Fisioterapia. 2014;36(4):160---166 www.elsevier.es/ft ORIGINAL Respuesta fisiológica en el test de marcha en 6 minutos en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica V.C. Baeza-Barría a , M.A. San Martín-Correa a , G.A. Rojas-Rojas b y S.F. Martínez-Huenchullán a,∗ a b Escuela de Kinesiología, Facultad de Medicina, Universidad Austral de Chile, Valdivia, Chile Escuela de Kinesiología, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Católica del Maule, Talca, Chile Recibido el 13 de junio de 2013; aceptado el 6 de agosto de 2013 Disponible en Internet el 21 de noviembre de 2013 PALABRAS CLAVE Enfermedad pulmonar obstructiva crónica; Prueba de esfuerzo; Esfuerzo físico KEYWORDS Chronic obstructive pulmonary disease, Exercise test, Physical exertion ∗ Resumen Objetivo: Analizar la respuesta fisiológica asociada a la ejecución del TM6 m en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica chilenos. Método: En este estudio descriptivo, de temporalidad transversal, 30 pacientes (70,97 ± 8,89 años), con un compromiso espirométrico moderado (%VEF1 = 58,83 ± 7,92) realizaron el TM6 m. En cada minuto de prueba se monitorearon la frecuencia cardiaca (FC), saturación arterial de oxígeno (SatO2 ), sensación subjetiva al esfuerzo (SSE) y fatiga de extremidades inferiores (EEII). Además, se continuó registrando las variables 4 min posterior a la realización del test. Resultados: Los pacientes recorrieron un 106,63% ± 22,16 de la distancia predicha. La SSE y la fatiga de EEII aumentaron de forma significativa en la realización del TM6 m (p < 0,05). En promedio, los pacientes utilizaron cerca de un 50% de su reserva de FC sin reportar cuadros de desaturación. Tras los 4 min de reposo postest la FC no alcanza valores basales. Conclusión: El TM6 m genera aumentos significativos en la respuesta cronotrópica cardiaca, SSE y de fatiga de MMII, que se mantienen incluso posterior a los 4 minutos de reposo posterior a la ejecución de la prueba, reflejando alteraciones funcionales que van más allá del rendimiento neto en la prueba en términos de distancia recorrida. © 2013 Asociación Española de Fisioterapeutas. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Physiologic response to the 6-minute walk test of chronic obstructive pulmonary disease patients Abstract Objective: To analyze the physiological response associated to the application of the 6 MWT in Chilean COPD patients. Autor para Correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (S.F. Martínez-Huenchullán). 0211-5638/$ – see front matter © 2013 Asociación Española de Fisioterapeutas. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.ft.2013.08.002 Respuesta fisiológica en el test de marcha en 6 minutos en pacientes EPOC 161 Method: In this descriptive, cross-sectional study, 30 patients (70.97 ± 8.89 years), with moderate ventilatory impairment (%FEV1 = 58.83 ± 7.92) completed the 6 MWT. Heart rate (HR), partial arterial saturation (SpO2), rating of perceived effort (RPE), and fatigue of lower limbs (LL) were measured at each minute of the test. In addition, these variables were recorded at 4 minutes after completing the test. Results: The patients completed 106.63% ± 22.16 of the predicted distance. RPE and fatigue of LL increased significantly (P < .05). On average, the subjects used approximately 50% of their HR reserve without exhibiting desaturations. After 4 minutes of post-test rest, HR did not reach pre-test levels. Conclusion: 6 MWT generates significant increases in the cardiac chronotropic response, RPE and LL fatigue that remains higher, even after four minutes of post-test rest. This could reflect functional alterations that go beyond the performance measured just in terms of distance covered. © 2013 Asociación Española de Fisioterapeutas. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved. Introducción En pacientes con disfunciones cardiopulmonares, es muy relevante la valoración de la tolerancia al esfuerzo, dado el gran impacto que esta tiene en la realización de las actividades de la vida diaria1 , particularmente en personas portadoras de disfunciones ventilatorias crónicas. Para dar respuesta a esta necesidad, se han diseñado diferentes instrumentos bajo el concepto de la valoración del ejercicio cardiopulmonar2 . Uno de los más utilizados es el test de marcha en 6 minutos (TM6 m)3---6 . Esta es una prueba submáxima, de campo y de un solo estadio7 , que tiene por objetivo valorar de forma indirecta la capacidad de ejercicio funcional de la persona al recorrer caminando la mayor distancia posible en un tiempo de 6 min8 . Ha sido utilizado con frecuencia en población nacional en presencia de diferentes tipos de disfunciones del movimiento5,9,10 , particularmente asociada a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)11 . La utilización del TM6 m en este tipo de pacientes ha permitido generar valores de referencia de los rendimientos aeróbicos; para esto se han planteado ecuaciones validadas para la predicción del consumo peak de oxígeno a partir de los resultados obtenidos en esta prueba6 . Lo anterior es fundamental para establecer diagnósticos y pronósticos funcionales en pacientes con este tipo de disfunciones. Pese a la naturaleza indirecta de la medición, se han reportado adaptaciones agudas a la ejecución de la prueba, a distintos niveles fisiológicos. Desde un punto de vista general, las pruebas de caminata traen consigo ciertas particularidades, observándose menores concentraciones sanguíneas de lactato y de CO2 en conjunción con mayores niveles de disnea en pacientes EPOC al compararlas con pruebas incrementales desarrolladas en cicloergómetro12 . Esto indica una mayor utilización de vías aeróbicas para la generación de energía en las pruebas que involucran marcha. Particularmente para el TM6 m en pacientes EPOC, se han descrito variaciones sistémicas, tales como disminuciones en la capacidad inspiratoria por cuadros de hiperinsuflación dinámica13 , desaturaciones (descensos en la saturación parcial de oxígeno [SatO2 ] por debajo del 90%)14 y aumentos en los niveles sistémicos de estrés oxidativo e inflamatorio15 . Este último hallazgo se ha relacionado con el deterioro muscular esquelético observado en estos pacientes, el cual es uno de los principales responsables de la presencia de disfunciones motoras asociadas a las alteraciones ventilatorias características de esta población15 . Respecto a los protocolos de aplicación de esta prueba, uno de los más citados a nivel internacional es el propuesto por la American Thoracic Society (ATS)8 , el cual se destaca por considerar el rendimiento del sujeto traducido en metros recorridos, tener un protocolo de motivación al paciente y control de signos vitales principalmente por razones de seguridad. A su vez, la Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias (SER) ha publicado un manual de procedimiento nacional4 , rescatando varios aspectos de lo planteado por la ATS; sin embargo, destaca la relevancia de la medición de variables asociadas a la respuesta fisiológica en la ejecución de la prueba, como lo son la SatO2 , la frecuencia cardiaca (FC), la sensación de disnea y la fatiga de extremidades inferiores. La valoración de las respuestas fisiológicas ante la aplicación de pruebas submáximas ha tenido un creciente interés por parte de la comunidad científica, en especial en pacientes con disfunciones cardiopulmonares. Como es el caso del estudio de Doboeck et al.16 , quienes valoraron el consumo de O2 , producción de CO2 y la FC en cada minuto del TM6 m más los 2 min posteriores a la aplicación de la prueba en pacientes con hipertensión pulmonar. Particularmente en pacientes EPOC, se ha valorado la respuesta fisiológica para comparar los efectos de distintas pruebas submáximas17 , observándose que el TM6 m, en comparación con pruebas incrementales, promueve un ascenso más acelerado de la FC en etapas iniciales de la prueba. Por otro lado, se ha utilizado como método de evaluación de la efectividad de programas de ejercicio en sujetos con distintos grados de obstrucción ventilatoria18 . Si bien la valoración de la respuesta fisiológica al TM6 m en pacientes EPOC ha sido documentada19 , se carecen de estudios nacionales que hayan caracterizado este fenómeno, abarcando también los primeros minutos siguientes a la 162 ejecución de esta prueba, especialmente describiendo la capacidad de recuperación de estos pacientes, por lo que el objetivo de este estudio fue analizar la respuesta fisiológica asociada a la ejecución del TM6 m en pacientes EPOC, pertenecientes a Centros de Salud Familiar (CESFAM) de la comuna de Valdivia, Chile. Material y método Selección de pacientes Este es un estudio observacional, analítico, de temporalidad transversal. Desde 2 CESFAM de la comuna de Valdivia se reclutaron, a través de un muestreo no probabilístico por conveniencia, a 30 pacientes con diagnóstico médico de EPOC. Como criterios de inclusión debían contar con mediciones espirométricas al día, sin alteraciones cognitivas diagnosticadas; se excluyó a personas con angina inestable, requirentes de oxigenoterapia domiciliaria, FC basales ≥ 120 lat/min y presiones arteriales (PA) de reposo ≥ 180/100 mmHg. Todos los pacientes incluidos firmaron un consentimiento informado. Además, este estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación del Servicio de Salud Valdivia. Recolección de datos Previo a la aplicación del TM6 m se valoraron basalmente la FC mediante un monitor de FC digital (Health O Meter® ), la PA (esfigmomanómetro manual), la SatO2 mediante oximetría de pulso (NONIN® 9500), la sensación subjetiva de esfuerzo (SSE) y la sensación de fatiga de extremidades inferiores (EEII), ambas evaluadas con la escala de Borg modificada20 ; además se calculó la reserva cardiaca según la fórmula de Karvonen1 . Posterior a esto, uno de los autores (VB) aplicó el TM6 m en una ocasión, previo ensayo del paciente, según lo propuesto por las normas de la ATS8 en un pasillo de 50 m, en la jornada de la tarde, entre las 17.00 y 20.00 horas, los días lunes, miércoles y viernes; dedicando 30 min para cada paciente. A su vez, se monitorizó en cada minuto de la prueba los parámetros de FC, SatO2 , SSE y la fatiga de EEII (siguiendo esa secuencia siempre y familiarizando a los pacientes con la escala de Borg previo a la ejecución del test), calculándose posteriormente el porcentaje de reserva de la FC utilizada (%FCRU). Finalizada la prueba, se continuó objetivando la respuesta fisiológica en los 4 min subsiguientes. La PA fue medida antes del inicio y al minuto 6. Análisis estadístico Las variables continuas se expresaron en media ± desviación estándar y mediana, según correspondiera, mientras que las categóricas se exponen en términos de frecuencia. Para determinar diferencias en los parámetros valorados respecto al basal, se utilizó la prueba de la t de Student para muestras relacionadas y la prueba de Kruskal-Wallis para las variables que no cumplían con una distribución normal según la prueba Shapiro-Wilk. Para todos los análisis se V.C. Baeza-Barría et al Tabla 1 Características de los participantes Variable Media ± DE Sexo (M:F) Edad (años) Talla (cm) Peso (kg) IMC (kg/m2 ) VEF1 predicho (%) DR TM6 m (m) DR predicho (m) % DR predicho PAS (mmHg) PAD (mmHg) FC (lat/min) SatO2 (%) Severidad (n) Moderado Severo 24:6 70,97 ± 8,89 149,34 ± 40,90 71,96 ± 15,17 28,11 ± 5,50 58,83 ± 7,92 454,70 ± 89,53 431,35 ± 65,12 106,63 ± 22,16 140,80 ± 17,66 75,77 ± 9,78 75,70 ± 11,45 96,43 ± 2,06 25 5 cm: centímetros; DR TM6 m: distancia recorrida en el test de marcha en 6 minutos; kg: kilogramos; IMC: índice de masa corporal; kg/m2 : kilogramos/metros cuadrados; lat/min: latidos por minuto; m: metros; mmHg: milímetros de mercurio; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica; SatO2 : oximetría de pulso; severidad: según clasificación de la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD); VEF1 : flujo espiratorio máximo en el primer segundo; %: porcentaje. consideró un nivel de significación estadística de un ␣ < 0,05, utilizándose el software SPSS® 18. Resultados Se evaluó a un total de 30 pacientes, cuya distribución por sexo estuvo a una razón 4:1 (hombres:mujeres). Las características generales de los sujetos participantes se presentan en la tabla 1. Destacan la edad promedio de los sujetos de 70,97 ± 8,89 años, un índice de masa corporal (IMC) de categoría normopeso relativo a la edad (28,11 ± 5,50), una VEF1 que en promedio indica un compromiso espirométrico moderado (%VEF1 = 58,83 ± 7,92) según los parámetros entregados por la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)21 y una distancia recorrida promedio de 454,70 ± 89,53 m, correspondiente a un 106,63 ± 22,16% del rendimiento esperado según la ecuación de predicción propuesta por Enright et al., corregida por sexo, edad, peso y estatura22 . Respecto a la respuesta fisiológica pre y posejecución del TM6 m, no se observaron diferencias significativas en la PA tanto sistólica como diastólica (fig. 1). El mismo comportamiento se observó en la SatO2 que, a pesar de caer al 95% en promedio entre los minutos 4 al 6, no alcanzó significación estadística respecto al basal (tabla 2). Por el contrario, la SSE y la fatiga de EEII (tabla 2) sí evidenciaron un aumento significativo hacia el final de la prueba llegando a un valor 4/10. Posteriormente, se observó una buena tasa de recuperación hacia el cuarto minuto posterior al test, alcanzando valores 1/10. Asimismo, la FC y el %FCRU tuvieron comportamientos similares (figs. 2 y 3, respectivamente), en donde se Respuesta fisiológica en el test de marcha en 6 minutos en pacientes EPOC Tabla 2 163 Comportamiento de variables no paramétricas en la realización del TM6 m Variables a Minutos 0 97 0 0 SatO2 (%) SSE (Borg)b Fatiga. MMII (Borg)b 1 96 1 1 2 95 2 2 3 96 2 2 4 95 3 2,5 5 95 3 3 6 95 4 3 1rec 97 3 2,5 2rec 97 2 2 3rec 97 1 1 4rec 97 1 1 Borg: escala de Borg modificada; MMII: miembros inferiores; rec: recuperación posprueba. a Los datos están expresados en medianas. b Los datos variaron significativamente respecto al basal durante la prueba (p < 0,001). evidenció un aumento mantenido desde el primer hasta el sexto minuto de ejecución respecto al estado basal, alcanzando significación estadística (p < 0,001), condición que se mantuvo hasta el cuarto minuto de recuperación post prueba. El peak de utilización de FCR se observó en el sexto minuto de la prueba con un valor promedio de 46,3% (fig. 2). A su vez, cabe destacar el descenso de la FC al primer y tercer minuto de descanso, respecto al término de la prueba, alcanzando valores de 17,7 y 24,9 lat/min, respectivamente. PA (mm de Hg) 150 100 Discusión 50 0 PAS final PAS inicial PAD final PAD inicial Barras de error: 95% IC Figura 1 Comportamiento de la PA en el TM6 m. IC: intervalo de confianza; mm de Hg: milímetros de mercurio; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica. La utilización de herramientas de evaluación basadas en un esfuerzo físico submáximo para determinar la capacidad funcional en personas con disfunciones ventilatorias crónicas es vasta; sin embargo, las respuestas fisiológicas asociadas a la ejecución de estas está pobremente documentada en la literatura, a pesar de la relevancia de la información que trae consigo. Al respecto, dentro de los principales resultados de este estudio, destacan el ascenso significativo de la FC desde el primer minuto de la prueba, manteniéndose aun después del cuarto minuto de reposo postesfuerzo, bordeando el 50% de utilización de la FCR, * * 80 * * 110 * * 60 * * * 90 * * % FCRU FC (lat/min) * * * 40 * * * * 70 20 * * 0 50 0 1 2 3 4 5 6 1' 2' 3' 4' Minutos Figura 2 Comportamiento de la FC en el TM6 m. Las barras representan el intervalo de confianza de un 95%. FC: frecuencia cardiaca; Lat/min: latidos por minuto; Rec: recuperación. * Diferente significativamente respecto al basal (p < 0,05). 1 2 3 4 5 6 1' 2' 3' 4' Minutos Figura 3 Comportamiento de la utilización de FCR en el TM6 m. Las barras representan el intervalo de confianza de un 95%. %FCRU: porcentaje de la frecuencia cardiaca de reserva utilizada * Diferente significativamente respecto al basal (p < 0,05). 164 y la acentuación en los traductores de SSE y fatiga de MMII sin modificaciones en la SatO2 . Además, en términos de rendimiento en la prueba, en promedio los participantes superaron la distancia teórica planteada por Enright y Sherrill22 . La literatura centrada en la caracterización y el análisis de la respuesta fisiológica tras el TM6 m es escasa y privilegia el análisis de la distancia recorrida respecto a un rendimiento esperado según distintas variables, como la edad, estatura, sexo, peso, entre otras5,6 . En este sentido, el grupo evaluado mostró un rendimiento promedio superior a lo predicho (106% de la distancia calculada) según las fórmulas utilizadas en el ambiente nacional22 . Sin embargo, es importante preguntarse a qué costo fisiológico se alcanzó tal rendimiento y cuáles fueron las demandas cardiovasculares, ventilatorias y musculares que hicieron posible tal expresión motora. Al respecto, existen datos desde poblaciones saludables en relación con estas respuestas fisiológicas, como las planteadas en el estudio de Osses et al., en donde las FC máximas alcanzadas son superiores a las encontradas en nuestro grupo (≈130 v/s ≈110 lat/min), lo cual se relaciona con una menor distancia recorrida (≈600 v/s ≈450 m promediando ambos sexos)5 . Estas diferencias en los rendimientos pueden ser atribuidas a la disfunción ventilatoria asociada a la condición de EPOC, traducidas en presencia de disnea en reposo y pobres capacidades inspiratorias basales23 . Pese a esto, no se evidenciaron cambios significativos en la SatO2 durante el test. Esta escasa variación podría ser explicada mediante la autorregulación de la intensidad que puede generar el sujeto frente al test, por lo que con el fin de mantener una homeostasis ventilatoria durante la extensión de la prueba, el paciente debió disminuir la velocidad de desplazamiento, evidenciándose, a su vez, en la pobre utilización de reserva fisiológica en términos de FC (46,3% FCR). Nótese que todos los pacientes completaron la prueba sin presentar eventos adversos asociados. Por otro lado, el hecho de que las pruebas hayan sido realizadas en una ciudad ubicada al nivel de mar puede haber colaborado a esta pobre variación de la SatO2 , ya que se ha visto que el realizar este tipo de test en altura impacta de forma significativa sobre la presión parcial de O2 y la capacidad inspiratoria, provocando cuadros de hipoxemia e hiperinsuflación dinámica, respectivamente24,25 . Aun así, en términos de SSE y fatiga de MMII se evidenció un aumento significativo respecto al basal, mostrando un ascenso paulatino hacia el final de la prueba, revirtiéndose casi en su totalidad tras los 4 min de reposo postest. Este hallazgo podría estar relacionado con los cambios orgánicos y funcionales observados en este tipo de pacientes. Respecto a la función ventilatoria, se han descrito sobrecargas constantes sobre la musculatura inspiratoria en personas con EPOC, traducidos en altas tasas de disparo de las unidades motoras de estos músculos tanto en reposo26 como al realizar ejercicio27 . Esto, conjugado con cuadros de atrofia diafragmática asociados a elevaciones de proteínas ubiquitinizadas, además de disminución en la cantidad de cabezas pesadas de miosina28 , hace a esta musculatura más propensa a la fatiga, contribuyendo de forma importante al desarrollo de disfunciones a este nivel, lo cual ha sido planteado como una de las causas más importantes en el desarrollo de disnea en estos casos29 . V.C. Baeza-Barría et al En relación con la función muscular de EEII, se han descrito cambios que tienden a la merma de esta última, como por ejemplo la disminución de la fuerza y la resistencia, la disminución en la proporción de fibras de tipo i y aumento de las tipo de ii30 , disminución en la irrigación capilar muscular31 y disminución en la actividad enzimática aeróbica32 . Todas estas modificaciones en su conjunto impactan sobre la resistencia a la fatiga de esta musculatura, disminuyéndola progresivamente, como se ve reflejado en nuestro estudio, en donde existe un aumento mantenido en la percepción de fatiga de MMII a medida que la prueba se desarrolla, normalizándose hacia el cuarto minuto de recuperación. Las principales fortalezas de este estudio son, en primera instancia, lo homogéneo de las condiciones basales de la muestra, dado que estaban categorizados con una severidad moderada a severa, por lo que se evita en parte los eventuales sesgos que se pueden presentar al incluir a pacientes con categorizaciones extremas (leve o muy severo). Además, el hecho de que todas las evaluaciones se hayan realizado durante el mismo periodo del día, siguiendo un mismo protocolo para todos, evita la aparición de discrepancias al momento de la obtención de los datos. Por otro lado, este es unos de los primeros reportes conocidos enfocados a la caracterización de la respuesta fisiológica en la ejecución del TM6 m en población latina, entregando datos relevantes a la hora de caracterizar la capacidad funcional de este tipo de pacientes, particularmente las adaptaciones cardiovasculares-respiratorias que generan para cumplir una tarea motora característica de la vida diaria, como lo es caminar. Dentro de las limitaciones que este estudio presenta, encontramos, en primera instancia, el tamaño de la muestra, dado que limita la posibilidad de extrapolación de los datos presentados; sin embargo, permite comenzar a dilucidar el comportamiento de una serie de variables que se manifiestan de forma paralela a la realización de una tarea motora, como es la de caminar por 6 min continuos; además, la presencia de pacientes con un nivel de severidad leve a moderado (estadio i y ii) nos hace visualizar un espectro parcializado de la población en estudio, por lo que los datos obtenidos obedecerían a estos niveles de severidad en particular, de manera tal se recomiendan estudios que se dirijan a sujetos con estadios más severos de disfunción ventilatoria. En conclusión, el TM6 m, al ser una prueba de esfuerzo submáximo, genera una serie de respuestas sistémicas en sujetos con EPOC, caracterizados por aumentos significativos en la respuesta cronotrópica del corazón, en la SSE y la fatiga de los MMII, que se mantienen incluso posterior a los 4 min finalizada la ejecución de la prueba. Esto reflejaría alteraciones funcionales que van más allá del rendimiento neto en la prueba en términos de distancia recorrida. En este grupo de estudio, la desaturación no se comportó como una limitante en la aplicabilidad del instrumento, indicando que, al menos en estadios leves a moderados, la función ventilatoria presente en estos sujetos permite la ejecución de la tarea motora de forma segura asociada a la ausencia de eventos no deseados; sin embargo, los rendimientos son menores que en la población saludable. La respuesta fisiológica, asociada a la ejecución del TM6 m, entrega información diferenciada y complementaria a la Respuesta fisiológica en el test de marcha en 6 minutos en pacientes EPOC distancia recorrida, por lo que debiera ser incluida de forma rutinaria en cualquier valoración clínica de esta población. Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido información suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Agradecimientos Los autores agradecen a los Centros de Salud Familiar de la comuna de Niebla y a Jorge Sabat, de la comuna de Valdivia, por su disposición y apoyo constante para con la ejecución del presente estudio. Bibliografía 1. Guccione A, Wong R, Avers D. Geriatric physical therapy. St. Louis: Mosby, ElSevier, Third Edition; 2012. 2. Wasserman K, Hansen J, Sue D, Stringer W, Whipp B. Principles of exercise testing and interpretation: Including pathophysiology and clinical applications. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. 3. Rasekaba T, Lee A, Naughton M, Williams T, Holland A. The six-minute walk test: a useful metric for the cardiopulmonary patient. Internal Med. 2009;39:495---501. 4. 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