ANEXO CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y MOTIVOS DE LA

ANEXO
CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y MOTIVOS DE LA DENEGACIÓN PRESENTADOS
POR LA EMEA
(Versión redactada tras eliminar la información comercial confidencial)
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REVISIÓN DEL DICTAMEN DEL CHMP DE 16 DE NOVIEMBRE DE 2006 PARA
MYCOGRAB
En la reunión del CHMP celebrada en noviembre de 2006 y tras considerar la solicitud de autorización
de comercialización para Mycograb, el CHMP concluyó que la relación entre beneficio y riesgo para
Mycograb en el tratamiento de la candidiasis invasiva en pacientes adultos, en combinación con
anfotericina B o una formulación lipídica de anfotericina B, era negativa.
Los motivos de denegación de la autorización expuestos en el dictamen desfavorable para Mycograb
fueron los siguientes:
− que los datos presentados no son suficientes para concluir que el proceso de fabricación y los
métodos de control garantizan un comportamiento clínico uniforme del producto. En
concreto, la calidad del producto no se controla de manera satisfactoria en lo que respecta a
la presencia de agregados, la renaturalización de la molécula y los niveles de proteínas de
células hospedadoras.
− El perfil de seguridad de Mycograb no está perfectamente establecido debido a las
incertidumbres existentes acerca del fundamento patogénico del síndrome de liberación de
citocinas, frecuentemente relacionado con la administración de Mycograb y que puede
manifestarse como efectos adversos clínicamente significativos, tales como hipertensión
grave.
− que el tamaño de la base de datos de seguridad es demasiado pequeño para aclarar cuestiones
relacionadas con los aspectos de calidad.
El solicitante presentó una notificación por escrito en la que pedía la revisión del dictamen el 24 de
noviembre de 2006 y los motivos detallados para solicitar dicha revisión se presentaron el 19 de enero de
2007. El 12 de marzo de 2007 se celebró una reunión del BWP en la que participaron otros expertos y el
13 de marzo de 2007 se reunió el Grupo de Asesoramiento Científico del CHMP sobre Antiinfecciosos
(SAG-Antiinfecciosos) para preparar la reunión del CHMP del 19-22 de marzo de 2007.
El solicitante presentó alegaciones verbales en las reuniones del BWP y del SAG-Antiinfecciosos y en la
reunión del CHMP, respectivamente, los días 12, 13 y 20 de marzo de 2007.
Primer motivo de denegación de la autorización:
− que los datos presentados no son suficientes para concluir que el proceso de fabricación y los
métodos de control garantizan un comportamiento clínico uniforme del producto. En concreto, la
calidad del producto no se controla de manera satisfactoria en lo que respecta a la presencia de
agregados, la renaturalización de la molécula y los niveles de proteínas de células hospedadoras.
1. Presencia de agregados de alto peso molecular
Efungumab tiene “una clara tendencia a formar agregados”.
La agregación no es infrecuente entre las proteínas biológicamente activas, como son los fragmentos
de anticuerpos monocatenarios (scFvs), y su existencia no se considera un problema en sí mismo. Los
agregados podrían aceptarse si estuvieran debidamente caracterizados y pudiera demostrarse la
uniformidad de la producción. La presencia incontrolada de agregados podría influir en la actividad
in vivo de Mycograb y, sobre todo, puede tener un efecto adverso en la seguridad clínica, razón por la
cual debe controlarse con la aplicación de especificaciones apropiadas, además de establecerse la
uniformidad de cada lote y tenerse en cuenta los estudios de estabilidad para el principio activo (PA) y
el producto final (PF).
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Durante la evaluación inicial, el solicitante explicó cómo se habían investigado una serie de técnicas
para controlar la agregación de proteínas y propuso la cromatografía de exclusión por tamaños (SEC)
como método adecuado.
Se han vuelto a examinar los resultados previos en lo que respecta a este método y se mantiene el
dictamen del CHMP de 2006; es decir, el método SEC anteriormente presentado no se considera
adecuado para controlar la agregación en el producto, ni ha sido debidamente validado. En lugar de
exponer argumentos a favor del método SEC antes descrito, la empresa ha presentado nuevos datos,
junto con los motivos de la revisión del dictamen, de cara a introducir un sistema SEC modificado
para medir los agregados de efungumab. El procedimiento de revisión puede basarse únicamente en
los datos científicos disponibles cuando el Comité adoptó el dictamen inicial. Aunque se considerase
el método modificado, quedarían algunas cuestiones pendientes por resolver con relación a este
método y con relación al control de los agregados.
Por consiguiente, no se puede concluir que el proceso de fabricación y los métodos de control vayan a
garantizar un control adecuado del tamaño de los agregados y, en consecuencia, un comportamiento
clínico uniforme del producto. Tras evaluar la información sobre la calidad presentada por el
solicitante, junto con los motivos expuestos para solicitar la revisión, se mantienen las conclusiones
del dictamen de 2006 del CHMP, así como la principal objeción.
2. Nivel elevado de proteínas de células hospedadoras (PCH)
Se han utilizado dos ensayos para controlar el PCH en Mycograb. Un ELISA PCH disponible en el
mercado mide las proteínas de lisados de E. coli utilizando antisuero policlonal anti-E. coli. El ensayo
ELISA se utiliza para determinar la liberación de producto final. Cuando se vio claramente que este
ensayo no detecta una PCH específica, se desarrolló un segundo método para medir este PCH.
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Aunque no existen directrices ni monografías que definan unos límites generales para las
proteínas de células hospedadoras, el límite propuesto para una PCH específica es
inusualmente alto para un anticuerpo monoclonal muy purificado. Por la experiencia adquirida
con la evaluación de proteínas recombinantes ya autorizadas, se sabe que es técnicamente
posible reducir esas impurezas hasta niveles más bajos. En comparación con esos productos
finales —incluidas las proteínas recombinantes producidas en E. coli—, el nivel total de PCH
en Mycograb es mucho mayor.
Basándose en el hecho de que hizo falta un segundo ensayo PCH para cuantificar una PCH
específica, no está claro si el ELISA utilizado actualmente es adecuado y capaz de detectar y
cuantificar todas las demás PCH de interés en E. coli. Se teme que otras PCH, no detectadas
con ninguno de los dos ensayos, puedan aumentar la cantidad total de PCH en el producto
hasta niveles más altos.
En general, la presencia de proteínas de célula hospedadora como impurezas en los productos
finales de proteínas recombinantes plantea la posibilidad de que haya un efecto adverso en la
inmunogenicidad. Este problema afecta especialmente a Mycograb, que contiene 10 mg de
principio activo por vial.
La impureza PCH fue descubierta por los inspectores con motivo de la inspección de BPF
realizada al final del proceso de evaluación.
Por tanto, tras volver a considerar los datos anteriormente presentados, sigue considerándose que el
efungumab puede incluir un nivel elevado de una PCH específica. Tras evaluar la información sobre la
calidad presentada por el solicitante, junto con los motivos expuestos para solicitar la revisión, se
mantienen las conclusiones del dictamen de 2006 del CHMP, así como la principal objeción.
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3. Control de la renaturalización de las proteínas
Hay dos aspectos de la estructura de la proteína renaturalizada que tienen que abordarse; a saber, el
control de la estructura secundaria y el control de la estructura naturalizada. Parece que la información
disponible sobre la naturaleza de la estructura del efungumab es escasa.
Hacia el final de procedimiento de evaluación inicial (finales de 2006), el solicitante propuso utilizar
un método en proceso para controlar el desarrollo de la estructura secundaria del efungumab durante la
producción; es decir, utilizarlo como control en proceso. Uno de los motivos del dictamen negativo
sobre Mycograb en ese momento fue que no se había validado el método en proceso. Se ha revisado el
fundamento de ese dictamen desfavorable y se mantiene sobre la base de la información disponible en
el momento del primer dictamen del CHMP.
Junto con la exposición de los motivos para pedir la revisión, el solicitante ha presentado datos nuevos
que documentan la validación del método en proceso, de conformidad con las directrices de la
UE/ICH. El procedimiento de revisión puede basarse únicamente en los datos científicos disponibles
cuando el Comité adoptó el dictamen inicial. Si tuvieran que considerarse los datos de la validación,
podría aceptarse el método en proceso como un método adecuado de control en proceso para vigilar la
formación de la estructura secundaria (aunque esto no se ha demostrado directamente).
Hacia el final del procedimiento de evaluación inicial (finales de 2006), el solicitante propuso aplicar
una prueba de liberación de DC de rutina al producto final. Uno de los motivos del dictamen
desfavorable del CHMP en 2006 estribó en que el método de liberación de DC propuesto era
inadecuado, ya que no se había validado plenamente Se ha revisado la información y se mantiene el
dictamen negativo sobre la cuestión.
En lugar de apoyar el método DC anteriormente descrito como método adecuado para la liberación de
los lotes, el solicitante ha presentado información nueva, junto con los motivos para pedir la revisión
del dictamen, con el fin de proponer una versión muy modificada del ensayo de DC. El procedimiento
de revisión puede basarse únicamente en los datos científicos disponibles cuando el Comité adoptó el
dictamen inicial. Si se considerase esa información nueva, podría aceptarse este método para
diferenciar entre moléculas desnaturalizadas y naturalizadas, y tomando en cuenta este método junto
con el análisis en proceso, podría decirse que la ausencia de métodos adecuados para controlar la
renaturalización de las proteínas dejaría de constituir una objeción importante.
Por consiguiente, tras examinar la información disponible en el momento del dictamen emitido por el
CHMP el 16 de noviembre de 2006, los motivos para la revisión expuestos por el solicitante no
cambian el dictamen inicial del CHMP, según el cual la calidad del medicamento no se controla de
manera satisfactoria con respecto al control de la renaturalización de la molécula.
Segundo motivo de denegación de la autorización:
− que el perfil de seguridad de Mycograb no está perfectamente establecido debido a las
incertidumbres existentes acerca del fundamento patogénico del síndrome de liberación de
citocinas, frecuentemente relacionado con la administración de Mycograb y que puede manifestarse
con efectos adversos clínicamente significativos, tales como hipertensión grave;
a) Síndrome de liberación de citocinas
Con respecto a la determinación de los niveles de IL-6 en el estudio clínico, el CHMP concluye que,
aunque la IL-6 es probablemente una citocina proinflamatoria importante, la determinación de IL-6
por sí sola no puede considerarse suficiente para caracterizar un posible síndrome de liberación de
citocinas en esta compleja población de pacientes. A pesar de los argumentos expuestos por el
solicitante, el CHMP considera que el estudio en voluntarios sanos es un indicador válido e importante
de que la administración de Mycograb puede causar, en algunas circunstancias, un síndrome de
liberación de citocinas. En cuanto al mecanismo patogénico del síndrome de liberación de citocinas, el
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CHMP sigue considerando que no está claro; la base para explicar la secreción diferencial de
citocinas, tal como proponía el solicitante, no se ha investigado lo suficiente y sigue sin conocerse.
El síndrome de liberación de citocinas es un síndrome clínico causado por una serie de medicamentos.
En el estudio de confirmación realizado en pacientes con septicemia grave por cándida, el 61% de los
pacientes tratados con Mycograb tuvieron que ser intubados; por tanto, en esos pacientes es difícil
identificar los síntomas del síndrome de liberación de citocinas y, en el caso de algunos síntomas
como escalofríos, cefalea y náuseas, resulta imposible. Así pues, es posible que se haya subestimado la
incidencia de esos síntomas; la verdadera incidencia de liberación de citocinas en este grupo de
pacientes no se conoce y sólo podría calcularse mediante la determinación directa de una serie
completa de citocinas. Además, los síntomas de septicemia y el síndrome de liberación de citocinas
son muy similares, de manera que resulta difícil o incluso imposible identificar los nuevos síntomas
que van apareciendo con el síndrome de liberación de citocinas.
El SAG Antiinfecciosos concluyó que puede ser difícil establecer un diagnóstico clínico del síndrome
de liberación de citocinas en la población de interés, y que los niveles de IL-6 no sirven para
diagnosticar este síndrome, ni tampoco su gravedad. Se consideró, no obstante, que el síndrome de
liberación de citocinas podría detectarse si se manifestase clínicamente y podría tratarse con
corticosteroides y antihistamínicos a corto plazo; las posibles consecuencias a largo plazo son
imprevisibles.
El CHMP, teniendo en cuenta las recomendaciones del SAG Antiinfecciosos, así como el informe de
evaluación de los ponentes, concluyó que el síndrome de liberación de citocinas podría tratarse en esta
población concreta de pacientes. No obstante, se necesitarían más datos de un estudio controlado para
seguir explorando la respuesta de las citocinas; el grupo de Mycograb y el grupo de control deben
reflejar el uso de otros productos para el tratamiento de la candidiasis.
b) Hipertensión
El solicitante plantea la hipótesis de que la hipertensión observada sea una simple inversión de la
hipotensión inducida por hsp90 a través de la síntesis de NO. En general, esta explicación de los
episodios hipertensivos no se considera verosímil basándose en la información facilitada, que parece
estar relacionada con la hsp90 humana, más que con la hsp90 de cándida.
El CHMP considera relevante la hipertensión observada debido a los resultados de los estudios
preclínicos realizados en un modelo animal predictivo, el estudio del cáncer de mama y los datos
obtenidos en voluntarios sanos, respectivamente. Se admite, no obstante, que el síndrome de liberación
de citocinas se acompaña, en su forma grave, de un descenso de la presión arterial; por tanto, parece
posible que esta reacción hipertensiva dependa de la liberación de citocinas.
El SAG Antiinfecciosos concluyó que, sobre la base de los datos disponibles, la hipertensión no
parece ser un problema clínico importante y podría controlarse adoptando las medidas de seguridad
adecuadas durante la administración del producto, es decir, con una vigilancia adecuada y un tiempo
de administración prolongado. No obstante, insistió en la necesidad de confirmar con datos de estudios
reales la validez de estas recomendaciones sobre la administración del producto.
El CHMP, teniendo en cuenta las recomendaciones del SAG Antiinfecciosos, así como el informe de
evaluación de los ponentes, concluyó que debe admitirse que el tratamiento con Mycograb se
acompaña de hipertensión y que se necesitan instrucciones claras para controlar la presión arterial; la
disminución de la velocidad de la perfusión podría ayudar a mitigar el problema, si bien se necesitan
datos que confirmen este aspecto.
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Tercer motivo de denegación de la autorización:
− que el tamaño de la base de datos de seguridad es demasiado pequeño para aclarar cuestiones
relacionadas con los aspectos de calidad;
Dos problemas de seguridad importantes relacionados con Mycograb fueron el síndrome de liberación
de citocinas y la hipertensión, que aparentemente se pueden controlar.
El análisis del solicitante, que se centra exclusivamente en el tratamiento activo y que divide en siete
una población incompleta en función del lote de medicamento recibido, no sirve para resolver los
problemas de seguridad; lo más probable es que la variabilidad aparentemente enorme entre lotes sea
un artefacto de la variable y consecuencia del pequeño número de pacientes expuestos a cada lote.
El tamaño de la base de datos de seguridad supone un problema. El SAG Antiinfecciosos expuso la
necesidad de realizar un estudio de seguridad específico, que debería tener un grupo de control para
centrarse, sobre todo, en los problemas de seguridad que plantean la liberación de citocinas y la
hipertensión. El grupo de control debería reflejar el uso de otros productos para el tratamiento de la
candidiasis.
El CHMP, tras considerar las recomendaciones del SAG-AI, así como el informe de evaluación de los
ponentes, concluyó que el tamaño global de la base de datos de seguridad supone un problema y que,
por este motivo y también para seguir explorando las cuestiones descritas, tendría que realizarse un
estudio de seguridad comparativo para obtener datos suficientes; en dicho estudio debería compararse
también Mycograb con las opciones terapéuticas disponibles en la actualidad.
Conclusiones generales sobre la evaluación del beneficio y el riesgo
Aspectos relacionados con la calidad
Sobre la base de la información disponible cuando se emitió el dictamen del CHMP el 16 de
noviembre de 2006, los motivos para la revisión expuestos por el solicitante no cambian el dictamen
inicial del CHMP en el sentido de que la calidad del medicamento no se controla de manera
satisfactoria con respecto a los agregados, la renaturalización de la molécula y los niveles de proteínas
de células hospedadoras.
Junto con los motivos para pedir la revisión, el solicitante ha presentado información nueva. Pero aún
considerando esa nueva información, no cambiaría el dictamen inicial con respecto a los agregados y
los niveles de proteínas de células hospedadoras.
La agregación no es infrecuente entre las proteínas biológicamente activas, como son los fragmentos
de anticuerpos monocatenarios (scFvs), y su existencia no se considera un problema en sí mismo. Los
agregados sólo podrían aceptarse si estuvieran debidamente caracterizados y si pudiera demostrarse la
uniformidad de la producción.
En consecuencia, el CHMP concluye que, a la vista de la limitada caracterización de los agregados y
el deficiente control de la uniformidad de los lotes con respecto a esos agregados, el proceso de
fabricación y los métodos de control no garantizan un comportamiento clínico uniforme del producto.
En conjunto, se reconoce que Mycograb representa una alternativa innovadora y clínicamente
prometedora, pero quedan por resolver algunas cuestiones relacionadas con aspectos de la calidad del
producto que pueden afectar a la eficacia y a la calidad.
Aspectos relacionados con la seguridad clínica
El CHMP concluye que los problemas de seguridad concernientes al síndrome de liberación de
citocinas y la hipertensión, aunque no se han resuelto del todo, pueden controlarse en la práctica
clínica. Por tanto, el CHMP ha retirado sus reservas, reflejadas en el dictamen del CHMP emitido en
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noviembre de 2006, sobre el síndrome de liberación de citocinas y la hipertensión. No obstante, se
necesitan nuevos estudios para determinar el posible efecto del tiempo de perfusión prolongado para
mitigar los episodios relacionados con el síndrome de liberación de citocinas, así como la hipertensión.
Con todo, el tamaño de la base de datos clínicos se considera demasiado pequeño y se precisa
información adicional procedente de un estudio de seguridad comparativo.
Relación entre beneficio y riesgo
En conjunto, los datos presentados respaldan el beneficio clínico de Mycograb para la indicación
propuesta; es decir, el tratamiento de la candidiasis activa en pacientes adultos, en combinación con
anfotericina B o una formulación lipídica de anfotericina B. Con respecto al perfil de seguridad
observado, los problemas de la seguridad relacionados con el síndrome de liberación de citocinas y la
hipertensión se consideran controlables en la práctica clínica. No obstante, siguen sin resolverse
algunas cuestiones importantes que afectan a la calidad del producto, sobre todo dada la limitada
caracterización de los agregados y el deficiente control de la uniformidad de los lotes con respecto a
los agregados; por todo ello se considera que el proceso de fabricación y los métodos de control no
garantizan unos resultados clínicos uniformes del producto. Reconociendo la designación de
Mycograb como medicamento huérfano, el CHMP consideró que, teniendo en cuenta las limitaciones
de la base de datos de seguridad, estas cuestiones relativas a la calidad no permiten que haya una
relación favorable entre riesgo y beneficio de Mycograb para la indicación solicitada.
Conclusión del CHMP sobre la relación entre beneficio y riesgo
Tras considerar los motivos para la revisión expuestos por el solicitante, el debate en las reuniones del
BWP y el SAG-Antiinfecciosos y el debate entre los miembros del CHMP durante la presentación de
alegaciones verbales, el CHMP considera que la relación entre beneficio y riesgo de Mycograb para la
indicación propuesta sigue sin ser aceptable.
Motivos para la denegación
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Los datos presentados no son suficientes para concluir que el proceso de fabricación y los
métodos de control garantizan un comportamiento clínico uniforme del producto. En concreto,
la calidad del producto no se controla de manera satisfactoria en lo que respecta a los
agregados, la renaturalización de la molécula y los niveles de proteínas de células
hospedadoras.
El tamaño de la base de datos de seguridad es demasiado pequeño para aclarar cuestiones
relacionadas con los aspectos de calidad.
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