efectos biológicos-2012

EFECTOS BIOLOGICOS DE LAS
RADIACIONES IONIZANTES
1.Factores que determinan la
magnitud del daño biológico
2. Clasificación de los efectos
biológicos
3. Radiosensibilidad
Efectos Biológicos de las
Radiaciones Ionizantes
üNaturaleza de la radiación: energía,
penetración, ionización específica
üLocalización de la fuente: interna o
externa
Energía y penetración:
Radiación alfa
Energía y penetración:
Radiación beta
Energía y penetración:
Radiación gamma
Energía y penetración:
Radiación X
Fuentes de radiación
• Externas
• Internas
Absorción a partir de fuentes
externas de radiación
• Naturaleza de la
radiación
• Distancia
• Materiales
interpuestos
Externas (irradiación γ o X)
• La dosis absorbida dependerá de:
– Actividad de la fuente
– Distancia de la fuente
– Materiales interpuestos
– Energía de la radiación
I1 d 22
= 2
I 2 d1
Ax= Ao. e-µx
Fuentes Internas
• Radioisótopos
–
–
–
–
Propiedades Físicas y naturaleza Química.
Propiedades biológicas (metabolismo).
Decaimiento biológico.
Forma de administración y localización.
• Radiaciones secundarias: emisores a, ß ó γ pueden
producir radiación X secundaria en el organismo.
La actividad de un
radioisótopo en el organismo
decae más rápidamente que
in vitro
¿POR QUÉ?
Respecto a propiedades Físicas:
Período de semidesintegración físico
Se tratará de utilizar radioisótopos con el menor período de
semidesintegración.
Respecto a propiedades Biológicas: Período
de semidesintegración biológico
Se utilizarán radioisótopos con el menor período de
decaimiento biológico posible.
Características de la Radiación: α, β, γ ó X.
(los radioisótopos administrados en clínica son en general tipo γ
en caso de diagnóstico (o γ secundario en PET) o tipo ß e
incluso α en terapéutica. POR QUÉ?
Daño biológico por radiación interna
• Factores determinantes
– Tipo de radiación que emita el radioisótopo
– Dosis inicial
– Decaimiento físico biológico (dependientes
de la especie química y del radioisótopo)
# T1/2 físico (0,693 / λf)
T1/2 efectivo
# T1/2 biológico (0,693 / λb)
−(λ +λ )t
A = A0 ⋅ e
T1/2 efectivo =
T1/2 físico x T1/2 biológico
T1/2 físico + T1/2 biológico
f
b
1. Factores que determinan la
magnitud del daño biológico
2. Clasificación de los
efectos biológicos
3. Radiosensibilidad
Clasificación de
los efectos biológicos producidos
• PRIMARIOS: efectos físicos y fisicoquímicos
inmediatos (del orden de los 10-6-10-13 seg.)
– Acción Directa
• Efectos térmicos
• Efectos moleculares puntuales
– Acción Indirecta
• Radiólisis del agua
• SECUNDARIOS: consecuencias biológicas de
los efectos primarios (segundos-siglos)
EFECTOS
INDIRECTOS
Predominantes
para radiación
de baja LET
Predominantes
para radiación
de alta LET
EFECTOS
DIRECTOS
Efectos Térmicos
Primarios
Acción Directa: Efectos moleculares puntuales
Las moléculas ionizadas presentan un excedente
de energía que provoca ruptura de enlaces
covalentes en la región más inestable de la
molécula
• Enzimas
• Membranas
• ADN
Daño al DNA
Oxidación
de bases
Ruptura de
doble
cadena
Ruptura
de simple
cadena
Daños
múltiples
localizados
¿Se producen radicales libres
del oxígeno en células expuestas
a radiaciones ionizantes?
El contenido acuoso representa
alrededor del 80% del peso de los
organismos vivos
RADIÓLISIS DEL AGUA
Tiempo de vida media de
algunas especies reactivas
Radical libre
Vida media
HO.
RO.
1O
2
ONOONO.
ROO.
10-9 s
10-6 s
10-5 s
0.05-1 s
1-10 s
7s
Mutaciones
Son alteraciones del ADN no reparadas o mal reparadas.
1) Génicas: modificación de bases.
2) Cromosómicas: grandes alteraciones, visibles al
microscopio.
Cuando afectan a la información genética (no silenciosas),
en la mayoría de los casos son letales.
En un organismo pluricelular, las más graves son las que
afectan a las células germinales.
La interacción de las RI con los sistemas
biológicos responde a los mismos principios que se
aplican para la interacción de las RI con la materia
pero...
las células cuentan con
mecanismos que les permiten
reparar el daño producido
por las RI
CONCEPTO DE DAÑO INICIAL Y
DAÑO RESIDUAL
RUPTURA DE CADENAS
Una dosis de 1 Gy (baja LET)
1000 rupturas simples (SSB)
30 a 40 rupturas dobles (DSB)
por célula
DAÑO
INICIAL
Unas horas después: queda
sólo un % mínimo de ese
daño...
DAÑO
RESIDUAL
Mecanismos de defensa y
reparación
• Dotación enzimática para sistemas de
reparación: En bacterias sistema SOS
(reparación frente a emergencias). En
células eucariontes sistema SOS más
sistema más fino.
• Mecanismos de defensa antioxidante
• Sistemas enzimáticos: SOD, CAT, GPX
• No enzimáticos: vitaminas, carotenos,
glutatión, ácido úrico.
Modulación de los efectos de los
radicales libres
•Los efectos de los radicales libres pueden ser regulados
por:
•Radioprotectores:
•Reducen los efectos de la irradiación reaccionando con
radicales libres y generando radicales poco reactivos.
Contienen grupos SH o NH2
•Radosensibilizadores: Efecto del O2
•Incrementan los efectos de la irradiación.
•El oxígeno es un oxidante. Si está presente en el
momento de la irradiación aumenta el efecto de ésta.
Efectos Biológicos Secundarios
Son alteraciones en la organización
del ser vivo, consecuencia de los
efectos fisicoquímicos primarios
Célula viable
Mutación
reparada
Apoptosis , necrosis
Muerte celular
Cáncer?
ADN Dañado
Cel. Sobrevive
mutada
Si aplicamos n decenas de kilorads (n.10.100000 erg/g),
se produce la Muerte Celular Inmediata
Si aplicamos n decenas de rads (dosis típicas en
radioterapia) se produce la Muerte Celular Diferida
ES LA QUE CONSIDERAREMOS
POR EL RESTO DE LA CLASE
Curvas de sobrevida
celular
Curvas de sobrevida celular
¿Cómo se construye una curva de sobrevida
celular?
Se irradian cultivos celulares con distintas dosis. Se
siembra un N° conocido de células por frasco y luego
de 1 a 2 semanas se tiñen las colonias formadas y se
cuentan las que tienen más de 50 células.
Número fijo de
células sembradas
Para dosis 0 y para
Distintas dosis aplicadas
5 colonias iniciales
3 colonias = 3 células viables
X ejemplo:
10 días
Esto se realiza para dosis crecientes y se compara los
resultados con los obtenidos sin irradiación.
Definimos la tasa de supervivencia ´S´
S = N/No = e
N = No . e
– D/Do
– D/Do
No = Células supervivientes a dosis igual cero
N = Células supervivientes a dosis D
D = dosis aplicada
Do = dosis que deja el 37% de supervivencia
Volvemos a : S = N/No = e
–D/Do
; N = No . e
– D/Do
Do define radiosensibilidad de las células
Cuanto menor es D0 para un tipo celular dado,
éste es más radiosensible
S
S
1
1
0.37
0.1
0.37
Do
Lineal-Lineal
Dosis
0.01
Do
Lineal-Log
Dosis
Curva exponencial
que responde a
ecuación anterior
(Bacterias)
Curva con hombro
(mayoría de
células de
mamífero)
Curva quebrada
(2 poblaciones con
diferentes radiosensibilidades)
Para curva exponencial = Modelo de un solo impacto
letal
Esto implica: 1 impacto = Muerte
Para curva con hombro = Modelo de n impactos
subletales
Cuando la dosis aumenta, cada incremento implica un
aumento relativo de la tasa de mortalidad cada vez
mayor.
Este modelo implica que cada célula posee más de un
blanco (n blancos), y que la muerte ocurre cuando se
alcanzan TODOS los blancos.
Factores que determinan la
magnitud del daño biológico
Clasificación de los efectos
biológicos
Radiosensibilidad
Factores que modifican la
Radiosensibilidad Celular
-Contenido de ADN
-Número de juegos de cromosomas
- Complejidad del ADN, presencia de histonas.
- Dotación enzimática para sistemas de reparación
- Efecto condicionante del medio: principalmente O2.
- Naturaleza de la radiación: EBR.
Factores que modifican la
Radiosensibilidad Celular
- Contenido de ADN : la radiosensibilidad disminuye al
aumentar el contenido de ADN debido a: (a) incremento
de ADN no codificante, y (b) aumento de redundancia en
la información genética.
-Número de juegos de cromosomas: por ejemplo haploides vs.
Diploides.
- Complejidad del ADN, presencia de histonas.
EBR: Eficiencia Biológica Relativa
El EBR sirve para comparar la eficacia de dos tipos de
radiaciones para causar daño biológico.
¨Una Radiación A será x veces más eficaz que otra B si la
dosis necesaria para provocar el mismo efecto biológico (por
ejemplo muerte del 50% de las células) es x veces menor¨
EBR de A con relación a B se define por: DB
/ DA = x
El EBR aumenta con la capacidad ionizante de la radiación,
siendo para a > ß > γ
Una definición más fisicoquímica del EBR que vieron
en clases previas:
EBR: expresa cuanto ioniza una radiación dada
respecto a otra tomada como patrón (radiación X de
100 keV).
EBR =
ionización por radiación A
ionización por radiación X de 100 keV
Efecto condicionante del O2
Brown & Wilson, Nature Rev. Cancer, 2004
Efectos de dosis únicas frente
a dosis repetidas
• Si la dosis está fraccionada, los
impactos subletales pueden repararse.
Durante las dosis espaciadas se activan
los sistemas de reparación.
• Una dosis única es más efectiva que la
misma dosis fraccionada.
Efectos de dosis únicas frente a dosis repetidas
X
X
X
X
X
X
X
.
X
X
4 dosis
espaciadas
X
X
DOSIS UNICA
Dos Dosis
(interv. Hs)
Ciclo Celular
(en células eucariontes)
Existe variación de la Radiosensibilidad a lo
largo del ciclo celular:
Los períodos de mayor radiosensibilidad son M (MITOSIS)
y G2 el de preparación para la mitosis.
El período de menor radiosensibilidad es el fin de S.
Población Celular
En crecimiento: durante desarrollo; en
cultivos; en adultos sólo en tumores
En estado estacionario: tejidos normales
del adulto.
Factores que condicionan la evolución de una
población celular
- duración media del ciclo
- Coeficiente de proliferación: células en ciclo / células
totales (hay células en G0)
- Pérdida celular (porque mueren, migran o se
diferencian a otros tipos)
Como resultado de esos factores tendremos un Tiempo de Duplicación.
Población en crecimiento
- Primero Crecimiento Exponencial (tiempo de duplicación constante)
- Luego el crecimiento se hace más lento porque se va alargando el tiempo de
duplicación. Esto puede deberse a: un aumento en duración media del ciclo,
reducción del coeficiente de proliferación, o aumento de pérdida celular.
Número de células
Crecimiento
exponencial
Crecimiento restringido
108
106
104
102
1
tiempo
Efecto de una irradiación única sobre una
población celular en crecimiento exponencial
La evolución de la población luego de la irradiación es la resultante de la
desaparición de células muertas (muerte diferida) y de la existencia de un
tiempo de latencia para que se reinicie la multiplicación de las células
supervivientes.
Células supervivientes
(se empiezan multiplicar
luego de un período de
latencia por retraso
mitótico: arresto en G2)
latencia
Desaparición de
células muertas
(muerte diferida)
SI LAS CELULAS ENTRAN EN Go, “SALEN” DEL CICLO CELULAR.
LUEGO SE PUEDEN DIFERENCIAR. ESTO LAS HACE MENOS
RADIOSENSIBLES.
LAS CELULAS QUE ESTAN CICLANDO, COMO LAS TUMORALES,
SON MUY RADIOSENSIBLES.
RADIOSENSIBILIDAD: probabilidad de una
célula, tejido u órgano de sufrir un efecto por
unidad de dosis
LEY DE BERGONIE Y TRIBONDEAU (1906)
Las células son más radiosensibles cuando
Son menos
diferenciadas
Tienen mayor actividad
proliferativa
Radiosensibilidad
Ley de Bergonié y Triboneau (1906): La radiosensibilidad de un tejido es
directamente proporcional a su capacidad reproductora e inversamente
proporcional a su grado de diferenciación:
En orden de radiosensiblilidad decreciente:
1.
Linfocitos
2.
Eritroblastos, granulocitos
3.
Mieloblastos
4.
Células epiteliales
5.
Células endoteliales
6.
Células del tejido conductivo
7.
Células tubulares renales
8.
Células óseas
9.
Células nerviosas
10. Células cerebrales
11. Células musculares
Dosis absorbida por todo el cuerpo
de radiacion X o gamma (rads)
Naturaleza del efecto
5-25
Dosis mínima detectable por análisis
cromosómicos u otros análisis
especiales pero no por hemograma.
50-75
Dosis mínima aguda, fácilmente
detectable (x hemograma) en
determinadas personas. (Ejemplo,
quien se presenta como posible caso
de sobreexposición).
75-125
Dosis mínima aguda capaz de producir
vómitos en un 10% de las personas
irradiadas.
150-200
Dosis aguda capaz de producir
incapacidad transitoria y claros
cambios hematológicos en la mayoría
de las personas expuestas.
300
Dosis letal media (muerte del 50% de
individuos irradiados) por exposición
única corta. (síndrome
gastrointestinal).
A dosis mayores de 7000 rads tenemos síndrome del sistema nervioso central, con
ataxia, descoordinación motora. La muerte ocurre en menos de 24 hs.
Efectos de Dosis Localizadas
ORGANO
DOSIS ÚNICA
EQUIV. (rad*)
1500r/10días
200
800
Amenorrea temporaria. Esterilidad.
Amenorrea permanente. Esterilidad.
1500r/10días
50
800
Esterilidad temporaria.
Esterilidad permanente.
Ovario
Testículos
Médula ósea
EFECTOS EN ORGANOS
IMPORTANTES
DOSIS
FRACCIONADAS
5-10 días, a
25-75 r/día
2000
Inhibición de la hematopoyesis en la
zona irradiada. Generalmente
compensada por actividad medular de
zonas no expuestas.
Riñon
2000r/30días
3000r/40días
800
Nefritis, hipertensión.
Estómago
1500r/20días
2500r/30días
1000
Atrofia de la mucosa.
Anacidez.
Hígado
3000r/30días
4000r/42días
1500
Hepatitis.
Cerebro y médula
espinal
5000r/30días
6000r/42días
2200
Necrosis, atrofia.
Pulmón
4000r/30días
6000r/42días
2200
Fibrosis, neumonía.
Algunas células sanguíneas se utilizan como marcadores de
daño de sobreexposición
En la sobreexposiciones agudas el linfocito es la célula más radiosensible
Hasta cierto nivel de dosis hay recuperación
>
LETAL (NO SE RECUPERA)
LETAL (NO SE RECUPERA)
LETAL (NO SE RECUPERA)
Los efectos de la radiación sobre una variable
biológica en función de la dosis se pueden dividir en:
• Determinísticos:
Los efectos agudos de las radiaciones pertenecen a este grupo.
1.- Relación entre la magnitud del daño y la gravedad de la enfermedad
(la dosis es directa).
2.- Los efectos se producen en un plazo relativamente breve (días).
3.- Existe un umbral.
• Estocásticos:
1.- Son menos frecuentes.
2.- Aparecen al azar, solo en algunos individuos (aún cuando la dosis haya
sido alta).
3.- Estadísticamente no existe umbral de dosis o estos son muy difíciles
de establecer.
Relación sigmoidea
• Efectos determinísticos
Similar fármaco
Saturación
Efecto
Dosis Mínima Umbral
100%
Medida Potencia: D50
Ejemplos:
• Linfopenia
• Pérdida de pelo
• Transtornos
gastroint.
50%
Dosis 50%
Dosis
Dosis Umbral
• Efectos estocásticos
Procesos
probabilísticos
Efecto
150%
La probabilidad de
ocurrencia aumenta con
la dosis en forma lineal
100%
NO HAY UMBRAL
Por lo tanto se espera
que cualquier dosis por
pequeña que sea tendrá
efecto
50%
Dosis
Ejemplos:
• Carcinogénesis
• Mutaciones