAe
61 meses
Viva
1.5 mg/dl
(2) Varón
32 años
Prima
A1 / O
2
IgG 128
IgM 64
IgG 4
IgM 4
5/3
IAe
56 meses
Vivo
1.7 mg/dl
(3) Varón
29 años
Madre
AB / B
3
IgG A-B 32
IgG A-B 1
39 meses
IgM A-B 32
IgM A-B 1
5/3
IAe
Vivo
1.4 mg/dl
(4) Varón
45 años
Padre
B / A1
3
IgG 128
IgM 64
IgG 4
IgM 4
6/3
IAe
33 meses
Vivo
1.2 mg/dl
(5) Varón
59 años
Esposa
B/0
6
IgG 128
IgG 4
26 meses
IgM 128
IgM 2
6/3
IAe
Vivo
1.6 mg/dl
(6) Varón
48 años
Hermana
IgG 16
IgG 2
2/2
25 meses
Vivo
IgM 16
IgM 2
IAe
AB /A
0
1.6 mg/dl
Planteamiento a partir enero 2012…
  Individualizamos el empleo de PF y/o IA según títulos y tipo de
anticuerpos (ABO; HLA), tolerancia, factores de riesgo, coste …
  Aféresis postrasplante → solo por indicación clínica, por ejemplo
pacientes ABOi + HLAi; injerto sin función inicial o con deterioro
funcional en espera de resultado biopsia
  En evaluación: evitar IgIV; reducir / evitar RTX (pros y contras)
Flint S. Am J Transplant 2011; 11: 1006 / Montgomery R. Transplantation 2009; 87: 1246
Resultados ABOi. A Coruña (2)
Datos 31/05/2013
Receptor
Donante
Grupo
Don / Rec
MM HLA
Títulos
basales
Títulos al
trasplante
Numero
AF pre y
pos Tx
Seguimiento
Evolución
Creatinina
(7) Varón
59 años
Esposa
A1 / O
5
IgG 16
IgM 8
IgG 1
IgM 1
2/0
PF
16 meses
Vivo
1.4 mg/dl
(8) Mujer
54 años
Esposo
A1 / 0
5
IgG 128
IgM 128
IgG 2
IgM 1
4/0
PF
15 meses
Viva
1 mg/dl
(9) Varón
59 años
Esposa
A1 / 0
6
IgG 128
IgM 64
IgG 2
IgM 1
5/2
PF
FRA
12 mes
Vivo
1.4 mg/dl
(10)Varón
62 años
Hermano
A1 / 0
3
IgG 512
IgM 128
IgG 8
IgM 2
15 / 2
IAe 8 / 2
PF 7 / 0
12 mes
Vivo
1.2 mg/dl
(11)Varón
42 años
Hermano
B/0
3
Ig G 16
IgM 8
IgG 1
IgM 1
4/2
PF
10 meses
Vivo
1.7 mg
9 meses
Vivo
1.3 mg
NPC
(12)Varón
63 años
Esposa
A/0
6
DSA pos
IgG 8
IgM 8
IgG 1
IgM 1
4/2
PF
DSA neg
Resultados ABOi. A Coruña (3)
Receptor
Donante
Grupo
Don / Rec
Datos 31/05/2013
Títulos
iniciales
Títulos pre
trasplante
Numero
AF pre y
pos Tx
Seguimiento
IgG 512
IgG 8
6 meses
IgM 256
IgM 2
11 / 0
PF 2
IAe 9
MM HLA
(13) Varón
54 años
Hija
adoptiva
A/O
6
Evolución
Creatinina
Vivo
1.3
Alérgia
al plasma
(14) Mujer
Esposo
33 años
(15) Varón
Esposo
50 años
(16) Mujer
Hermano
34 años
(17) Mujer
56 años
Hermana
A/0
6
IgG 512
IgG 8
IgM 512
IgM 2
IgG-A
IgM-A
IgG-B
IgM-B
8
2
8
2
11 / 0
IAe
6 meses
7/0
3 meses
AB / 0
6
IgG-A 64
IgM-A 64
IgG-B 128
IgM-B 128
A/0
IgG 64
IgG 4
6/0
0
IgM 32
IgM 2
PF
A/0
IgG 256
IgG 16
14 / 0
5
IgM 128
IgM 2
IAe 5
1.1
PF
PF 9
Viva
Vivo
1.3
1 mes
Viva
1.1
4 días
Viva
1.1
Costes desensibilización ABOi
- Columnas Therasorb: 24.000 € (10 procesos)
- Columnas Glycosorb ABO: 2.900 € /unidad
- Plasmaféresis: 600 -1000 € /sesión
- IgIV + RTX: 3500-4000 €
Coste de la DS*: 12.000 - 36.000 €
- Hemodiálisis: 33.000 - 46.000 € /paciente/año (1)
- D. peritoneal: 23.000 (DPCA) - 32.900 (DPA) € /año (2)
•  Sin AF postrasplante
1. Parra E. Nefrología 2011; 31: 299
2. De Francisco AL. Nefrología 2011; 31: 241
Trasplantes ABOi. Conclusiones
  Con una selección adecuada es posible acondicionar a la mayoría
de receptores ABO incompatibles
  La desensibilización es, en general, bastante predecible en ausencia
de sensibilización HLA
  Los resultados actuales son similares a los obtenidos con donantes
ABO compatibles
  Aunque los costes son elevados se pueden reducir y todos los
estudios consideran que es un procedimiento coste-efectivo
Trasplante renal de donante vivo
tras desensibilización HLA
trasplantes según % PRA
KI 5.1 PRA atTasas
timede
of kidney
transplant in adult recipients
Datos UNOS 2011
Tiempo de espera si PRA <10%: 4 años; si >10%: 8 años
Mortalidad >5% anual (>10% en mayores de 65 años)
La donación renal cruzada es una mala elección
para muchos pacientes hiperinmunizados
Grupo
D
R
PRA ≥80%
100 parejas
PRA ≥80%
1000 parejas
0→0
3%
14%
A→0
1%
2%
B→A
1%
8%
Modelo matemático
Segev D. JAMA 2005; 293: 1883
Tasas de TR: UNOS (2005-11) vs Cedars-Sinai LA
No DS vs DS (RTX+IgIV)
Vo AA. Transplantation 2013; 95: 852
La DS permite una mejor supervivencia del paciente al compararla
con la de los pacientes que permanecen en diálisis o en lista
Baltimore
Supervivencia del paciente
Todos de donante vivo
Montgomery RA. NEJM. 2011; 365: 318
Una pregunta clave
¿A quien tenemos que desensibilizar?
Detección de aloanticuerpos anti-HLA
1969
2013
Técnicas de fase sólida
ELISA
CDC
Citometría
Técnicas basadas en células
Citometría
Menor
Sensibilidad
Especificidad
Luminex
Mayor
La tecnología Luminex aporta la máxima sensibilidad
y especificidad para detectar DSA
  Permite detectar la presencia de ac. anti-HLA y
saber su clase y especificidad, incluyendo alelos
  El resultado se expresa como intensidad media de
fluorescencia (MFI)
  La fuerza de la MFI depende de la concentración de
anticuerpo y de su afinidad por el antígeno
  No está estandarizada por lo que cada centro debe
de establecer sus puntos de corte
Tait B. Transplantation 2013; 95: 19
Técnicas de detección de anticuerpos anti-HLA y crossmatch
Cribado HLA
pretrasplante
Prueba
cruzada
Cribado HLA
postrasplante
Comentario
CDC
+++
+++
+/-
Prevención
RMA precoz
Citometría
de flujo
+++
+++
+
Prevención
RMA precoz
ELISA
específico
+++
-
++
Detectar
anti-HLA
+++
-
+/-
Detectar
anti-HLA
+++
Especificar
anti-HLA
Luminex
genérico
Luminex
single antigen
+++
-*
(*Desarrollado Luminex-crossmatch. DSA; GEN-PROBE, Stanford, CT, USA)
Tait B. Transplantation 2013; 95: 19
¿La detección de DSA solo por fase sólida se asocia a
un mayor riesgo de RMA o es irrelevante?
Alto riesgo
¿Bajo riesgo?
Tx / Excluir / Sobretratar
Técnicas de fase sólida
ELISA
CDC
Citometría
Técnicas basadas en células
Citometría
Luminex
RMA por anticuerpos según nivel de sensibilización
CDC negativa (n=70)
Citometría positiva (n=67)
CDC positiva (n=52)
Libres de RMA según crossmatch basal
Todos de donante vivo
No DSA (Luminex)
Nivel de MFI (HLA clase I+II)
Libres de RMA según DSA basal
Gloor JM. Am J Transplant 2010; 10: 582
En pacientes con CDC y citometría negativas, la presencia
de DSA es un factor de riesgo inmunológico
Riesgo de RMA
Riesgo de fracaso del injerto
Revisión sistemática (55 artículos; 1119 pacientes)
Mohan S. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 2061
Estratificación del riesgo inmunológico
Contraindicación
Factor de riesgo
Rechazo
Hiperagudo
Rechazo Humoral
Rechazo
Rechazo celular
celular
CDC
Citometría
No trasplantar
Desensibilizar
Bajo
Riesgo
Fase sólida
Desensibilizar / Modificar IS / Vigilar
Riesgo de RMA con CDC -, CMF - y Luminex <2.000 es 1%
Esquemas básicos de desensibilización HLA
  Protocolo del John Hopkins (Baltimore) basado en PF e Ig-CMV (100
mg/kg) posPF. Válido solo en trasplante de vivo.
  Protocolo del Cedars Sinai (Los Ángeles) basado en dosis altas de
IgIV (2 g/kg), sin aféresis. Válido en tx. de vivo y cadáver.
- Los protocolos actuales son variantes de los anteriores y combinan,
de forma diversa, RTX, timoglobulina y otras opciones.
- Añadir aféresis → mejores resultados y más predecibles
Montgomery R. Transplantation 2000; 70: 887 / Jordan S. JASN 2004; 15: 3556
Criterios para desensibilización. A Coruña
  Pacientes con prueba cruzada + por CDC.
Para trasplantar → CDC, CMF y MFI negativas (<1000)
  Pacientes con CDC negativa, CMF +
Para trasplantar → citometría y MFI negativas
  Pacientes con CDC y citometría negativas y MFI >3000
Objetivo → reducir MFI
  Actualmente no consideramos la DS en pacientes con CDC+ y
MFI > a 10.000, sobre todo si son varios los DSA
Se adopta una actitud conservadora al ser donantes vivos y estar
el programa en curva de aprendizaje
Protocolo de desensibiIización
(A Coruña 2011-)
Día - 30: Rituximab 375 mg/m
2
Basiliximab 20 mg x 2 /
Timoglobulina 1.5 mg/kg x 5
Pd + MMF+TAC
Nº modificable
IA
-10
AF
IA
IA
IA
Días
IA
TR
IA
IA
0
•  IA: 2.5 - 3 volúmenes, con columnas Therasorb
•  PF en pacientes con niveles bajos de sensibilización
•  Ig-CMV (Cytotect): 100 mg/kg post aféresis
IA
+8
TR de vivo tras desensibilización HLA. A Coruña (I)
Paciente
Nº Tx
Donante
MM
HLA
Inicio 30/05/2007
CDC
CITOM
Pre/pos
DSA por Luminex
(MFI máxima)
Clase I
Pre IA
Clase I
Final
Clase II
Pre IA
Clase II
Final
Nº AF
Pre/pos
TX
Sgto
Meses
Situación
DSA
Datos 31/05/ 2013
(1) Mujer
33 años
2º
Cuñado
4
13100
neg
neg
neg
+ /+/-
6/3
PF
72
Creat 1.5
DSA neg
(2) Mujer
39 años
3º
Madre
3
neg
neg
5500
neg
+ /+/-
6/3
PF
58
Creat 1.6
DSA neg
(3) Mujer
22 años
3º
Padre
1
neg
neg
1140
neg
+/-
5/3
IA
48
GTx 2º año
Creat 1.9
DSA neg
(4) Mujer
69 años
2º
Hermana
11 / 3
IA
48
Creat. 0.9
(5) Mujer
58 años
1º
Esposo
5/1
IA
_
+/-
3
5420
neg
neg
neg
+/+/-
4
neg
neg
3000
neg
+/+/-
DSA neg
Sepsis
Éxitus
10º día
TR de vivo tras desensibilización HLA. A Coruña (II)
Paciente
Nº Tx
Donante
(6) Mujer
36 años
1º
Esposo
(7) Varón
68 años
1º
Amigo
(8) Mujer
32 años
1º
Esposo
(9) Varón
56 años
2º
Esposa
(10 ) Mujer
36 años
1º
Esposo
MM
HLA
5
CDC
CITOM
Pre/pos
DSA por Luminex
(MFI máxima)
Clase I
Pre IA
Clase I
Final
Clase II
Pre IA
Clase II
Final
neg
neg
4280
neg
1760
neg
neg
neg
+/-
+/+/-
5
2.900
neg
5.300
neg
+/+/-
5
5
4.000
11.300
neg
2.800
neg
6.800
neg
neg
Sgto
Meses
Situación
actual
Datos 31/05/ 2013
+/-
4
Nº AF
Pre/pos
TX
6/3
IA
44
5/3
IA
40
RA 1A 7m
Creat 1.3
DSA neg
6 /3
IA
29
Creat 1.6
DSA neg
DSA neg
-/ +/-
5/3
IA
24
-  / -
8/3
IA
23
+/-
Creat 1.0
Creat 1.5
Exitus ACV
Creat 1.1
DSA +
TR de vivo tras desensibilización HLA. A Coruña (III)
Paciente
Nº Tx
(11) Mujer
Dona
nte
Hermano
MM
HLA
3
CDC
CITOM
Pre/pos
DSA por Luminex
(MFI máxima)
Clase I
Pre IA
Clase I
Final
Clase II
Pre IA
Clase II
Final
4.800
neg
19.000
< 3.000
54 años
2º
(12) Mujer
3
5.800
neg
16.300
neg
60 años
1º
(13) Mujer
68 años
-  / -
+/+/-
Situación
DSA
6/3
IA
12
Creat 1.3
DSA neg
5/3
IA
3
Pérdida
RMA
DSA +
clase I y II
Hermano
3
neg
neg
9970
neg
-  / -/-
6/1
PF
<2
Creat
DSA neg
Madre
3
3000
neg
neg
neg
-/+/-
6 /2
PF
<1
Creat
DSA neg
1º
(14) Varón
34 años
1º
Pre/pos
TX
Sgto
Meses
Datos 31/05/ 2013
+/Hijo
Nº AF
IA no específica Therasorb o Globaffin
10 pacientes (9 CDC y ELISA + y 1 solo DSA +++). Seguimiento (m): 19 meses
Objetivo: CDC y ELISA (-) y MFI <1.000, alcanzado en 100%,
tras una media de 10 IA (5-23).
- Supervivencia: paciente: 100%; injerto: 90%.
- RMA: 30% (clínico y subclínico). Creatinina 1.6 mg/dl
Morath C. Transplant Int 2012; 25: 506
Resultados del TR de vivo tras DS
Revisión de 21 estudios publicados (2.000-2.010), todos unicéntricos y
retrospectivos, con un total de 725 pacientes, trasplantados tras DS,
con diferentes criterios de selección y tratamiento
- Seguimiento (mediana): 23 meses
- Incidencia de RMA: 28% (0-80%)
- Supervivencia del injerto: 86%
- Supervivencia del paciente: 95%
Los trasplantes tras DS, con grandes diferencias entre centros en criterios
de selección y pautas de DS, se asocian a un mayor riesgo de RMA
Marfo K. CJASN 2011; 6: 922
En resumen
  La sensibilización HLA es un factor de riesgo modificable
  La DS es una opción que nos permite soluciones locales para
algunos receptores con donantes incompatibles
  Aporta unos resultados aceptables, dado el contexto, aunque
necesitamos más estudios con seguimientos a largo plazo
  Es un procedimiento complementario a la donación renal cruzada
Hoy puedo creerme seguro de mi conocimiento
y mañana obtener luz que me permita reconocer
el error. Porque nada es definitivo ante el continuo
avance de la historia y de la ciencia.
Maimónides
Córdoba 1135- Egipto 1204
Moltes gracies