Inotrópicos en la Insuficiencia cardiaca

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
CAPITULO 15
Inotrópicos en la Insuficiencia cardiaca
Como “falla miocárdica” implica funcionalmente un déficit de la contractilidad, y esto se
evidencia habitualmente por disminución de la expulsión sistólica o a veces por perturbación de
la relajación, es lógico que los investigadores hayan buscado, en determinado momento,
solucionar la disfunción a través de sustancias o intervenciones que logren incrementar o
Tabla 15-I. Efectos del AMPc en el corazón, según Opie[1]
recuperar la capacidad contráctil. Pero,
Lugar
Efecto
como hemos visto en los Capítulos 13 y
Nódulo sinusal
Descarga acelerada
Nódulo A-V
Conducción acelerada
14, la terapéutica actual de la IC está
Fibras Purkinje
Conducción acelerada
orientada a intervenir oponiéndose al
Potencial de Acción
Aumento actividad canales lentos
remodelamiento, al aumento del gasto
(aumento de entrada de Ca++)
Bloqueo Potencial de
Provocación de respuestas lentas
energético y a los efectos dañosos de
las catecolaminas sobre los miocitos.
Acción
++
Troponina-I
Disminución sensibilidad al Ca
Retículo Sarcoplásmico
Fosforilación fosfolamban y aumento
disreguladas,
actividad SERCA2a
Sarcolema
Fosforilación canal L de Ca
++
con mayor
entrada del mismo
Glucógeno
Estimulación sintetasa-quinasa;
van
a
alterar
la
homeostasis miocárdica al promover
mayor formación de AMPc y por su
formación de b-sintetasa de glucógeno;
intermedio de PKA (Protein Kinase A),
<síntesis de glucógeno. Estimulación
quien produce fosforilación de canales
fosforilasa, >conversión b→
→a fosforilasa,
aumento glucógenolisis
Estimulación lipólisis (↑
↑energía)
Lipasas
Las catecolaminas en exceso o
lentos de Ca++, canales ryanodínicos,
fosfolamban, etc (Ver Capítulo 4,8 y
14), implicando en definitiva sobrecarga
++
de Ca
con perturbación del intercambio del mismo.
El AMPc tiene una acción central en la contracción al intervenir en la activación de los
++
canales de Ca
. Pero también es fundamental en la relajación, al facilitar la recaptación del
ión por el RS. El AMPc es inhibido por la fosfodiesterasa, quien asi interfiere con la contracción
y la relajación. Las acciones del AMPc en el corazón se resumen en la Tabla 15-I.
Las experiencias con distintos inotrópicos han arrojado resultados negativos, causando
muchas veces más daños que beneficios. Sin embargo, tienen su lugar en determinados
formas clínicas de IC. La estimulación beta-adrenérgica ejerce efecto inotrópico positivo y
++
lusitrópico positivo, a través de aumento de la corriente de entrada de Ca
++
liberación de Ca
++
del RS y también más rápida recaptación del Ca
intracelular, mayor
por el RS.
455
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
Clasificación
[2]
Alvarez y Feldman
han propuesto una clasificación basada en el rol a desempeñar por
determinadas terapéuticas en la corrección de alteraciones de la fisiología de la contracción
miocárdica.: Clase I: Agentes que aumentan el AMPc, a) Agonistas beta-adrenérgicos y b)
Inhibidores de la fosfodiesterasa. Clase II : Agentes que afectan las bombas y canales de la
++
membrana celular: Digoxina. Clase III: Agentes que modulan el ciclo de Ca
: a) Liberación de
inositol-tri-fosfato; b) Aumento de sensibilidad al calcio de las proteínas contráctiles. Clase IV:
Mecanismos múltiples: Pimobendan, levosimendan, vesnarinona
Pero a los fines expositivos hemos tomado como base, aunque modificándola, a la
[3]
clasificación clínico-farmacodinámica propuesta por Leier , y así describiremos: 1) Digital; 2)
Catecolaminas; 3) inhibidores de la fosfodiesterasa; 4) Sensibilizadores al calcio; 6.
Moduladores del intercambio iónico.
Digital
La digital sufrió un proceso de desacreditación en las últimas décadas, con respecto a su
uso en pacientes en IC en ritmo sinusal, pese a que algunos invetigadores abogaron por su
[4]
empleo. En el año 1990 dijimos en una Editorial titulada La digital en la IC : “Resumiendo y
aportando nuestra opinión concluímos en que la digital mantiene su vigencia en el tratamiento
de la IC con disfunción sistólica por falla contráctil de clase II a IV, aún en casos de ritmo
sinusal. Todas las clases funcionales deben recibir digital y diuréticos (aunque en clase I-II en
función del grado de retención hídrica) y en las clases III y IV es imperativo agregar Inhibidores
de la Enzima de Conversión, aunque estos últimos quizás también deban usarse en estadios
[5]
iniciales de IC". Gheorghiade y Zarowitz , en el año 1992, señalaron : "la digoxina,
administrada aisladamente o en combinación con IECA, es beneficiosa en pacientes con
cualquier signo/síntoma de disfunción sistólica de ventrículo izquierdo". Más recientemente,
[6]
Gheorghiade y Braunwald , en un comentariio, señalan que la digoxina posee muchas de las
propiedades ideales exigibles a las drogas a usar en el tratamiento de la IC: mejora
agudamente la homeostasis hemodinámica -tanto en reposo como en ejercicio – tiene efectos
neurohormonales favorables, no altera la función renal, mejora o no altera la frecuencia
cardiaca (FC) y la presión arterial, reduce la frecuencia de las reinternaciones (principalmente
en pacientes con severa disfunción sistólica y aun en los con Fr.Ey. normal), y la mortalidad
cardiaca,. Es una droga barata y su concentración sérica puede ser monitoreada.. Sin embargo
en las últimas décadas la tendencia dominante, influenciada por hipótesis neurohormonal de la
fisiopatología de la IC, expuesta en su momento por Packer
[7]
ha sido prescribir Inhibidores de
la Enzima de Conversión (IECA), bloqueantes del Receptor de Angiotensina (BRA),
bloqueadores
beta adrenérgicos (BB), diuréticos, como medicación básica a la que casi
siempre se le agrega antagonistas de la aldosterona, y sólo alguna veces digoxina. En los
últimos 10 años el uso de digoxina en la IC ha disminuido de aproximadamente el 80% al
30%
[8,9]
. La hiperactividad del SNS en la IC, objetivable con registros microneurográficos o
456
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
midiendo el incrementado nivel plasmático de N-A , acompañado de una merma de la actividad
vagal, se manifiesta a través de la disminución de la variabilidad de la frecuencia cardiaca
(VFC)
[10-12]
[13]
. Krum y col.
, empleando determinaciones similares encontraron que el tratamiento
a largo plazo con digoxina mejora la disfunción autonómica de los pacientes con IC moderada,
resultando en aumento de la actividad vagal y disminución de la actividad simpática. Brouwer y
[12]
col
, del estudio DIMT (Dutch Ibopamine Multicenter Trial) señalaron haber obtenido el
restablecimiento del patrón circadiano de la VFC empleando digoxina. Además de su acción
sobre los receptores de barorreflejos la digoxina reduce las concentraciones plasmáticas de NA en la IC, y desciende además los niveles de renina. También se observa un leve descenso
[12]
de la aldosterona
.
La digital tiene modestos efectos inotrópicos pero potencia los mecanismos de los
barorreceptores (BR); la administración aguda de digital produce una marcada inhibición
simpática que precede a cualquier modificación hemodinámica y normaliza los reflejos
de los BR. La acción inhibitoria crónica de la digital sobre el simpático y
combinadamente su capacidad de potenciación de los reflejos BR ofrecen beneficios
independientes de las acciones inotrópicas.
+
+
Actúa inhibiendo la bomba Na K ATPasa celular (bomba de sodio), por lo cual se
+
incrementa el Na intracelular
+
[13-17]
++
. Este va a intercambiarse con el Ca
++
reacción de intercambio Na / Ca
extracelular por la
++
(acción reversa), aumentando la entrada de Ca
a la célula.
y por esa razón la contractilidad. La inhibición de la bomba de sodio también mejora la
sensibilidad de los barorreceptores y explica los efectos neuroendocrinos de la droga.
Hasenfuss
[18]
ha demostrado (en el perro) que el aumento de contractilidad se hace sin
importante gasto de oxígeno, indicando que la digoxina es una droga metabólicamente
eficiente.
Los pacientes tratados con digoxina
muestran síntomas y signos de empeoramiento
cuando se les retira la droga, como ha sido demostrado en los estudios PROVED
[19]
[20]
(Prospective Randomized study Of Ventricular failure and Efficacy of Digoxin); y RADIANCE
(Randomized Assessment of Digoxin and Inhibitors of the Angiotensin-Converting
Enzyme
trial), cuyos resultados fueron publicados en el año 1993. Coincidiendo con los estudios
[21]
anteriores, más recientemente Ahmed y col.
investigaron los efectos de descontinuar el
tratamiento crónico de la IC con digoxina, versus continuarlo con bajas dosis: al hacerlo se
produjo un aumento significativo de las hospitalizaciónes por toda causa, aunque sin efectos
sobre mortalidad por toda causa. Pero la continuación de digoxina en bajas dosis se asoció con
reducción de la mortalidad y hospitalizaciones por toda causa, y hospitalizaciones por IC
descompensada
El estudio DIG
[22]
(Digitalis Investigation Group study), publicado en 1997, pretendió zanjar
las diferencias entre los que propiciaban el uso de la digital en la IC con ritmo sinusal y los que
consideraban a la droga de poco valor terapéutico y aún perjudicial en esas circunstancias. Se
estudiaron 7.788 pacientes de los cuales 6.800 fueron el grupo principal de pacientes con IC
con Fr.Ey. ≤ 45%; el grupo accesorio para aquellos con Fr.Ey ≥ 45% fue de 988 pacientes. Del
457
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
principal se separaron 3.397 al grupo digoxina y 3.403 al placebo, elegidos al azar. En el
accesorio fueron 492 al grupo digoxina y 496 al placebo.. Los criterios de inclusión fueron :
padecer IC y tener una Fr.Ey. ≤ 45%, y estar en ritmo sinusal. En el ensayo accesorio se
incluyeron a aquellos con IC que presentaron una Fr.Ey. mayor de 45%. Se establecieron como
bases para el diagnóstico de IC : síntomas actuales o anteriores de limitación de actividad,
fatiga, y disnea u ortopnea y signos como edemas periféricos, ingurgitación yugular, rales, o
galope ventricular. Los pacientes fueron elegibles aunque hubiesen tomado digoxina
previamente. La Fr.Ey. se calculó por medio de radiosótopos, ecocardiografía o angiografía con
ventriculograma..De acuerdo a clase funcional en el grupo digoxina el 13,7% fue de clase I, el
53,3% de clase II; el 30,7% de clase III, y el 2,2% de clase IV. En el grupo placebo las
proporciones fueron prácticamente idénticas. O sea que el 2/3 de los pacientes eran de clase
funcional I-II y un poco menos de 1/3 de clase III. El 64,7% de los pacientes había tenido infarto
de miocardio y presentaba angina el 27,1%. Se trataba entonces de una población con amplio
predominio de enfermedad coronaria, siendo la isquemia la causa primaria de IC en el 70% de
los casos.
La mortalidad en el grupo digoxina fue del 34,8%, y en el grupo placebo 35,1% (diferencia
no
Tabla 15-III. Resultados
Eventos
del estudio DIG
Placebo
Digoxin
(N°3,403),
(N° 3,397)
N° y %
N° y %
significativa).
Las
cifras
por
muerte
cardiovascular fueron similares en los dos
Valor de P
grupos.
En
el
casos
de
mortalidad
por
empeoramiento de la IC hubo una tendencia a
menor riesgo con digoxina. Hubo una diferencia
Causa de muerte
Toda causa
Eventos cv
Empeoramient
1,194
1,181
(35.1)
(34.8)
1,004
1,016
(29.5)
(29.9)
449 (13.2)
394 (11.6)
0.80 (NS)
significativa (p <0.001) de menor internación por
empeoramiento de la IC en el grupo digoxina con
0.78 (NS)
0.06 (NS)
o IC
respecto al placebo. La incidencia de muerte por
empeoramiento
progresivo
de
la
IC
u
hospitalización se redujo significativamente con
Razón de internación
Eventos cv
1,850
1,694
(54.4)
(49.9)
Empeoramient
1,180
910 (26.8)
<0.001
o IC
(34.7)
0.006
N°pac.
2,282
2,184
internados
(67.1)
(64.3)
<0.001
digoxina. Este último efecto fue más manifiesto
en
los
subgrupos
con
Fr.Ey.
<25%,
con
corazones agrandados, y con clase funcional IIIIV. La conclusión final del DIG fue que la
digoxina no tiene efectos sobre la mortalidad en
pacientes con IC que vienen siendo tratados con diuréticos e IECA, pero si disminuye de forma
significativa la frecuencia de internaciones por empeoramiento progresivo y la muerte por
empeoramiento progresivo e internación.
El estudio DIG ha incurrido en sesgos en la selección de pacientes: 1) 2/3 de los pacientes
fueron de clase I-II, siendo que los efectos favorables de la digital se observan especialmente
en clases II-III; 2) A través de las determinaciones de la relación cardio-torácica el 65% de los
pacientes no presentaba cardiomegalia; 3) El 69% de los pacientes padecía cardiopatía
isquémica, y el 39% de ellos presentó angina de pecho en sus antecedentes. En un comentario
de Bjorn y col.
[23]
sobre el diseño estadístico del DIG con respecto a la diferencia neutra entre
458
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
grupo tratado y placebo en mortalidad, se sugiere que el resultado puede haberse debido al
bajo riesgo de la población elegida. Además el hecho de haberse aceptado pacientes tratados
previamente con digoxina puede haber introducido un sesgo importante, porque aquellos que
no toleraron la digoxina podrían haber muerto antes de la inclusión. Con respecto al bajo riesgo
de la población del DIG, debe destacarse que la elección de una Fr.Ey ≥ 45%, con tres formas
posibles de determinación, para el reclutamiento, unido al diagnóstico clínico en más de 300
instituciones (gran participación de generalistas) facilita el error tipo alfa.
Las dificultades en seleccionar una población adecuada se acentúan por la falta de una
definición satisfactoria del síndrome. Las conclusiones de los estudios difieren cuando la
población incorporada como representativa de IC adolece defectos de caracterización. Más
aún, el síndrome presenta en si mismo cuadros absolutamente disímiles vinculados a
alteraciones funcionales de distinta cuantía: es distinto el pronóstico y la evolución de pacientes
de clase III-IV que los de clase I-II y de aquellos con disfunción sistólica comparados con los de
disfunción diastólica.
En un subestudio del DIG
[24]
se compararon 298 pacientes que recibieron digoxina con 291
que integraron un grupo placebo con respecto a diferencias en la calidad de vida luego de 4 y
12 meses de tratamiento. Para medir el comportamiento de ambos grupos se usaron escalas
de depresión, ansiedad, rabia, Escala de vida, funcionamiento síquico, prueba de la caminata
de 6 minutos y el formulario interrogatorio del Minnesota Living with Heart Failure. Las
características de ambos grupos digoxina y placebo fueron muy similares a las de la población
completa del estudio DIG. A los 4 meses solo mejoró, en el grupo digoxina, la percepción de
salud. A los 12 meses no hubieron diferencias significativas en alguno de los procedimientos de
evaluación mencionados, siendo la conclusión que la digoxina no tiene efecto sobre la calidad
de vida en pacientes con IC en ritmo sinusal. Este estudio presenta sin embargo algunas
fuertes limitaciones y posibilidades de participación de confundidores estadísticos, que obligan
a proponer estudios más amplios como para confirmar o denegar esas conclusiones.
[25]
Rathore y col.
, estudiando los datos del DIG, en 3.782 hombres con IC con Fr.Ey. =<45%,
en un análisis posterior a su presentación de resultados del estudio principal, demostraron que
las altas concentraciones séricas de digoxina se asociaron con mayor mortalidad y han
sugerido que la efectividad de la droga en hombres puede ser optimizada con una
concentración en un rango de 0,5 a 0,8 ngm/ml.
Adams
[26]
, en un análisis retrospectivo del
ensayo DIG, ha detectado que la digoxina ejerce en la mujer con IC un efecto beneficioso
sobre la morbilidad; cuando se la administra en forma tal de alcanzar concentraciones séricas
[27]
entre 0,5 y 0,9 ngm/ml, o sea con bajas dosis (~0,125 mg/día). Young
, en una Editorial
donde comenta y comparte los hallazgos de Adams, señala que la digoxina aún es vigente –
en ambos sexos -
como tratamiento de la IC, salvo contraindicación. La concentración
plasmática de la droga no debe sobrepasar los 0,9 ngm/ml, que se obtiene con una dosis de
[28]
0,125 mg/día, o aún menor. Ahmed y col.
han señalado, que la digoxina, administrada en
baja dosis (0,125 mgm/día) que produzca concentraciones plasmáticas entre 0,5 y 0,8 ngm/ml,
reduce las internaciones y mortalidad por toda causa en pacientes con IC. Por esa razón
459
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
[29]
recomiendan que sea usada más ampliamente. En ese mismo año Ahmed y col.
señalaron
que la digoxina no conseguía efectos beneficiosos en pacientes ambulatorios con disfunción
diastólica leve a moderada, en ritmo sinusal, que estaban recibiendo IECA y diuréticos. En el
año 2008 un selecto grupo de expertos
[30]
(Ahmed, Pitt, Rahimtoola, Waagstein, White, Love y
Braunwald) en un análisis retrospectivo, empleando la técnica estadística de propensión, del
estudio DIG, estudiaron los efectos de la digoxina y llegaron a la conclusión que la digoxina en
bajas concentraciones séricas reduce la mortalidad y las hospitalizaciones en pacientes
ambulatorios con IC sistólica y/o diastólica.
[31]
Campbell
señaló en su momento que la reducción de la frecuencia de internaciones y
menor empeoramiento que se obtuvo en el DIG con la digital sugieren que se ha logrado mayor
tolerancia de la insuficiencia. Manifestó que siendo una droga barata y al alcance de todos, y
carente de efectos adversos sobre mortalidad, tiene un lugar ganado en el manejo del
síndrome en pacientes en ritmo sinusal, y que debería mantenerse su prescripción en todos
los pacientes en los cuales se observe que la digoxina ha logrado beneficios en la calidad de
vida.
[32]
Las Guías de la Sociedad Europea de Cardiología
, aunque no la indican
sistemáticamente en clase II, aconsejan que si el paciente muestra mejoría pasando de clase
III a II con digital y tiene ritmo sinusal la droga debe ser mantenida. Las Guías de Diagnóstico
y Tratamiento de la Insuficiencia cardiaca de la AHA y ACC
[33]
(en su modificación del año
2009), indican (en Clase IIa): la digital puede ser beneficiosa en pacientes con síntomas
anteriores o actuales de IC y F.Ey reducida para disminuir hospitalizaciones por IC. (Evidencia
B).
En pacientes en IC en ritmo sinusal la digoxina mejora la hemodinamia tanto en reposo
[34-36]
como en ejercicio, manteniéndose esos efectos en el tratamiento a largo plazo
efectos reguladores neurohormonales
[34-44]
. Tiene
. La digital disminuye la frecuencia cardíaca y
enlentece la conducción aurículo-ventricular, efecto útil fundamentalmente en la fibrilación
[4]
auricular con alta respuesta ventricular. Favorece el desempeño muscular en el ejercicio : se
ha visto que la actividad de la dehidrogenasa láctica se correlaciona con la capacidad para
ejercicio, con la fuerza muscular y con la presión auricular derecha. Los pacientes tratados con
digoxina tienen una significativamente mas baja actividad oxidativa enzimática que los no
tratados. También se ha observado un efecto favorable de la digoxina sobre la adaptación
funcional del ventrículo izquierdo al esfuerzo
[46]
.
[47]
Tsutamoto y col.
, usando digoxina endovenosa, han constatado incremento de los niveles
de ANP y BNP, y de GMPc - acompañados de disminución significativa de la presión capilar
pulmonar - en casos de IC severa. Es decir que la droga actúa contra agentes
vasoconstrictores como la N-A y la angiotensina II y estimula vasodilatadores como el PNA y el
GMPc
[48]
.
Los pacientes con las formas mas severas de IC son los que mas beneficios obtienen con el
[21]
tratamiento digitálico
[26]
, aunque para Adams y col.
también se justifica el tratamiento con
460
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
digoxina en pacientes con disfuncion ventricular leve. Resultados similares a los obtenidos por
Adams se obtuvieron en el estudio DIMT
[12]
.
En personas normales la digoxina aumenta el tono vagal mediado por receptores vagales,
quienes a su vez sensibilizan a los receptores muscarínicos y aumentan la trasmisión neural
[49]
parasimpática
. Aún no han sido evaluados los efectos a largo-plazo del tratamiento del
exceso de actividad simpática.
.
Catecolaminas:
Dopamina
La dopamina en dosis entre 0,5 y 2,0 µg/kg/m actúa sobre los receptores dopaminérgicos
causando aumento del flujo renal y natriuresis. Tal como lo demostró Carlsson (Premio Nobel
de Medicina del año 2000) es una sustancia neurotrasmisora..Ha sido establecida la existencia
de 5 receptores dopaminérgicos denominados DA1, DA2, DA3, DA4 y DA5. La activación de DA1
provoca vasodilatación renal, mesentérica, cerebral y coronaria, mas natriuresis. La activación
de receptores DA2, ubicados en los nervios simpáticos posganglionares y en los ganglios
simpáticos, provoca disminución de la liberación de nor-adrenalina de la terminaciones
nerviosas simpáticas. La dopamina activa a estos receptores dopaminérgicos asi como a los
receptores α1- y β1- adrenérgicos. Receptores dopaminérgicos se encuentran en vasos
cutáneos, cerebrales, coronarios y del músculo esquelético. (Ver Capítulo 3). También produce
vasodilatación mesentérica, cerebral y coronaria. En dosis de 2,0 a 6,0 µg/kg/m se produce
estimulación de los receptores adrenérgicos β1, produciendo aumento de la contractilidad y de
la frecuencia cardíaca. Cuando las dosis son mayores se observa vasoconstricción, por
estimulación α-1 adrenérgica y serotoninérgica. Puede existir una disminución de liberación de
N-A cuando la dopamina estimula los receptores α2 de las terminaciones simpáticas. Con tasas
bajas de infusión (0,5-2 µg/kg/m) se activan los receptores dopaminérgicos, y luego, al
aumentar la dosis se activan los β1. La activación de los α- se produce con infusiones mayores
de de 4-6 µg/kg/m
[48]
.
Hay una enorme variabilidad en la distribución y metabolismo de la dopamina en el mismo
individuo y entre los individuos (variaciones entre 10 y 75 veces en las concentraciones de
dopamina plasmática). Es así que las concentraciones plasmáticas de dopamina alcanzadas
en pacientes que han recibido infusiones de la droga en dosis similares, pueden variar
[49]
considerablemente
. O sea que el dosaje basado en el peso corporal no permite predecir cual
concentración plasmática de dopamina se alcanzará.
En la IC también intervienen los sistemas dopaminérgicos
habitualidad
[2,48,50]
. Se usa con cierta
dopamina en bajas dosis en pacientes en IC e insuficiencia renal para activar
selectivamente receptores dopaminérgicos renales promoviendo vasodilatación y aumento de
flujo renal y natriuresis. La activación de DA2 ubicados en los nervios simpáticos
postganglionares y en los ganglios simpáticos median una disminución de la liberación de nor-
461
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
adrenalina de la terminaciones nerviosas simpáticas. La dopamina activa a estos receptores asi
como a los α1- y β1- adrenérgicos. En dosis <3 µg/kg/min la droga activa los DA1, que causan
vasodilatación de las arterias renales y otros lechos vasculares (coronarios, cerebrales,
mesentéricos). La activación de los receptores DA1 y DA2 provoca disminución de la resistencia
periférica y aumento del flujo renal. En dosis entre 3 y 5 µg/kg/min activa ambos receptores
dopaminérgicos, con efecto inotrópico positivo, responsable del aumento del VM. Con dosis >5
µg/kg/min activa ambos receptores dopaminérgicos, provocando vasoconstricción arterial. Se
ha visto que el
aumento del VM logrado con vasodilatadores tales como nitroglicerina y
nesiritide se acompañan de escaso o nulo efecto de incremento del flujo renal, mientras que la
[51]
dopamina aumenta el VM y el flujo renal
. En IC aguda la dopamina actúa directamente sobre
[48,50]
los receptores β miocárdicos aumentando la contractilidad y la frecuencia cardíaca
(efecto
vinculado a la dosis).
En el shock cardiogénico la dopamina es frecuentemente prescripta, usando la dosis
presora , siendo habitual el uso concomitante de dobutamina. Pero no debe ser administrada
en forma prolongada por su efecto elevador de la postcarga. La dopamina es entonces de
elección en la emergencia cuando hay hipotensión arterial marcada pese a volumen circulatorio
adecuado y presiones de llenado dentro de valores normales. Pero deben recordarse los
efectos perjudiciales sobre la función cardíaca de las dosis altas y del tratamiento prolongado.
La ibopamina es el éster di-isobutírico de la N-metidopamina (epinina) que, después de administración oral,
[52,53]
se hidroliza por estearasas plasmáticas dando epinina que mantiene plena actividad sobre el receptor DA1
.
[50]
También activa los β 2 dando vasodilatación. Andrews y col.
señalan que la ibopamina es inefectiva como
tratamiento de primera línea de la IC. El estudio multicéntrico PRIME II (Prospective Randomized Study of
[54,55]
Ibopamine on Mortality and Efficacy)
debió suspender el reclutamiento cuando había ya incorporado 1.906
pacientes por haberse demostrado que ibopamina aumenta la mortalidad en pacientes con disfunción cardíaca
moderada a severa. En un estudio realizado en Europa se confirmó el aumento de mortalidad con ibopamina de
los pacientes con IC, sobre todo en los de clase III-IV.[54]. Otro agente agonista de receptores dopaminérgicos
administrable por vía oral es el fenoldopam. Tiene la capacidad de dilatar determinados sectores arteriales y ha
sido usado en la hipertensión arterial, en crisis hipertensivas y en la IC. Pero su biodisponibilidad oral es muy
[56]
limitada, habiendo quedado actualmente su uso restringido a la vía parenteral . Como agonista DA1 la droga
produce vasodilatación en las circulaciones sistémica, renal, mesentérica, coronaria y pulmonar. Su capacidad
vasodilatadora renal hace que constituya una buena indicación para prevenir la nefropatía por medio de
contraste. Pero por sus características farmacológicas podría ser usada con cierto éxito en la IC en estado
[3]
terminal[57]. Dentro de los agonistas dopaminérgicos esta la dopexamina , que tiene acciones similares a las
de la dopamina y la dobutamina. Posee propiedades dopaminérgicas y es agonista beta-2- adrenérgico
produciendo inhibición de la recaptación de N-A neuronal. Logra efectos beneficiosos renales y
[58]
hemodinámicos en la IC severa . Los efectos hemodinámicos se deben principalmente a la vasodilatación
que produce la droga, aunque hay también ligero inotropismo. La dopexamina puede tener acción diurética y
natriurética. Comparada con la dopamina la dopexamina tiene mayor efecto de reducción de la resistencia
vascular sistémica (RVS) y de la PW, asi como del doble producto, pero es taquicardizante, y además puede
[3]
provocar hipotensión arterial . Es de utilidad en el tratamiento agudo de la IC. Es efectiva y segura en el
[59]
manejo de pacientes con síndrome de bajo volumen minuto depues de cirugía de bypass coronario . En dosis
de 4 µg/kg/min aumenta el índice cardíaco en un 78% y disminuye de la RVS en un 43%, juntamente con un 24%
de aumento de la frecuencia cardíaca y también disminuye la PW. Como la dopamina es usable solamente por
vía endovenosa pero se diferencia de ella en que no activa receptores β 1 o α-adrenérgicos. Se ha visto
[60,61]
aparición de tolerancia a las 6-12 horas de iniciada la perfusión endovenosa
, hecho que limita fuertemente
su uso. Actualmente es investigada en algunos paises donde ha sido autorizado su empleo.
Dobutamina
La dobutamina es un agente simpaticomimético sintético catecolaminérgico que estimula
los receptores β1 produciendo efecto inotrópico positivo y además los β2 induciendo
[2,3,62]
vasodilatación
; la estimulación β2 es modesta y hay débil estimulación de los α1. Causa
462
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
un aumento significativo del VM juntamente con reducción de la resistencia vascular sistémica
(RVS), y no modifica mayormente
la presión arterial aunque en algún paciente puede
presentarse hipotensión. Cuando la dosis es mayor de 10-15 µg/kg/m
es probable que
aparezca taquicardia. En dosis de 2,5 a 15 µg/kg/min la dobutamina aumenta la contractilidad y
el VM en forma dependiente de la dosis. Puede disminuir la resistencia vascular coronaria
mejorando el flujo miocárdico, pero debe ser usada con prudencia en pacientes con
obstrucciones coronarias. Cuando la dosis es mayor de 15-20 µg/kg/min la droga tiende a
producir taquicardia e hipotensión arterial con disminución de la RVS; en esas dosis puede
aparecer vasoconstricción y disminución del VM. No hay evidencias de beneficios con el uso
rutinario de apoyo inotrópico en pacientes con IC con sintomatología fundamentalmente
[31]
congestiva
, y hay estudios quer sugieren efectos adverosos con el uso de estas drogas,
como por ejemplo se ha visto en el estudio FIRST (Flolan International Randomized Survival
Trial)
[63]
.
El inicio de acción de la dobutamina comienza a los 1-2 minutos de ser administrada,
aunque puede demorar 10 minutos la aparición del efecto pico. La vida media plasmática de la
dobutamina es 2 minutos
[64]
. La dobutamina es eventualmente causante de aumento marcado
de la frecuencia cardiaca (FC) y de la presión arterial sistólica, y puede precipitar o agravar
arritmias ventriculares; también puede aumentar la FC en pacientes con fibrilación auricular, en
cuya presencia deben tomarse especiales precauciones.
A las 72 horas de infusión continua puede aparecer tolerancia a la droga con disminución de
sus efectos. Ha sido largamente debatido el tratamiento discontinuo con dobutamina, asi como
el tratamiento fuera del hospital, y en algunos casos con uso de bomba de dobutamina. En
algunos centros cardiológicos se realizan tratamientos intermitentes con dobutamina
endovenosa (infusiones continuas durante 48-72 hs, luego tratamiento habitual durante 10
semanas). No hay consenso sobre si este tipo de tratamiento es beneficioso o no, o aún
perjudicial. También se ha relatado aumento de mortalidad con esta modalidad de tratamiento,
aunque sin bases estadísticas firmes.
Hay tres grupos de drogas que se usan en pacientes hospitalizados por exacerbaciones
[64]
agudas de IC crónica
: 1) Drogas Inotrópicas/vasodilatadoras como la dobutamina y la
milrinona; 2) vasodilatadores como la nitroglicerina, el nitroprusiato sódico, la dopamina, el
epoprostenol y el enalaprilat y 3) diuréticos. La dopamina y la dobutamina tienen comparables
efectos terapéuticos en pácientes con IC, pero la dopamina en baja dosis influencia más
[65]
favorablemente la función autonómica cardíaca
. En pacientes con IC avanzada refractaria, el
[64]
tratamiento con infusión de dobutamina más nitroprusiato sódico es frecuentemente usado
y
mantenido hasta 72 horas después. En algunos pacientes con IC avanzada refractaria al
tratamiento, a la espera de trasplante cardiaco, no se logra retirar la medicación intravenosa,
en cuyo caso se coloca un catéter permanente para poder realizar infusión continua de
[31]
dobutamina
, o de nesiritida (Ver. Cap. 16).
Cuando los pacientes con IC crónica tratados adecuadamente con BB y otras drogas se
descompensan, necesitan casi seguramente internación y tratamiento con infusiones
463
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
endovenosas de algún agente inotrópico o inodilatador. Ante el beta bloqueo la dobutamina
puede no conseguir aumento del VM y puede provocar aumento de la RVS, mientras que los
inhibidores de la fosfodiesterasa mantienen su efecto pese al bloqueo. O sea que los que
vienen siendo medicados con BB deben ser tratados con inhibidores de la fosfodiesterasa y no
[66]
con dobutamina, que es un beta agonista
. (Ver más adelante Enoximona y Levosimendan)
En pacientes con IC aguda en clase IV (Fr.Ey. promedio 24%), que necesitan internación
especializada y tratamiento endovenoso, la dobutamina ha sido comparada con el
levosimendan en el estudio SURVIVE (Survival of patients with acute heart failure in need of
intravenours inotropic support)
[67]
. La conclusión del estudio fue que el levosimendan no fue
superior a la dobutamina, cuando se requiere tratamiento inotrópíco.
Inhibidores de la fosfodiesterasa
El GMPc es el segundo mensajero del sistema vasodilatador del óxido nítrico (NO), en el
sistema vasodilatador vascular y es generado por guanilato ciclasas solubles citoplasmáticas,
activadas por el NO, y por guanilato ciclasa de receptor, activado por los
Péptidos
Natriuréticos. Figura 15-1. El NO en las células musculares lisas vasculares (CMLV) va a
estimular a la guanilatociclasa, que producirá GMPc, el que ejerce efecto negativo sobre la
presencia de calcio, promoviendo vasodilatación. El GMPc es un regulador clave de la
contractilidad de las CMLV, e interviene contrarrestando los efectos fisiopatológicos que llevan
a hipertensión, aterosclerosis e injuria vascular. El GMPc regula factores de transcripción tale
como CREB, SRF y NF/AT
.El
GMPc
es
inhibido
.
inhibido
fosfodiesterasa (FDA)
también
[68]
pr
por
la
[69]
. El AMPc es
la
FDA..
Los
inhibidores de la FDA (IFDA) van a
provocar entonces aumento intracelular
de
AMPc
y
de
GMPc.
El
GMPc
amortigua los efectos de la estimulación
beta-adrenérgica y la hipertrofia por
sobrecarga
de
presión.
La
fosfodiesterasa V cardiaca modula el
Figura 15-1: Formación del GMPc, inhibido por la FDA
regulada hacia abajo en la IC
señalamiento beta-adrenérgico y está
[70]
; su inhibición aumenta el flujo al miocardio hipoperfundido en la
[71]
isquemia inducida por ejercicio
. Si se inhibe farmacológicamente a la fosfodiesterasa, queda
liberada la acción negativa del GMPc sobre el calcio, favoreciéndose así vasodilatación. Ese
efecto ha sido comprobado usando citrato de sildenafil, con resultados favorables en IC,
[70]
además de los conocidos sobre circulación pulmonar y peneana
.
[3]
Se describen tres tipos químicos de IFDA : 1) Derivados bipiridínicos (amrinona, milrinona);
2) Derivados imidazólicos (enoximona y piroximona); y 3) Derivados bencimidazólicos
(sulmazol, pimobendán, adibendam, levosimendán). Todos ellos tienden a producir efectos
464
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
similares. Son fundamentalmente vasodilatadores y tambíén aunque en menor cuantía
inotrópicos positivos (por ello algunos los denominan “inodilatadores”). Han sido usados en
exacerbaciones agudas de IC, en tratamiento de IC avanzada, o como terapia de sostén pretrasplante.
1) Derivados bipiridínicos
Amrinona
La amrinona se administra por vía endovenosa y aumenta agudamente la contractilidad, el volumen
sistólico y el VM y al mismo tiempo desciende la RVS y pulmonar. Generalmente se suministran inyecciones en
bolo de 0,75 a 2 mg/kg en 3-5 minutos. La infusión de mantenimiento usa dosis de 5 a 30 µg/kg/min. Se ha
señalado que la amrinona y la milrinona mejoran la relajación ventricular y aumentan el dP/dt negativo. Es
ligeramente taquicardizante. Tiene efectos favorables para el desempeño ventricular derecho . Fue investigada
para el tratamiento oral a largo plazo de la IC, y los resultados han sido desalentadores. Además presenta
importantes y serios efectos colaterales.
Milrinona
La milrinona tiene efectos hemodinámicos similares a la amrinona pero es mejor tolerada y
tiene menos efectos colaterales nocivos. Las dosis de “carga” de milrinone van de 37,5 a 75
µg/kg en 10 minutos (promedio 50 µg/kg). Las infusiones de mantenimiento van de 0,375 a
0,75 µg/kg/min.
Los efectos máximos de milrinona se observan ya a los 15 minutos de
comenzada la infusión. Si la presión de llenado ventricular es baja puede precipitarse
hipotensión arterial con la milrinona dada la reducción (puede ser intensa) que produce de la
PW
[72]
. Es por eso que se recomienda el uso de catéter de Swan-Ganz para control en el
tratamiento con milrinona. La administración por boca de milrinona se acompaña de mayor
mortalidad sin mejoría sintomática significativa (vs.placebo). Eso quedó demostrado en el
ensayo PROMISE (Prospective Randomized Milrinone Survival Evaluation)
[73]
, que debió ser
interrumpido precozmente por aumento de la mortalidad en el grupo tratado con milrinona.
Con el uso intravenoso de la droga, sin embargo, se han logrado beneficios en pacientes
con IC aguda; generalmente se la usa combinadamente con dobutamina, o cuando no se tolera
esta última droga. En el
European Milrinone Multicenter Trial Group
[74]
, estudiaron los
efectos de la milrinona en el síndrome de bajo volumen minuto en el postoperatorio de cirugía
cardíaca y encontraron que la droga provocó un incremento altamente significativo del Indice
Cardíaco y a la vez disminución de la PW, con
pocos efectos colaterales adversos de
importancia. Concluyeron diciendo que la milrinona es una terapéutica efectiva y segura para
el tratamiento del síndrome de bajo VM postquirúrgico. En el Milrinone-Dobutamine Study
Group
{75]
se compararon los efectos de la dobutamina y la milrinona en pacientes con IC aguda
a consecuencia de infarto agudo de miocardio. La milrinona logró mayor reducción de la PW, y
ambas drogas aumentaron la Fr.Ey. y fueron bien toleradas. Es decir que la milrinona puede
ser usada sobre todo en casos de congestión circulatoria pulmonar aguda en el IAM.
En el
paciente grave la combinación de milrinona con dobutamina ha mostrado beneficios
hemodinámicos, por la suma de efectos
adrenérgicos,
mayor producción de AMPc y la
inhibición de la fosfodiesterasa. También es habitual la combinación de milrinona con
nitroprusiato sódico en pacientes que se hipotensan con esta ultima droga
465
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
[76]
Colucci
señala que la infusión intracoronaria de milrinona en pacientes con IC resulta en
aumento de la presión de llenado ventricular izquierdo, y del dP/dt , indicando un efecto
inotrópico positivo debido a estimulación directa del miocardio, y que la infusión de la droga en
la arteria braquial aumenta el flujo sanguíneo del antebrazo y disminuye la RVS, indicando
efecto vasodilatador directo. Es decir que los efectos hemodinámicos de la milrinona resultan
de la combinación de acciones vasodilatadoras e inotrópicas.
En
Tabla 15-IV. Estudio OPTIME-CHF
el
posoperatorio
de
cirugía
de
Evento
Droga
Pl’bo
Valor P
revascularización la milrinona provoca aumento de
IAM
1,5
0,4
0,178
flujo en el injerto de mamaria interna, o sea que
Empeoram. IC
7,9
6,6
0,536
está
F.A. nueva
4,6
1,5
0,004
comparándola con adrenalina en baja dosis (que no
Hipotensión
10,7
3,2
<0,001
muestra efectos beneficiosos o adversos)
Mort. hospitalaria
3,8
2,3
0,194
Mort. a 60 días
10,3
8,9
N.E.
F.A. : Fibrilación Auricular; Mort: Mortalidad, NE: No
especificado
presente
su
efecto
vasodilatador,
[77,78]
.
En la terapia de apoyo de la IC avanzada la
milrinona
se
nitroglicerina
muestra
para
hemodinámica,
más
eficaz
mantener
disminuir
la
la
RVS
que
la
mejoría
(p=0,004),
aumentar el volumen sistólico (p=0.008) y mejorar el estado clínico general, o sea que en esas
[79]
circunstancias debe preferirse al inodilatador más que al vasodilatador puro
.
Pero según las evidencias no parece que la milrinona aporte beneficios en el tratamiento de
la IC avanzada, según el estudio OPTIME-CHF (Outcomes of a Prospective Trial of IV Milrinone
for Exacerbations of Chronic Heart Failure)
[80]
, que reclutó 949 pacientes mayores de 18 años,
internados por exacerbación aguda de su IC crónica, con Fr.Ey.<40%. Los pacientes recibieron
al azar milrinona endovenosa (0,5 µgm/kg/min) sin dosis de carga. Los resultados pueden
verse en la Tabla 15-IV, y no sustentan el uso rutinario de milrinona endovenosa como adjunto
de la terapéutiica estándar en el tratamiento de pacientes con IC crónica internados a
consecuencia de exacerbación sintomatológica aguda. En un nuevo análisis del OPTIMECHF
[81]
, se estudio la relación de la etiología con la respuesta la tratamiento con milrinona. La
conclusión fue que la droga puede ser muy perjudicial en la miocardiopatía isquémica, pero
neutra o beneficiosa en miocardiopatías no isquémicas. La milrinona en el postoperatorio de
[82]
cirugía de bypass con circulación extracorpórea; mejora la función diastólica
. Por su acción
vasodilatadora ha sio usada con éxito en el caso de vasoespasmo arterial consecutivo a
hemorragia subaracnoidea, inyectándola en la cisterna
[83]
.
2) Derivados imidazólicos
Enoximona
La enoximona es del grupo imidazólico y tiene acciones farmacológicas similares a la de amrinona y
[3]
milrinona en pacientes con IC , es decir aumento del VM y disminucíon de la RVS, tanto con la administración
oral como con la endovenosa. Su metabolismo es mas reglado y conocido y no es impredecible como en la
caso de la amrinona; por esta razón y por menores efectos colaterales, la droga ha despertado expectativas.
[84]
Puede mejorar la función diastólica. El estudio Enoximone Investigators
fue interrumpido después de
reclutar 151 pacientes dado el exceso de mortalidad que tuvo el grupo enoximona (p = 0,05), aunque los
medicados habían presentado mejoría de la calidad de vida comparados con los del grupo placebo. En
pacientes en IC avanzada en tratamiento endovenoso con dobutamina, en oportunidades no se puede retirar la
[85]
droga por que se excerban los síntomas. Jondeau y col. usaron enoximona por boca mientras que se fue
466
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
paulatinamente disminuyendo la dosis de dobutamina. Estos investigadores consideran que la enoximona oral
es útil para poder retirar la infusión de dobutamina. La droga ha mostrado en general efectividad muy leve en
tratamientos prolongados, asi como efectos colaterales adversos. Es por esta razón que no se la ha
[86,87]
continuado estudiando en el tratamiento de la IC crónica
, aunque puede tener algún lugar en
circunstancias muy especiales.
En los estudios ecocardiográficos con estrés farmacológico para evaluar reserva contráctil, en pacientes
con IC tratados con bloqueantes beta adrenérgicos, la enoximona es preferible a la dobutamina, por ser
ligeramente más potente y tener un mejor perfil de seguridad[88].
3) Derivados benciimidazólicos
Dentro de los IFDA se encuentran las drogas que producen “sensibilización al calcio”, o
++
sea que su acción inotrópica no se debe a mayor cantidad o disponibilidad de Ca
++
AMPc, sino a una mayor sensibilidad al Ca
++
Ca
y/o de
de las proteínas contráctiles. La elevación del
citosólico y del AMPc puede ser proarrítmica en la IC, asi que la sensibilización de las
proteínas contráctiles ha sido presentada como una valedera opción; es decir aumentar la
++
sensibilidad al Ca
[89]
sin aumentar su concentración citosólica
.
Hay numerosos agentes que presentan la propiedad de sensibilizar las proteínas
++
contráctiles al Ca . Los más conocidos son el sulmazol (AR-L 115-BS), retirado de la
[3]
investigación por efectos adversos , el pimobendán y el levosimendán. Estos últimos
presentan además otras propiedades, como ser la de modulación de canales iónicos.
Pimobendán
El pimobendán (UD-CG 115BS) es un derivado bencimidazólico cuyo efecto inotrópico se debe a la
++
sensibilización de las proteínas contráctiles al Ca , mientras que la acción vasodilatadora es por inhibición de
la FDA . El pimobendán administrado por boca aparece rápidamente en el plasma, y tiene una vida media de
[90]
1,5 h. La droga produce en los pacientes aumento del VM y disminución de la PW. Para Hagemeijer es bien
tolerado y puede llevar a mejoría de los síntomas. Se ha demostrado que aumenta la duración del ejercicio[91].
[92]
En el estudio de 198 pacientes de clase III-IV en el Pimobendán Multicenter Research Group se encontró que
mejora la duración del ejercicio, el consumo pico de oxígeno y la calidad de vida. No se observó mejoría de la
[93]
Fr.EY. La dosis fue de 2,5 a 5,0 mg. En el Pimobendán-Enalapril Study Group se compararon las dos drogas
en 242 pacientes con IC moderada. Ambas drogas mejoraron la duración del ejercicio pero el perfil mas
favorable fue con enalapril, quien tuvo mejor efecto en la hemodinámica del ejercicio y en la relación
[94]
cardiotorácica. En el estudio PICO
(Pimobendán in Congestive Heart Failure Trial) se reclutaron 317
pacientes, y se estudió como primer objetivo la duración del ejercicio. Pimobendán aumentó significativamente
la duración del ejercicio después de 4, 12 y 24 semanas de tratamiento cuando se lo añadió a tratamiento
crónico con IECA y diurético. Hubo tendencia a mayor mortalidad en el grupo pimobendán, pero sin
significación estadística. El EPOCH (Effects of Pimobendan on Chronic Heart Failure)[95] ha estudiado los
efectos del pimobendan en el tratamiento a largo plazo de la IC crónica, para lo cual se reclutaron 306
pacientes de clase funcional (NYHA) II-III estable, con Fr.Ey. (ecocardiograma o radionúclidos) =<45%,
añadidos a tratamiento convencional, a los que se les administró al azar pimobendan (1,25 ó 2,5 mgm 2 veces
diarias) o placebo (a doble ciego), durante hasta 52 semanas. Terminado el período de seguimiento ocurrieron
eventos cardiacos en 19 pacientes del grupo pimobendan (15,9%) y en 33 pacientes del grupo placebo (26,3%).
La incidencia acumulada de eventos adversos combinados fue un 45% menor (p=0,035) en el grupo
pimobendan que en el placebo. Muerte e internación como punto final combinado se presentó en el 10,1% del
grupo pimobendan y en el 15,3% en el grupo placebo, (sin significancia estadística). Los resultados indican
que el tratamiento a largo plazo con pimobendan desciende y mejora la actividad física significativamente en
pacientes con IC leve a moderada.
Sulmazol
Como ha sido dicho el sulmazol (AR-L 115BS), fuertemente emparentado con el pimobendán, ha sido
retirado de la investigación por sus efectos adversos colaterales.
Levosimendán
El levosimendán y el dextrosimendán son enantiómeros de la molécula dinitrilo
[3]
piridazinónico .
El
levosimendán
(®-[[4-(1,4,5,
6-tetrahidro-4-metil-
6-oxo-
3-
++
piridazinil)fenil]hidrazono]propano dinitrilo), es sensibilizador del miofilamento al Ca , y además
467
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
es IFDA, modulador del tono simpático, e inhibidor de la liberación de endotelína-1 por el tejido
vascular. Es inotrópico positivo aumentando el volumen sistólico y el VM y vasodilatador,
[2,96]
produciendo disminución de la RVS
. No parece interferir con la relajación.
++
El incremento de la sensibilidad al Ca de los miofilamentos tiene la ventaja de aumentar la
contractilidad con escaso aumento de la demanda de energía y menor potencial arritmogénico;
el levosimendán logra ese efecto al estabilizar a la troponina C logrando asi una configuración
++
[96]
más favorable para sensar al Ca , dependiendo de la concentración del catión en la célula
.
Asi aumenta la fuerza contráctil sin interferir con la relajación. Tiene además una función
+
abridora de canales de K con efecto vasodilatador y efectos antiisquémicos
[97,98]
; también
2+
protege por ese mecanismo contra la apoptosis, previniendo la sobrecarga de Ca
de la
mitocondria, preservando así a los fosfatos de alta energía y la función mitocondrial. Interviene
[99-102]
facilitando el acondicionaminto previo por isquemia, estrés o reperfusión
.
A dosis
terapéuticas es independiente del AMPc, que aumenta sólo levemente ante altas dosis
[100,101]
.
La dosis de carga (endovenosa) es de 12/24 µg/kg seguida por infusión de 0,1-0,2 µg/kg/min
(ajustada a tolerancia). Tiene una vida media de eliminación
de ~1 hora, forma dos
metabolitos: OR-1896 y OR-1855, de similar actividad que el levosimendan, que se excretan
vía hepática, con una vida media de eliminación >80 horas y >70 horas, respectivamente, por
lo cual su efecto puede prolongarse por varios días, siendo por ello que se recomienda que la
infusión no dure más de 24 horas
[103]
. Mejora el desempeño cardiaco y los síntomas de IC sin
[104,105]
aumentar significativamente el consumo de oxígeno
.
inhiba la producción de ET-1 por la vasculatura pulmonar
Es probable que levosimendán
[106]
. La infusión de levosimendán
provoca descenso de los niveles de neurohormonas en pacientes con IC severa. La inhibición
de ET-1 puede generar vasodilatación.
Se ha visto que el levosimendán produce relajación coronaria por un mecanismo
[96-98,100,104,105]
aparentemente no endotelial
+
que además no tiene que ver con la apertura de
++
canales de K , bloqueo de entrada de Ca , liberación de productos de ciclooxigenasa o
estimulación beta-adrenérgica.
[107]
Sin embargo para Yokoshiki y col.
el efecto vasodilatador coronario del levosimendán se
+
debe a activación de canales de K dependientes de ATP, que se produciría especialmente en
las zonas con isquemia (que tienen mayor contenido de ADP y menor de ATP).
Todas estas propiedades de la droga establecen una clara diferencia con otros agentes
inotrópicos propuestos, cuyos efectos se logran a través de la mayor producción o presencia
del AMPc. Es así que el levosimendan no provoca arritmias, mejora la perfusión miocárdica y
no modifica el consumo de oxígeno. Es una medicación efectiva, con buenos resultados y
escasos efectos adversos
[109]
Slawsky y col.
[108]
.
investigaron en el Levosimendan Study a 146 pacientes de clase funcional
III-IV (NYHA) con Fr.Ey. ≤ 30%, presión capilar pulmonar wedge (PW) ≥15 mms de Hg e Índice
Cardiaco ≤ 2,5 lt/min/m², que recibieron levosimendan o placebo, observándose en el grupo
droga que la misma aumenta el VS y el Índice Cardiaco (mejoría del 39%), disminuye la RVS, y
468
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
disminuye en un 22% la PW (esto se acompañó de mejoría de la sintomatología, sin haberse
observado aumento de efectos adversos).
En
Tabla 15-V. Estudio LIDO. Cambios en la media
Dobut .
Levos
estudio
LIDO
(Levosimendan
Infusión versus Dobutamine) se compararon
obtenidos con dobutamina y levosimendán.
Variable
el
los efectos del levosimendán con los de la
P
dobutamina. Tres estudios preliminares le
[110]
0·80
1·09
0·048
sirvieron de basamento
PW (mms Hg)
-3
-7
0·003
1021b y el 1021c, que incluyeron entre los
VS, ml
8
10
0·262
P. diast. Art.pulm.
-3
-6
0·001
-4·6
-5·8
0·068
VM, lt/min
: el 1021a, el
tres 40 pacientes con IC con bajo VM, con un
Índice Cardíaco <2,5 lt/m²/m, con PW 15-18
(mms Hg)
mmHg. En el 1021b los pacientes tenían una
Fr.Ey. <35%. Tabla 15_V
RVS (mms
Hg/lt/min)
En el LIDO
desempeño
efectivamente que la dobutamina.
[111]
levosimendan mejoró el
hemodinámico
más
Se estudiaron 203 pacientes con las características
mencionadas en el párrafo anterior. 103 fueron asignados a levosimendan, recibiendo una
dosis en bolo inicial de 24 µg/kg intravenosos en 10 minutos, seguida de una infusión de 0,1
µg/kg/min durante 24 hs. Otros 100 pacientes recibieron dobutamina, sin dosis de carga inicial,
en infusión de 5 µg/kg/min durante 24 hs.. El objetivo era comparar cual droga lograba con más
asiduidad mejoría hemodinámica, con un punto final de aumento del VM en un 30% y
disminución de la >PW en un 25%. Este punto final fue alcanzado por 29 pacientes del grupo
levosimendan, o sea el 28%, y por 15 pacientes en el grupo dobutamina (15%), con un HR de
1,9 (IC del 95%, 1,1-3,3; p=0,022). También se constató que la mortalidad a 180 días fue del
26% en el grupo que había recibido levosimendan y del 38% en el grupo dobutamina (HR 0,57
[IC 95% 0,34-0,95; p=0,029]). Ver Tabla 15-V
Se estudiaron 504 pacientes en el ensayo RUSSLAN
Effectiveness of
[112]
(Randomized Study on Safety and
Levosimendan, in Patients With Left Ventricular Failure due to an Acute
Myocardial Infarction), con asignación de droga al azar, a doble ciego, controlado por placebo,
que presentaban IC a consecuencia de haber padecido un IAM. Levosimendan en dosis de 0,10,2 µg/kg/min , de 504 pacientes. El primer objetivo fus probar la tolerabilidad, con el punto final
de hipotensión e isquemia miocárdica, y
el secundario de muerte por toda causa y el
empeoramiento de la IC. En dosis de 0,1-0,2 µg/kg/min no aumentó el riesgo de hipotensión o
isquemia y redujo el punto final secundario durante las primeras 24 horas (p=0,044), pero hubo
una alta tendencia a hipotensión y/o isquemia con dosis más altas. Redujo el riesgo de
empeoramiento de la IC y de muerte sin inducir hipotensión arterial o isquemia.
En el estudio CASINO (Calcium Sensitizer or Inotropic or None in Low Output heart Failure
Study)
[113]
se compararon la seguridad y eficacia de levosimendan, dobutamina y placebo en
pacientes con IC descompensada agudamente, de clase IV, con Fr.Ey. ≤ 35%. Se planeó
incorporar a 600 pacientes, pero se interrumpió el reclutamiento después del número 299,
debido a un claro beneficio del grupo levosimendan, mientras que la dobutamina pareció
469
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
incrementar la mortalidad. Al cabo de un mes la mortalidad el grupo levosimendan fue del
6,1%, del dobutamina
12,8% y del placebo 8,2%. A los seis meses la mortalidad con
levosimendan fue 15,3%, con dobutamina 39,6% y con placebo 24,7%.
El
estudio
piloto
REVIVE-1
(Randomized
Multicenter
Evaluation
of
Intravenous
Levosimendan Efficacy Versus Placebo in the Short-Term Treatment of decompensated Heart
Failure)
[114]
reclutó 100 pacientes para comparar las estadías en Unidad de Terapia Intensiva
(UTI) u hospitalaria común entre los que recibieron levosimendan o placebo y testear la
factibilidad de puntos finales combinados en vez de determinaciones hemdoinámicas que
fueran empleadas como puntos finales en estudios previos. La conclusión fue que la estadía
en la UTI en el grupo levosimendan es en 1 día menor que la del grupo tratamiento estándar, o
sea que hubo reducción de costos de internación.
Posteriormente se realizó el
[115]
incorporó a 600 pacientes con IC, con el objetivo de detectar
las alteraciones de la sintomatologías y de las condiciones clínicas, para lo cual los dividió en
tres grupos: empeoramiento, estables, en mejoría de acuerdo a sus cuadro clínicos. Al 5to día
el 33% del grupo levosimendan había mejorado y había un 30% menos de empeoramiento
comparados con el grupo control (p=0,015). Empeoramiento que obligó a recurrir a terapia de
ajuste se presentó en el 15% del grupo levosimendan y en el 26% del grupo control. La
mortalidad a 30 días no difirió significativamente en el grupo levosimendan con respecto al
grupo placebo.
Otro estudio es el SURVIVE (Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of
Intravenous Inotropic Support Study)
[116]
que comparó levosimendan con dobutamina en 1.327
pacientes con IC aguda que habían requerido apoyo inotrópico. Levosimendan se administró
en dosis de 0,2 µg/kg/min a todos los pacientes durante 24 horas; la dosis promedio de
dobutamina fue 6 µg/kg/min. Se permitieron diuréticos y vasodilatadores concomitantes. Al final
del seguimiento (punto final sobrevida a 180 días) hubo un 26% de muertes en el grupo
levosimendan y del 28% en el grupo placebo (p=0,4). Un análisis de subgrupo a 31 días mostró
ventajas en sobrevida de levosimendan el pacientes con historia previa de IC. Los niveles de
BNP descendieron significativamente a las 24 hs y a los 3-5 días después de levosimendan
más que después de dobutamina
Vesnarinona
[117]
La vesnarinona (OPC-8212)
es una quinolinona con efectos inotrópicos positivos y de acción
vasodilatadora leve. Son de la misma familia el OPC-18790 y el OPC-8490[118] también inotrópicos y de
moderado efecto vasodilatador. Estas drogas pertenecen al grupo de los inhibidores de la fosfodiesterasa. La
[2,3]
vesnarinona tiene acción directa sobre canales iónicos (canales de K+) . También aumenta la entrada de Na+
en la célula por acción sobre los canales correspondientes. En los estudios preliminares la vesnarinona
consiguió mejorar la hemodinamia y capacidad para ejercicio de pacientes en IC. Además se ha visto que tiene
efecto inhibitorio sobre la síntesis de ADN y ARN y proliferación celular con modulación de la respuesta
inmunológica y reducción de la producción de citokinas como el TNF-alfa y la Il-6 protegiendo por ese
[3]
mecanismo de la disfunción contráctil y de la apoptosis. Bloquearía además la reduplicación viral . También
[119]
interviene en el transporte de nucleósidos pudiendo asi modular la hipertrofia ventricular . Mejora
significativamente la función sistólica ventricular izquierda y derecha y la remodelación ventricular en
aquellos pacientes con la mayor alteración funcional y el mas grande tamaño ventricular.Tanto la vesnarinona
como el OPC-18.790 y el OPC-8.490 prolongan el potencial de acción, y producen efectos inotrópicos positivos
[118]
que no se acompañan de aumento de la frecuencia cardíaca . Para Kass el tratamiento con vesnarinona
incrementa modestamente el estado inotrópico y desciende la postcarga en la miocardiopatía dilatada.
+
Prolonga el Potencial de Acción al reducir la corriente rectificadora de K , e inhibe escasamente la
470
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
fosfodiesterasa. Es poco efectivo en la miocardiopatía dilatada, en la que hay una regulación hacia abajo
[120]
crónica de la adenilciclasa .
La vesnarinona se mostró al comienzo de las investigaciones sobre su uso clínico, con efectos
[121]
beneficiosos hemodinámicos a corto y largo plazo, en pacientes con IC , mostrando una reducción de
mortalidad del 62% con bajas dosis de la droga (60 mg), comparada con placebo, aunque con aumento de
mortalidad con dosis mayores (120 mg). Esos resultados motivaron el inicio en 1995 de un nuevo ensayo
aleatorizado controlado versus placebo en 3.800 pacientes, usando dosis de 30 y 60 mg, que se llamó VEST
[122]
(Vesnarinone in the Severe Heart FailureTrial) . Sus resultados fueron publicados en Diciembre de 1998. La
conclusión fue que vesnarinone se asocia con un aumento de mortalidad dependiente de la dosis en pacientes
con IC severa, probablemente por un aumento de muertes por arritmias. Hay beneficio a corto plazo en el
sentido de mejor calidad de vida
Nuevos agentes inotrópicos
Istaroxima
La istaroxima es una droga inhibidora de la bomba sodio/potasio (Na+-K+.ATPasa) y
estimulante de la acción de la SERCA2a,
y por ello con acción inotrópica y lusitrópica
positivas, al provocar acumulación de Ca2+ durante la sístole y la extracción del ión durante la
diástole..
En
el
estudio
HORIZON-HF
(Hemodynamics,
EchOcardiographic,and
NeuRohormonal Effects of Istaroxime, a Novel Intravenous Inotropic and Lusitropic Agent: a
RandomiZed CONtrolled Trial in Patients Hospitalized with Heart Faliure)
[123]
, se investigaron
los efectos de la droga en 89 pacientes comparados con 21 controles que recibieron placebo, y
encontraron que disminuye la PW, aumenta la presión arterial sistólica, y disminuye la rigidez
diastólica en pacientes con síndrome agudo de IC.
Activadores de la miosina cardiaca
Activan la miosina ATPasa aumentando la tasa de formación de puentes cruzados de y de alli
2+
la duración y cantidad de contracción miocítica, sin efectos sobre el Ca
intracelular ni sobre el
AMPc. Los precursores fueron los compuestos CK-0689705, el CK-1122534 y el CK-1213296.
En perros con IC (infartados por oclusión coronaria seguido de marcapseo a 220-240 lpm)
tratados con el último por medio de un bolo se vieron significativas mejorías en la función
asociadas a disminución de las presiones de llenado y de la frecuencia cardiaca (FC). Ha sido
probado en seres humanos con IC. con Fr.Ey < 40%, ritmo sinusal, y tratamiento estándar de
drogas incluyendo IECA, BRA y diurético, si era necesario. El CK-1827452 (ahora denominado
omecamtiv mecarbil) indujo un aumento de la Fr.Ey y del acortamiento fraccional (p< 0,0001).
El tiempo de eyección sistólica se prolongó en una media de 84 mseg, o sea un efecto
inotrópico basado en el aumento del tiempo de eyección más que en un aumento de la
[124]
velocidad de contracción
.
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