Síndromes de falla de la médula ósea

Gaceta Médica de México
Volumen
Volume
139
Suplemento
Supplement
2
Marzo-Abril
March-April
2003
Artículo:
Síndromes de falla de la médula ósea
Derechos reservados, Copyright © 2003:
Academia Nacional de Medicina de México, A.C.
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SÍNDROMES DE FALLA DE LA MÉDULA ÓSEA
I. Introducción
Herminia Benítez-Aranda*
:rop odarobale
FDP
Las alteraciones en el número y/o función
de las células
inmaduras pluripotenciales, conocidas también como
ed AS, cidemihparG
células seminalesVC
hematopoyéticas,
de las células
progenitoras hematopoyéticas o del microambiente
arap grupo de
hematopoyético, comprenden a un gran
padecimientos clonales, hereditarios y adquiridos,
acidémoiB
arutaretiL
denominados
los síndromes
de:cihpargideM
falla de la médula ósea.1
sustraídode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c
Al momento actual, los mecanismos fisiopatológicos no
se encuentran muy bien establecidos; se desconoce la
magnitud del problema que estos síndromes representan
en México; los criterios para el diagnóstico de cada uno
de los síndromes conocidos hasta el momento son
controversiales y sólo disponibles en algunos laboratorios
de investigación, como sucede con la anemia hereditaria
tipo Fanconi, y en general por lo menos en lo que a nuestro
país se refiere, muy pocos pacientes pueden ser
favorecidos de las modalidades ideales del tratamiento
de cada uno de ellos. En el caso de los síndromes
hereditarios como la Anemia de Fanconi y la Aplasia
selectiva de la serie roja o Anemia de Blackfan-Diamond,
los avances en el conocimiento, caracterización y
clonación de siete de los ocho genes identificados en la
Anemia tipo Fanconi permiten establecer el tratamiento y
probablemente la curación de esta enfermedad, mediante
la terapia génica, en un futuro no muy lejano. De igual
manera el conocimiento de la participación de la proteína
ribosomal: PRS19 en la regulación de la eritropoyesis y su
implicación en la patogenia de la Anemia de BlackfanDiamond ha permitido establecer una nueva línea de
investigación para esta enfermedad.2,3
sustraídode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c
Los síndromes mielodisplásicos, leucemias y
hemoglobinuria
paroxística nocturna constituyen
cihpargidemedodabor
enfermedades clonales relacionadas a la anemia aplásica
adquirida y que pueden ocurrir en pacientes diagnosticados
como portadores de anemia aplásica, tratados como tal
y considerados "curados". Por otro lado, en el momento
actual, se acepta que el tratamiento curativo para los
pacientes con anemia aplásica adquirida constituye el
trasplante de las células hematopoyéticas.4
Finalmente mencionamos en este simposio a la
insuficiencia medular transitoria en leucemia linfoblástica
aguda del niño, propuesta ya como una enfermedad
clonal diferente a la del adulto, no reconocida dentro de
los síndromes mielodisplásicos, con características
propias y de mejor pronóstico.5
Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
Benítez-Aranda H. Síndromes de falla medular. I. Introducción.
Gac Med Mex 2002; 138 (Supl 1): S-19.
D’Andrea AD. Molecular pathogenesis of Fanconi Anemia:
Implications for diagnosis and treatment. En: Broudy VC,
Abkowitz JL, Vose JM, eds. Hematology 2002. Seattle: American
Society of Hematology; 2002. p. 58-61.
Dahl N. Molecular basis of Diamond-Blackfan anemia. En:
Broudy VC, Abkowitz JL, Vose JN, eds. Hematology 2002.
Seattle: American Society of Hematology; 2002. p. 61-3.
Young NS, Alter BP. Aplastic anemia acquired and inherited.
Philadelphia: WB Saunders; 1994. p. 46.
Homans AC, Cohen JL, Barker BE. Aplastic presentation of
acute lymphoblastic leukemia: Evidence for cellular inhibition of
normal hematopoietic progenitors. Am J Pediatr Hematol Oncol
1989; 11: 456-62.
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* Servicio de Hematología, Hospital de Pediatría. Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social
S 12
MG Gac Méd Méx Vol.139, Suplemento No. 2, 2003
II. Síndromes de falla medular en niños
Ma. de los Angeles del Campo-Martínez
Las alteraciones en el número y/o función de las células
progenitoras hematopoyéticas o del microambiente
hematopoyético, conducen al desarrollo de un grupo
específico de síndromes clínicos conocidos como de
falla medular, que comprende gran número de patologías
caracterizadas por daño cuantitativo aislado de una línea
celular, una citopenia simple (ejemplo: eritroide, mieloide
o megacariocítica),como daño de las tres líneas celulares
(pancitopenia con hipoplasia o aplasia medular); o como
daño cualitativo de médula ósea (ejemplo: anemia
diseritropoyética congénita). La falla medular también
puede ser debida a invasión de la médula ósea por
condiciones neoplásicas o no neoplásicas, la neoplasia
de médula ósea puede ser de novo o como resultado de
metástasis.
Estos síndromes pueden ser hereditarios o adquiridos,
y manifestarse en diversas etapas de la vida.
El cuadro I lista las causas de falla medular de una
línea celular y generalizada.
El cuadro II lista los síndromes de falla medular
congénitos, el número aproximado de casos reportados
y su patrón de herencia.1,2.
Cuadro I. Causas de Falla medular de una línea celular y generalizada
Falla de una línea celular(citopenia simple)
Células rojas
Congénita
Aplasia pura de serie roja (Anemia de Blackfan-Diamond) [DBA]
Síndrome de Aase
Anemia diseritropoyética congénita [CDA]
Síndrome de Pearson
Adquirida
Idiopática
Eritroblastopenia transitoria de la niñez [TEC]
Secundaria
Drogas
Infección
Malnutrición
Timoma
Condiciones hematológicas
Anemia hemolítica crónica
(asociada a infección por parvovirus B19)
Anemia por deficiencia de hierro
Deficiencia de folatos y vitamina B12
Células blancas
Síndrome de Schwachman-Diamond [SD]
Agranulocitosis genética infantil (Enfermedad de Kostmann) [SCN]
Disgenesia reticular (Aleucocitosis congénita)
Plaquetas
Trombocitopenia amegacariocítica congénita (Síndrome de TAR)
Falla de las tres líneas celulares (pancitopenia )
Congénita
Anemia de Fanconi [FA] (Asociada con ruptura cromosómica inducida por mutágenos, ejemplo, diepoxibutano [DEB] positivo)
Anemia aplásica familiar (no asociada con ruptura cromosómica, DEB . negativo, sin estigmas físicos anormales)
Disqueratosis congénita [DC]
Anemia aplásica con anormalidades cromosómicas constitucionales
Síndrome de Dubowitz (anormalidades congénitas, retardo mental, anemia aplásica)
Síndrome Diamond- Schwachman
Adquirida
Idiopática
Secundaria
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Gac Méd Méx Vol. 139, Suplemento No. 2, 2003 MG
S 13
Cuadro II. Síndromes congénitos de falla medular
Síndrome
Anemia de Fanconi
Anemia de Blackfan-Diamond
Disqueratosis congénita
Síndrome de Schwachman-Diamond
Trombocitopenia ausencia de radio
Enfermedad de Kostmann
Tromobocitopenia amegacariocítica
Síndrome de Pearson
No.
Patrón de herencia
1200
1000
300
350
200
300
75
50
AR
Esporádico, AR, AD
XLR, AR, AD
AR
AR
AR
XLR, AR
Mitocondrial
Notas: No. número aproximado de casos reportados; AR, autosómico
recesivo; AD, autosómico dominante; XLR, x-línea recesiva.
El síndrome de falla medular congénito está asociado
a número de anormalidades congénitas que afectan un
gran rango de órganos y sistemas. Las anomalías
moleculares asociadas que causan estas alteraciones
afectan el desarrollo embriológico normal durante la fase
crítica de la organogénesis (de 4ª a 8ª semana). Este
síndrome predispone a pacientes para leucemias y otras
malignidades, y esta alteración genética puede representar
el primer evento de por lo menos 2 eventos necesarios para
transformación genética. El defecto molecular asociado a
esta enfermedad se está comenzando a estudiar; recientes
búsquedas sugieren mecanismos de reparación de DNA
(FA-A, FA-G); anormalidades de los cromosomas (DBA,
DC); alteración en el transporte de electrones (FA-C,
Síndrome de Pearson, Síndrome de Barth). La comprensión
de este mecanismo molecular aportará el conocimiento
necesario para el desarrollo de mejores terapias, incluyendo
la posibilidad de terapia génica, ofreciendo para el primer
tiempo la potencial cura para las manifestaciones
hematológicas de esta enfermedad.3.
Hay temas comunes que emergen de nuestro amplio
conocimiento acerca de la herencia del síndrome de falla
medular. Pacientes que tienen un espectro de defectos al
nacimiento, que son relativamente característicos para
cada síndrome, pobre crecimiento, anomalías en el radio,
e implicación de piel, ojos, corazón, riñón, esqueleto y
otros órganos. Dentro de cada síndrome la composición
y severidad del fenotipo varía extensamente, y éste
puede requerir la astuta observación para hacer el diagnóstico correcto en los casos leves. También hay un
amplio espectro de descripción hematológica. Este rango
de citopenias simples como DBA, SCN, y TAR, que no
desarrollan pancitopenias, para pacientes con SD y
Amega quienes comienzan con deficiencia de una línea
específica, la anemia aplásica , a pacientes con FA o DC,
quienes pueden debutar con una deficiencia de una sola
línea celular, pero pueden terminar en anemia aplásica.
La leucemia mieloide puede ser observada en FA, DBA,
DC, SD, SCN y Amega, aunque aún no en pacientes con
TAR. El SMD también se ha reportado en todos de las
mismas alteraciones como LMA, aunque si esto es una
condición preleucémica o una dispoyesis de médula ósea
independiente esto aún no claro. Los tumores sólidos no
aparecen en pacientes quienes se asocia una enfermedad
que implique la hematopoyesis y desarrollo físico. Este
tumor aparece en edades más jóvenes que en la población
en general.
Varios genes tienen que ser identificados que son
mutantes en algunos de los síndromes, aunque la
fisiopatología no es enteramente clara. El patrón de
herencia incluye recesiva ligada a X, autosómica dominante, autosómica recesiva e incluso mitocondrial. La FA
parece corresponder a daño DNA. Sin embargo el rol para
este camino en desarrollar defectos , daño hematológico
y la malignidad específica en FA, no está dilucidada. Los
genes son importantes para DC, para mantenimiento de
largo de telomerasa, que puede tener relevancia para el
desarrollo de anemia aplásica y malignidad, pero la
relación de fenotipo físico es menos aparente.4 El rol de
la mutación en c-mpl en Amega es más directo, desde los
códigos genéticos para el receptor de trombopoyetina,
que es la hormona requerida para el desarrollo de
megacariocitos y plaquetas; pacientes con c-mpl no
tienen defectos al nacimiento. El rol de la mutación en
RPS19 en eritropoyesis o desarrollo de defectos en
pacientes con DBA no es obvio, y el incremento en la
frecuencia de sarcoma osteogénico sugiere que pueden
tener un gen supresor de tumor mutante. (como p53, el
gen mutante, en Síndrome de Li-Fraumeni). Aunque
pacientes con SCN tienen mutación en elastasa de
neutrófilos, pacientes con mutación similar pueden tener
comienzo relativo de neutropenia cíclica, o pueden igualar niveles normales de neutrófilos. La deleción del gen
mitocondrial en Síndrome de Pearson resulta en rangos
variables de acidosis. Así, las alteraciones incluidas en
“La herencia de síndromes de falla medular” tienen
diversidad genética, clínica, hematológica, oncológica y
genética.5
Rererencias
1.
2.
Lanzkowsky P. Bone marrow failure. In: Manual of pediatric
hematology and oncology. 3th edition. Academic Press: 2000,
p. 93-135.
Alter BP, Young NS. The bone marrow failure syndromes. In:
Nathan DG, Orkin SH, editors. Hematology of infancy and childhood,
5th edition. Philadelphia: WB Saunders, 1998, p. 237-335.
Congenital bone marrow failure syndromes associated with
protean developmental defects and leukemia. Clinics in
Perinatology. 2002 Sep; 27 (3): 543-558.
Molecular medicine and bone marrow failure syndromes. J
Pediatr. 2000 Mar; 136 (3): 275–6.
Bone marrow failure syndromes in children. Pediatric Clin North
Am. 2002 Oct; 49 (5): 973-88. Review.
edigraphic.com
S 14
3.
4.
5.
MG Gac Méd Méx Vol. 139, Suplemento No. 2, 2003
III. Terapia génica en anemia de Fanconi
Sara Frias*
La anemia de Fanconi (AF) es un padecimiento
monogénico, autosómico recesivo. Los individuos
afectados presentan retraso en el crecimiento, retraso
mental, malformaciones congénitas principalmente de
radio y pulgar; pancitopenia que inicia aproximadamente
entre los 5 y 10 años de edad, ésta es la característica
más común y la que afecta severamente la salud de los
pacientes, el resto presenta una amplia variabilidad. La
AF se asocia con una elevada susceptibilidad a desarrollar
neoplasias, en particular leucemia mieloide aguda, que se
presenta en aproximadamente 9% de los pacientes,
aunque también tienen un riesgo elevado de presentar
cánceres no-hematológicos.1,2
A nivel celular la AF se considera un síndrome de
inestabilidad cromosómica, presenta una alta frecuencia
de aberraciones cromosómicas (AC) espontáneas e
hipersensibilidad a agentes alquilantes bifuncionales que
introducen enlaces covalentes cruzados entre las dos
hebras del DNA, como la mitomicina C (MMC) y el
diepoxibutano, esto es lo que determina el diagnóstico
definitivo. Presentan un ciclo celular alargado a expensas
de la fase G2 sobre todo cuando se daña el DNA con
MMC. A nivel genético, es un padecimiento que puede
generarse por la mutación de cualquiera de ocho diferentes
genes autosómicos recesivos, por lo cual existen 8
grupos llamados AF-A,B,C,D1,D2,E,F y G. 1-3 El
tratamiento para la AF, está principalmente dirigido a las
fallas hematológicas el más utilizado es la aplicación de
factores de crecimiento o andrógenos y el trasplante de
médula ósea; recientemente se han desarrollado técnicas
como el implante de células progenitoras y la terapia
génica, que consiste en introducir una versión normal del
gen relevante en las células somáticas del paciente. La
introducción de los genes terapéuticos en las células
blanco se puede realizar directamente en las células del
paciente in vivo, o bien se pueden extraer las células y
realizar el procedimiento de transferencia del gen in vitro
y posteriormente las células transfectadas se reintroducen
al paciente; a esta estrategia se le conoce como ex vivo.
Ambos procedimientos requieren de vectores que pueden
ser virales o no virales.
Para poder introducir una versión del gen normal a las
células madre hematopoyéticas de un paciente AF, es
necesario conocer el gen que tiene mutado, ya que
pueden ser 8 diferentes: A-G y se debe tener la respectiva
versión normal del gen clonado para realizar la
construcción de un vector que sea capaz de hacerlo llegar
a la célula blanco, en donde debe mantenerse por períodos
largos de tiempo de manera estable a través de la
proliferación celular y el gen debe ser capaz de expresarse
de manera estable y apropiada. En Anemia de Fanconi,
se han utilizado vectores virales, específicamente los
retrovirus, sin embargo recientemente se ha estudiado la
posible utilización de Lentivirus así como la inyección de
DNA desnudo.
La terapia génica para padecimientos monogénicos
en humanos ha sido particularmente difícil de realizar, en
parte debido a la alta resistencia a la transfección, de las
células humanas. Liu y cols4 realizaron terapia génica en
cuatro pacientes del grupo AF-C, a cuyas células
progenitoras hematopoyéticas (CPH) se les transdujo ex
vivo con un retrovirus que portaba el gen FANCC normal
y se reimplantaron por medio de infusión en una vena
periférica. La detección de las células mononucleares de
sangre periférica y médula ósea con la versión normal del
gen FANCC mostró en tres pacientes entre 0.01-3% de
células con el transgen y el fenotipo celular normal se
confirmó mediante el reto in vitro con MMC de las células
obtenidas de los pacientes, así como analizando la
celularidad de la médula ósea. En los tres pacientes se
observó una expansión de las células transfectadas, con
un incremento en la celularidad de la médula ósea entre
10-60%, sin embargo esta respuesta no fue sostenida y
la celularidad disminuyó a 10-15%, valores similares a los
de pretratamiento. El tiempo máximo de retención de las
células transfectadas fue de 16 meses.
En el cuarto paciente, una mujer adulta, después de la
infusión de células transfectadas se detectó un carcinoma
de vulva por lo cual recibió radioterapia que condicionó
una pancitopenia, sin embargo dentro del año subsecuente,
se le fueron detectando cantidades crecientes de células
sanguíneas con el transgen, lo cual demostraba una
expansión in vivo de las células hematopoyéticas
transfectadas y una expresión sostenida del transgen.
Este resultado mostró que la amplificación de la clona
con el gen normal requiere de una presión selectiva que
en el caso de la paciente 4 fue la radioterapia; no se sabe
si esta proliferación se deriva de una proliferación selectiva
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* Instituto Nacional de Pediatría
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de las células transfectadas o bien porque se crearon
nuevos espacios en la médula ósea después de la aplasia
inducida por la radiación, que condicionó una proliferación
generalizada con la posterior ventaja selectiva de las
células con el gen normal.
Estos resultados mostraron que la terapia génica con
retrovirus no ha sido todo lo eficiente que se esperaba y
por otra parte la integración de los retrovirus en múltiples
sitios del genoma humano pueden generar alteraciones
celulares colaterales y potencialmente dañinas, por lo
cual se han buscado alternativas de vectores que
incrementen la eficiencia de la transferencia génica. Una
de las limitantes de los vectores retrovirales es que se
requiere que las células blanco se encuentren en
proliferación celular lo cual es especialmente difícil de
lograr en AF y esto limita el número de posibilidades de
transfección. Los vectores lentivirales son capaces de
transducir CPHs que no estén en división activa así como
células mononucleares en general, por lo que se propone
su uso ya que permitiría realizar una transfección masiva
in vivo y reduciría la resistencia a la transducción,
observada con vectores retrovirales. Los lentivirus se
han ensayado en sistemas animales AF y se ha encontrado
una excelente respuesta no sólo en el nivel de transducción
sino también en la selección in vivo de las células
transfectadas, lo cual abre una muy buena posibilidad
para realizar terapia génica en humanos AF, que es una
de las mejores opciones para el tratamiento de esta
enfermedad.5
Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
Joenje H, Patel KJ. The emerging genetic and molecular basis
of Fanconi anemia. Nat Rev Genet 2:446-457,2001.
Esmer MC, Sanchez S, Ramos S, Molina B, Frias S, Carnevale
A. DEB test for Fanconi Anemia detection in patients with
atypical phenotype. Am J Med Genet. In press, 2003.
D’Andrea AD, Grompe M. The Fanconi anaemia/BRCA
pathway. Nat Rev Cancer 3:23-34, 2003.
Liu JM, Kim S, Read EJ, Futaki M, Dokal I, Carter CS,
Leitman SF, Pensiero M, Young NS, Walsh CE. Engraftment
of Hematopoietic progenitor cells transduced with the Fanconi
anemia group C gene (FANCC). Hum Gene Therapy 10:23372346, 1999.
Galimi F, Noll M, Kanazawa Y, Lax T, Chen C, Grompe M,
Verma IM. Gene therapy of Fanconi anemia : Preclinical efficacy
using lentiviral vectors. Blood, Prepublished on line.
IV. Opciones terapéuticas en aplasia medular
David Gómez-Almaguer*
La anemia aplásica clásica que incluye hipocelularidad en
la médula ósea y pancitopenia es generalmente idiopática,
aunque en la actualidad se acepta que estos casos son
realmente secundarios a un fenómeno autoinmune.1,2 En
ocasiones el daño es moderado y por lo tanto fácilmente
reversible, probablemente estos casos corresponden a
enfermedades transitorias o bien a una mielodisplasia
con hipoplasia medular asociada. Estos casos de poca
gravedad son tratados usualmente con apoyo transfusional
y andrógenos cómo la oximetolona, mesterolona y/o
danazol, generalmente con buenos resultados, de hecho
algunos enfermos pueden tener recuperación espontánea
y ocasionalmente, si la etiología es viral, pueden responder
a medicamentos antivirales.3 El problema más importante radica en aquellos enfermos con menos del 25% de
celularidad en médula ósea, menos de 500 neutrófilos,
menos de 20 000 plaquetas y prácticamente ausencia de
reticulocitos, lo cual significa que estamos ante una
aplasia grave o severa y puede ser muy severa si los
neutrófilos descienden por debajo de los 250 / mm3.
En estos casos las opciones terapéuticas son de dos
tipos: 1) Trasplante de células hematopoyéticas 2)
Inmunosupresión.
Trasplante de células hematopoyéticas
A pesar de los buenos resultados terapéuticos cuando se
utiliza un esquema de inmunosupresión efectivo, el mejor
tratamiento sigue siendo el trasplante de células
hematopoyéticas. Esta opción a largo plazo permite la
curación del enfermo, con menor riesgo de recaídas y
transformaciones displásicas-neoplásicas, tiene menor
costo y por supuesto menor mortalidad. Desafortunadamente sólo un tercio de los enfermos cuentan con un
donador relacionado, lo cual impide en muchos casos la
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* Servicio de Hematología, Hospital Universitario de la UANL, Monterrey NL México.
S 16
MG Gac Méd Méx Vol.139, Suplemento No. 2, 2003
realización del trasplante y el uso de donadores no
relacionados o células de cordón umbilical como fuente
de células hematopoyéticas se asocian a mayor riesgo de
complicaciones y un costo económico elevado, por lo que
sólo se recomiendan en el caso de que falle la
inmunosupresión o bien en el caso de que esta misma no
se pueda aplicar.4
¿Cuál es la mejor fuente de células hematopoyéticas?
Tradicionalmente el trasplante de células hematopoyéticas
se ha efectuado utilizando a la médula ósea como fuente de
las mismas. A favor de ello se puede decir que es la forma
tradicional, más antigua y probada de llevar a cabo el
trasplante, sin embargo, también se asocia a un mayor
riesgo de rechazo y obliga a utilizar anestesia general y sala
de quirófano para obtener las células del donador. Por otra
parte desde hace varios años que sabemos que la sangre
periférica puede ser fuente de células hematopoyéticas
cuando el donador es apropiadamente estimulado con factor
estimulador de granulocitos. Estas células periféricas se
obtienen en mayor cantidad y más fácilmente que las de
médula ósea y, al estar estimuladas, permiten una
recuperación hematológica más rápida y eficaz con menor
riesgo de rechazo. En su contra se puede mencionar que
existe un mayor riesgo de enfermedad de injerto contra el
huésped, especialmente en su forma crónica, sin embargo
en nuestra experiencia los resultados han sido excelentes e
incluso hemos podido llevar a cabo el procedimiento en
forma ambulatoria y a muy bajo costo y solamente con un
25% de casos con enfermedad de injerto vs huésped, grado
máximo II y controlable con la terapia inmunosupresora. La
gran cantidad de células hematopoyéticas y linfocitos que
se infunde con esta técnica permiten la recuperación
hematológica aun sin la utilización de globulina anti-timocito
en pacientes politransfundidos.5,6
¿Cuál es el mejor esquema de preparación para el
trasplante?
En alguna época se utilizó radiación o bien la combinación
de radiación y ciclofosfamida en altas dosis. Actualmente
podemos asegurar que la radiación es innecesaria y que
por el contrario puede estar contraindicada. La
ciclofosfamida en dosis de 50 mg/kg/día por cuatro días
ha sido la base del esquema preparativo para el trasplante, si se agrega globulina anti-timocito se mejora aparentemente la posibilidad de recuperación hematológica y se
evita posiblemente el rechazo. La dosis de células
hematopoyéticas y la cantidad de linfocitos también
juegan un papel importante para evitar el rechazo, al igual
que el uso de ciclosporina y metotrexato postrasplante.
Recientemente la incorporación de la fludarabina,
potente agente antilinfocito, ha permitido reducir la dosis
de ciclofosfamida y evitar el uso de globulina antitimocito
en el esquema, sin perder efectividad. Actualmente
nuestro grupo practica con éxito el trasplante no
mieloablativo utilizando fludarabina-ciclofosfamida como
preparación para el trasplante, ya que debemos recordar
que la médula ósea de estos pacientes ya se encuentra
libre de células y lo que se requiere para el éxito del
trasplante es tan sólo una inmunosupresión muy eficaz.7
Inmunosupresión
Si tomamos en cuenta que la autoinmunidad es causa de
la mayor parte de casos de anemia aplásica grave es
lógico que el mejor tratamiento, más allá del trasplante de
células hematopoyéticas, es la utilización de agentes que
afectan o modulan a los linfocitos. En este sentido la
globulina anti-timocito es el prototipo de los medicamentos
eficaces en la anemia aplásica.8 Otros agentes útiles son
los corticoesteroides y la ciclosporina. Al igual que en
otras enfermedades, la combinación de los medicamentos
eficaces es mejor que utilizarlos en forma individual.
Se considera que 2/3 de los pacientes con anemia
aplásica responden a la combinación de globulina antitimocito, ciclosporina y corticoesteroides.9 estos últimos
generalmente son utilizados por períodos cortos de tiempo
en especial para evitar o disminuír los efectos tóxicos de
la globulina anti-timocito. La ciclosporina debe utilizarse
a una dosis que provea niveles terapéuticos determinados
farmacológicamente, usualmente esto se logra con 3 mg/
kg/día, si bien algunos autores sugieren dosis iniciales
altas, esto no parece tener lógica y suele ser tóxico y
obviamente más costoso. Es necesario recordar que la
presentación actual de la ciclosporina permite una mejor
absorción y por consiguiente niveles terapéuticos eficaces
con dosis relativamente bajas. La globulina anti-timocito
puede ser utilizada de diversas maneras, en lo personal
prefiero el esquema corto en el cual se utiliza a razón de
40 mg/kg/día por 5 días.
La respuesta al tratamiento con inmunosupresores es
lenta y no suele observarse mejoría antes de 4 semanas
y cuando ocurre es de aparición lenta y gradual. Las
recaídas pueden ocurrir al igual que transformaciones
clonales hacia displasia, HPN o leucemia.
Otros intentos para controlar la respuesta inmune del
enfermo son interesantes pero complicados. Nosotros hemos
utilizado dosis altas de ciclofosfamida10 con buenos resultados
y respuestas estables y duraderas. Otros grupos en México
han utilizado la linfocitoféresis, sin embargo, es necesario
efectuar trabajos prospectivos y comparativos con éstas y
otras modalidades para superar el tratamiento inmunosupresor
ideal que consiste en la triple combinación ya señalada.11
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S 17
Referencias
1.
Young NS. Acquired aplastic anemia. Ann Intern Med.
2002;136:534-546.
Ruiz-Argüelles GL, Díaz-Jouanen E. (Editorial) ¿ Existen
formas autoinmunes de aplasia medular? Rev. Invest Clin Méx
1979; 32:195-196.
Gómez-Almaguer D, Marfil-Rivera J, Kudish-Wersh A.
Acyclovir in the treatment of aplastic anemia. Am J Hematol
1988; 45: 776-780
Doeg HJ, Leisenring W, Storb R, et al. Long-term outcome
after marrow transplantation for severe aplastic anemia. Blood.
1998;91:3637-3645.
Herrera-Garza JL, Jaime-Pérez JC, Montemayor JL, IbarraPeart RE, Gómez-Almaguer D. High dose peripheral blood
stem cell transplant for multitransfused severe aplastic anemia
patients without antithymocyte globulin in the conditioning
regimen. Bone Marrow Transplant. 1999; 24:845-848.
Hsu HC, Tsai WH, Lin JS, et al. Primary transplantation of
2.
3.
4.
5.
6.
allogeneic peripheral blood stem cell for severe aplastic anemia.
Ann Hematol 1997; 74:191-192.
7.
Gómez-Almaguer D, Ruiz-Argüelles GJ, Tarín-Arzaga LC,
et al. Non-myeloablative stem cell transplantation in children
and adolescents: The mexican experience. Biol Blood Marrow
Transpl 2003 in press.
8.
Camitta B, O’Reilly RJ, Sensenbrenner L, et al. Antithoracic
duct lymphocyte globulin therapy of severe aplastic anemia.
Blood 1983;62:883-888.
9.
Frickhofen N, Heimpel H, Kaltwasser JP, et al. Antithymocyte
globulin with or without cyclosporin A: 11-year follow-up of
randomized trial comparing treatments of aplastic anemia.
Blood 2003; 101:1236-1242.
10. Jaime-Pérez-JC, González-Llano O, Gómez-Almaguer D.
High dose cyclophosphamide in the treatment of severe aplastic
anemia in children. Am J Hematol 2002; 66:71
11. Morales-Polanco MR, Sánchez-Valle E, Guerrero-Rivera S,
et al. Treatment results of 23 cases of severe aplastic anemia
with lymphocytopheresis. Arch Med Res 1997; 28:85-90.
V. Insuficiencia medular transitoria en la LAL pediátrica
L Cecilia Correa-González
El diagnóstico de Leucemia Aguda Linfoblástica (LAL)
generalmente presenta poca dificultad cuando se
encuentran linfoblastos en grandes cantidades circulando
en sangre periférica, médula ósea o ambas. Existen
varios reportes de pacientes con pancitopenia e hipoplasia
medular, que sugiere más el diagnóstico de aplasia
medular, precediendo el cuadro de leucemia aguda
linfoblástica en niños. En estos pacientes el diagnóstico
de LAL puede retrasarse varios meses debido a esta
presentación inicial atípica. Después de una breve remisión espontánea o inducida por esteroides, desarrollan el
cuadro clínico inequívoco de una LAL. Esta presentación
de LAL es poco frecuente, en la literatura se reporta una
frecuencia de 1.3% a 2%, con predominio del género
femenino.1-3 La presentación clínica en niños previamente sanos, es con fiebre de grado variable, manifestaciones clínicas de anemia, sin visceromegalias y en la
biometría hemática anemia y neutropenia severas. En la
mayoría de los casos reportados la trombocitopenia es
leve o moderada. El aspirado y biopsia de médula ósea
muestra infiltrado de linfocitos, sin blastos, con reticulina
y fibroblastos aumentados.1,2 Después de un intervalo
variable,4 semanas a 18 meses, ocurre recuperación
temporal de la biometría hemática en respuesta a tratamiento con esteroides o bien espontáneamente y
subsecuentemente desarrollo de leucemia linfoblástica
confirmada por el aspirado de médula ósea.1-5 En todos
los casos la inmunotipificación de los linfoblastos mostró
las características de una LAL pre-B común.1-4 No se
demostraron alteraciones cromosómicas específicas,
cuando se analizaron los cromosomas. La respuesta a la
quimioterapia de inducción a la remisión es buena en la
mayoría de los pacientes, y permanecen por meses o años
en remisión, aunque no se tiene información disponible de
seguimiento a largo plazo de estos pacientes.2,7
Las causas de esta presentación atípica de la LAL
hasta ahora son poco claras.
a) Se ha propuesto la existencia de un desorden clonal
que da lugar primero a una aplasia medular como un
verdadero estado preleucémico y posteriormente a
la LAL.6
b) La coexistencia de infección por virus de EpsteinBarr y/o parvovirus B19.
c) Elevación de niveles endógenos de corticosteroides
en cantidad suficiente para eliminar temporalmente
los linfoblastos.
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MG Gac Méd Méx Vol.139, Suplemento No. 2, 2003
d)
Exposición a toxinas exógenas.
Homans y cols sugieren que la hipoplasia medular se
debe principalmente a que los linfoblastos de los pacientes
con LAL con presentación aplásica poseen capacidad
intrínseca para inhibir el crecimiento de las colonias de
células progenitoras normales en la médula ósea, al aislar
un factor inhibidor contra las CFU-GM y más pronunciado
contra el crecimiento de las BFU-E y CFU-Meg.7 Por otra
parte, Broxmeyer y cols aislaron un factor inhibidor del
crecimiento identificado como isoferritina ácida
citoplásmica presente en extracto de células leucémicas
que inhibe el crecimiento de colonias mieloides. También
se ha propuesto que esta inhibición sea mediada por
células accesorias, linfocitos presentes, más que a los
linfoblastos mismos.
Cuando este estado pre LAL en niños se compara con
la condición pre leucémica en adultos existen diferencias
claras. Este estado pre LAL no cabe en la clasificación
reconocida de los síndromes mielodisplásicos que
generalmente preceden a una LANL en el adulto. La pre
LAL del niño es una entidad diferente con características
propias y con un pronóstico mejor, particularmente en las
niñas.8
Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Reid MM, Summerfield GP. Distinction between aleukaemic
prodrome of childhood acute lymphoblastic leukaemia and
aplastic anaemia. J Clin Pathol 1992, 45: 697-700.
Breatnach F, Chessells JM, Greaves MF. The aplastic
presentation of childhood leukaemia: a feature of Common-ALL.
Br J Haematol 1981, 49: 387-393.
Matloub YH, Brunning RD, Arthur D. Severe Aplastic Anemia
Preceding Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancer 1993, 71:
264-268.
Melhorn DK, Gross S. Acute Childhood leukemia presenting
as aplastic anemia. The response to corticosteroids. J Pediatr
1970, 77: 647-652.
Sills RH, Stockman JA. Preleukemic States in Children with
Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancer 1981, 48: 110-112.
Liang R, Cheng G, Wat MS. Childhood acute lymphoblastic
leukaemia presenting with relapsing hypoplastic anaemia:
progression of the same abnormal clone. Br J Haematol 1993,
83: 340-342.
Homans AC, Cohen JL, Barker BE. Aplastic presentation of
Acute Lymphoblastic Leukemia: Evidence for Cellular Inhibition
of Normal Hematopoietic Progenitors. Am J Pediatr Hematol
Oncol 1989, 11: 456-462.
Saarinen UM, Wegelius R. Preleukemic syndrome in children.
Report of four cases and review of literature. Am J Pediatr
Hematol Oncol 1984, 6: 137-145.
edigraphic.com
Gac Méd Méx Vol.139, Suplemento No. 2, 2003 MG
S 19