PATOLOGÍA LISOSOMAL

BQ-34/35
Dra. Cano
INVASIÓN Y METÁSTASIS TUMORAL
A) DEFINICIÓN
 El cáncer es un proceso multisecuencial que implica la existencia de unas alteraciones
genéticas acumuladas en células, a consecuencia de las cuales se transforman en tumorales.
 La progresión tumoral es el conjunto de mecanismos que intervienen en que un tumor se
malignice y adquiera capacidad de metástasis.
 Lo que se va a decir en este tema se refiere a tumores sólidos y a carcinomas (tumores
epiteliales), los cuales suponen el 90% de todos los tumores humanos.
 La proliferación celular descontrolada no resulta por sí misma capaz de producir invasión y
metástasis. Para ello, las células tumorales del tumor primario deben cambiar su fenotipo,
para lo cual son necesarios cambios genéticos adicionales.Con ello resulta que sólo un
pequeño porcentaje (<0,01%) de las células que entran en la circulación consiguen
efectivamente formar una metástasis.
B) PRINCIPIOS BÁSICOS COMUNES DEL CÁNCER
1. Proceso multisecuencial: mutaciones en prooncogenes y genes supresores tumorales.
2. Acumulación de mutaciones en un número relativamente pequeño de prooncogenes y
genes supresores “capacidades adquiridas”:
o Crecimiento independiente de señales externas
o Evasión de la muerte celular programada (apoptosis)
o Capacidad de replicación ilimitada
o Cambios en el fenotipo tumoral
3. Capacidad de invasión y metástasis.
4. Neovascularización sostenida: angiogénesis.
5. Homeostasis tumoral: interacciones células tumorales-células huésped (son
esenciales para que el tumor se manifieste en todas sus características).
 Los puntos 1 y 2 ya se han visto en las clases anteriores del Dr. Castaño. En esta clase nos
centraremos en los puntos 3 y 4 y 5.
C) ETAPAS DE LAS METÁSTASIS
 Sólo 1/109 células de un tumor primario es capaz de realizar con éxito todos los pasos
necesarios para metastatizar: es por tanto un proceso ineficiente.
 Los pasos son:
1. Invasión: proliferación/angiogénesis; degradación de la MEC.
2. Intravasación: interacción con vasos linfáticos, vénulas, capilares,…
3. Diseminación: interacción con plaquetas, linfocitos, y otros componentes sanguíneos.
4. Extravasación.
5. Proliferación en órganos distantes: formación de un microambiente favorable para la
proliferación, angiogénesis, tumor secundario.
 La etapa de mayor eficiencia es la primera; el resto de etapas son de baja eficiencia.
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D) ETAPAS DE LA INVASIÓN (pérdida del fenotipo epitelial)
1. Pérdida de la adhesión célula-célula y célula-matriz extracelular (MEC), mediante la
pérdida de expresión o función de moléculas de adhesión celular (CAMs).
2. Degradación de la MEC por activación de proteasas.
3. Adquisición de motilidad y capacidad de migración, con la participación de integrinas y
cambios en el citoesqueleto.
 Mientras trascurren estos procesos de invasión, se altera además el fenotipo celular (pasando
de un fenotipo epitelial a mesenquimal o fibroblastoide), en un proceso denominado
“transición epitelio-mesénquima” (TEM). La TEM también puede producirse durante la
etapa de intravasación. Este cambio de fenotipo no se observa en todas las células del tumor,
sino sólo en aquéllas que están invadiendo. Por otro lado, la TEM es un proceso transitorio y
reversible; de hecho, cuando se observan al microscopio las células tumorales que han
metastatizado en órganos distantes, éstas mantienen las mismas características fenotípicas
que las células del tumor primario, lo que indica que han hecho una transición inversa
mesénquima  epitelio.
1. PÉRDIDA DE LA ADHESIÓN CÉLULAR
 Las uniones celulares entre sí y con la MEC se mantienen gracias a receptores
transmembrana, que además se relacionan internamente con el citoesqueleto de actina:
 Célula-célula: receptores unidos entre sí.
 Célula-MEC: receptores se unen a proteínas de la MEC.
 Las principales moléculas de adhesión son las siguientes:
 Las cadherinas y las inmunoglobulinas se unen entre sí (adhesión homofílica), mientras que
integrinas e inmunoglobulinas pueden unirse a moléculas distintas (adhesión heterofílica).
 Las cadherinas son posiblemente las moléculas más importantes en relación a la capacidad
de invasión de las células tumorales. En ellas vamos a centrarnos.
1.- PÉRDIDA DE LA ADHESIÓN CÉLULA-CÉLULA
CADHERINAS
 Las cadherinas interaccionan con el citoesqueleto de actina intracelular por medio de
cateninas citoplasmáticas. La b-catenina se une a la porción intracitoplásmica de la
cadherina, y a la a-catenina, uniéndose esta última a los polímeros de actina. La proteína
p120 también participa en la unión.
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1. CADHERINA E (CAE)
 Es la cadherina más importante, ya que es la expresada de forma mayoritaria en todos los
tejidos. Permite la integridad del resto de sistemas de unión celular.
 En el proceso de transición epitelio-mesénquima hay una pérdida de CAE (bien
funcionalmente, bien estructuralmente), que origina una pérdida de la polaridad celular.
 Desde hace varios años se sabe que en algunos lugares y en momentos muy concretos ocurre
de forma fisiológica este proceso de TEM:
 Gastrulación
 Migración de las células de la cresta neural (las células epiteliales del ectodermo
cambian su fenotipo, se invaginan y migran)
 Estos procesos del desarrollo embrionario son por tanto el modelo experimental que ha
permitido el estudio de la transición epitelio-mesénquima.
 Si analizamos la expresión de CAE en embriones de ratón por medio de tinciones de
inmunohistoquímica, podemos ver que está presente en todos los tejidos embrionarios
excepto en los lugares donde está teniendo lugar la transición epitelio-mesénquima, como en
el polo cefálico. Se produce una pérdida brusca de la expresión.
 En tumores ocurre exactamente lo mismo; hay una pérdida de CAE en el frente de invasión
de los carcinomas (lo podemos comprobar con inmunohistoquímica).
 Conclusiones respecto a las funciones de la adhesión célula-célula mediada por CAE y la
progresión tumoral:
o pérdida de expresión/función de CAE asociada al grado de desdiferenciación de
diferentes tipos de carcinomas
o pérdida de la expresión de CAE en líneas de carcinomas asociada a la capacidad
de invasión
o la expresión de CAE en líneas de carcinomas deficientes induce la pérdida de
invasividad
o pérdida de expresión de CAE asociada a TEM y a la transición adenoma 
carcinoma
 A partir de estas conclusiones, se puede considerar al gen de la CAE como un gen
supresor de la invasión tumoral.
2. MECANISMOS DE PÉRDIDA DE CAE EN TEM / PROGRESIÓN TUMORAL
2.1- Regulación de la expresión del gen de CAE: mutaciones/ regulación transcripcional
1. Mutaciones en el gen de la CAE; bien en la secuencia codificante o en las reguladoras.
 Estas mutaciones han sido detectadas en algunos carcinomas gástricos difusos y en el
carcinoma de mama lobulillar. Sin embargo, es infrecuente en otros tipos de
carcinomas, por lo que deben existir otros mecanismos responsables de la pérdida de
expresión de CAE en la mayoría de carcinomas.
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2. Hipermetilación de islas CpG del promotor de CAE: la hipermetilación de un gen
supresor hace que éste no se exprese.
 Este mecanismo se ha observado en un gran número de líneas de carcinoma (mama,
próstata, gástrico, colorrectal).
La hipermetilación es un proceso irreversible (no se recupera la expresión de CAE en esas
líneas celulares). Esto supone una contradicción al hecho de que la TEM sea un proceso
transitorio, pues las células vuelven a expresar CAE. Ello se explica porque la pérdida de
la expresión de CAE puede deberse a un mecanismo doble: hipermetilación de un alelo
(irreversible) asociada a un mecanismo de represión transcripcional (ver siguiente punto)
del otro alelo (reversible).
3. Represión transcripcional: Existen factores reguladores de la transcripción, que al unirse
a secuencias reguladoras del gen de la CAE, impiden su transcripción, al bloquear la
unión de los factores activadores (son, por tanto, represores de la transcripción).
REPRESORES TRANSCRIPCIONALES DE LA CAE
 El primer represor conocido fue el factor Snail. Este factor es una proteína de 30 kD, con
capacidad de interacción con secuencias específicas del DNA por medio de un dominio de
cuatro dedos de zinc que reconoce la secuencia GCAGGTG.
 Otros dos factores pertenecientes a este grupo son el factor Slug (que tiene un dedo de zinc
más que snail) y el E-47.
 La expresión de snail y slug tiene gran importancia en la TEM que ocurre durante el período
embrionario, especialmente durante la fase de gastrulación. Esta fase no es más que un
proceso de TEM mediante el cual las células epiteliales del ectodermo de la cresta neural se
invaginan y migran hasta sus localizaciones definitivas.
 Se ha comprobado mediante IHQ que la expresión de snail induce la pérdida de la expresión
de CAE y la transición epitelio-mesénquima; así, se observan lo siguientes cambios en las
células en las que se expresa snail:
o Adquisición de morfología fibroblástica (las células dejan de ser poligonales)
o Pérdida de la adhesión célula-célula
o Pérdida de otros marcadores epiteliales como la plakaglobina
o Adquisición de marcadores mesenquimáticos (vicentina y fibronectina)
 En las imágenes de IHQ se observa que allí donde se expresa el represor snail no se detecta
CAE.
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 Se han identificado ciertos tipos de carcinomas en los que la expresión de snail se asocia a la
pérdida de cadherina E (esto es más acusado en las zonas de invasión tumoral)
 De todo lo anterior concluimos que snail se asocia a los siguientes eventos:
o intervienen en procesos de TEM del desarrollo embrionario
o inducen transformación epitelio-mesénquima en las células epiteliales
o inducen un fenotipo migratorio e invasivo
 Existen otros represores como E-47 y slug. Al igual que snail, inducen transformación
epitelio-mesénquima en cultivos celulares, aunque la expresión de estos represores no se
correlaciona de forma tan inversa a la expresión de CAE como snail, siendo su expresión
más difusa.
 Se postula que puede existir una expresión preferencial de diferentes represores en función
del tipo tumoral (por ejemplo, snail se expresa en carcinoma ductal de mama invasivo) y que
probablemente coexistan diferentes mecanismos responsables de la pérdida de la expresión
de CAE (mutación, hipermetilación y represión)
2.2- Regulación de la función de cadherina E: mecanismos post-transcripcionales
La unión intercelular puede ser alterada por disociación de la unión de cadherina-catenina. La
disociación de estos complejos pueden inducirla señales externas, como ciertos factores de
crecimiento (GF): EGF, TGFβ, HGF
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La β-catenina cumple dos funciones en la célula:
o anclar la cadherina E a moléculas del citoesqueleto
o actuar como molécula de señalización (esto lo hace el exceso de β-catenina no
asociada a cadherina)
El exceso de β-catenina no asociada a CAE en la membrana interacciona en el citoplasma con un
complejo proteico formado por:
- una kinasa (ésta fosforila la β-catenina)
- la proteína APC
En CN la fosforilación del exceso de β-catenina por la kinasa determina su degradación en el
proteasoma. Sin embargo, ciertas señales externas (factores Wnt) pueden bloquear la kinasa,
impidiendo la fosforilación y degradación de β-catenina. Esta viaja entonces al núcleo de la
célula e interacciona con factores de transcripción (FT), aumentando la expresión de ciertos
genes:
-
genes de proliferación celular: c-myc, cdc25, ciclina-D1
-
genes que codifican para proteasas que degradan la MEC: matrilisin, uPAR
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El gen que codifica para la proteína APC (Adenomatus Poliposis Coli) es un gen supresor que
aparece mutado en casos de cáncer de colon familiar (asociado a la poliposis adenomatosa
familiar) y en casos de cáncer de colon esporádico. Estas mutaciones truncan la función de
APC, impidiendo su interacción con β-catenina, lo cual determina que ésta no se degrade en el
proteasoma y viaje al núcleo para inducir la expresión de genes de proliferación y degradación de
la MEC.
También se han identificado mutaciones en la β-catenina en diferentes tipos tumorales. Se
producen mutaciones en el dominio N-terminal, allí donde la β-catenina es fosforilada por la
kinasa. Esto determina, al igual que en los casos anteriores, la actuación de β-catenina como
molécula de señalización en el núcleo.
Inmunohistoquímicamente se observa que la presencia de β-catenina en el núcleo (induciendo la
expresión de genes de proliferación e invasión) se produce precisamente en aquéllas zonas del
tumor donde no hay cadherina E y en aquéllas zonas que están invadiendo.
De todo lo anterior se concluye lo siguiente:
-
la presencia de cadherina E funcional “secuestra” a β-catenina en la membrana,
inhibiendo su señalización
-
la pérdida de cadherina E puede conllevar un aumento de la señalización de β-catenina
2.- PÉRDIDA DE LA ADHESIÓN CÉLULA-MEC
INTEGRINAS
 Responsables de la interacción célula-MEC y son importantes en:
o Pérdida de la adhesión célula-MEC
o Degradación de la MEC
o Adquisición de motilidad y migración
 Las integrinas son heterodímeros compuestos por dos subunidades,  y . Se clasifican
según la subunidad  que comparten (i.e), siendo la subunidad 
la que confiere especificidad de ligando. Algunos ejemplos son:
  : receptor de la fibronectina (FNR).
  : receptor de la laminina (LMR) (se une a la MB).
 Otras integrinas son menos específicas, pudiendo reconocer distintos ligandos.
 Además, cada subunidad  puede unirse con otras subunidades.
 Otras integrinas tienen la subunidad v, que se relaciona con la vitronectina:
 v  yv: Intervienen en la invasión tumoral.
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1. TIPOS DE MATRIZ EXTRACELULAR
 Distinguimos dos tipos de MEC:
a) MEC intersticial: Presente en todos los tejidos conjuntivos. No posee una estructura
tridimensional definida. Sus componentes mayoritarios son:
 Colágenos fibrilares (I, II, II).
 Fibronectina.
 Distintos proteoglicanos y glicosaminoglicanos.
b) MEC de membrana basal/lámina basal: Delimita los tejidos epiteliales y capilares de
tejidos adyacentes. Estructura tridimensional definida (lámina reticular). Componentes:
 Colágeno no fibrilar (tipo IV).
 Laminina, entactina.
 Proteoglicanos específicos: perlacano.
2. INVASIÓN TUMORAL
 Las células tumorales, en su progreso invasivo, interaccionan con MEC, la cual presentará en
cada lugar unos componentes diferentes. Por tanto, la expresión de integrinas en estas células
tumorales es un proceso dinámico, ya que primero han de atravesar la membrana basal, pero
luego tienen que migrar por la MEC intersticial.
 Cambios de expresión de integrinas en las células tumorales (a veces son cambios en la
afinidad de las integrinas por sus ligandos):
TIPO
 FB murinos
 FB murinos
 Cels humanas
 Melanoma humano
_ Carcinoma de mama
 Neuroblastoma
 Carcinoma
epidermoide humano
TRANSFORMACIÓN
Oncogenes (RAS, RTKs)
Oncogenes (RAS, RTKs)
Transformación química
Clones seleccionados
-----
CAMBIO



v


-----

 Los de mayor importancia y más investigados aparecen marcados en negrita. Se están
intentando desarrollar Anticuerpos específicos frente a estas dianas como posibles
tratamientos que eviten la progresión tumoral.
 Como se puede ver en la tabla no hay un patrón único de cambio en la expresión de
integrinas, si no que es muy variable (en función del tipo tumoral, se producen cambios en el
nivel de expresión de distintas integrinas). El cambio en el patrón de expresión de integrinas
en las células tumorales es por tanto cuantitativo y cualitativo.
 Se ha visto que la integrina tiene que ver sobre todo con el progreso de migración, al actuar
uniéndose al citoesqueleto de elementos móviles de la célula.
2. DEGRADACIÓN DE LA MEC (ACTIVACIÓN DE PROTEASAS)
 La segunda etapa en la adquisición de capacidad de invasión es la degradación de la MEC
por medio de la activación de proteasas.
 Las proteasas son enzimas con actividad endopeptidasa: cortan enlaces peptídicos en el
interior de moléculas proteicas.
 Sustratos: Distintos componentes de la MEC (colágenos, laminina, fibronectina).
 Tipos: Definidos por sus requerimientos en el centro activo (metales, aa).
1. PRINCIPALES TIPOS DE PROTEASAS
 Aspartil proteasas (catepsina D)
 Cistein proteasas (catepsinas B, C, H, L)
 Treonin proteasas
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

Metaloproteasas (MMPs, ADAMs)
Serín proteasas (activadores del plasminógeno tipo tisular, t-PA y urokinasa, uPA).
2. SERÍN PROTEASAS
 El sistema “activador del plasminógeno tipo urokinasa” está compuesto por la proteasa uPA,
su receptor uPAR, y los inhibidores del activador del plasminógeno (PAIs) y plasminógeno.
 Se secretan en forma inactiva (procimógeno, pro-uPA). Tras activarse por degradación
proteolítica en su extremo N, el UPA actúa sobre el plasminógeno, dando lugar a un péptido
N-terminal y a la plasmina. La plasmina es una serín proteasa de amplio espectro, con
acción sobre colágeno, fibronectina, y laminina.
 Se ha observado una correlación entre la expresión de uPA y la evolución y
agresividad de diversos tumores.
3. METALOPROTEASAS
 Familia de moléculas que requieren Zn para actuar.
 Se clasifican según su estructura, especificidad de sustrato, localización celular y
susceptibilidad a los inhibidores:
a) MMP con dominio amino: MMP-7.
b) MMP con dominio hemopexina-vitronectina:
 Simples: MMP-1, 3, 10, 13.
 Con sitio de corte furín: MMP-11.
 Con repeticiones Fn tipo II: MMP-2,9.
 Las subfamilias dependen de los sustratos:
 Las gelatinasas son las más específicas para degradar la membrana basal (MB), pues tienen
como sustrato la laminina y el colágeno IV.
 Se sintetizan como proenzimas. El sitio activo está cubierto por una zona N-terminal de la
molécula, activándose por procesamiento proteolítico de esta región (lo más frecuente), o
bien por un cambio conformacional de la molécula.
 Las “MMPs asociadas a membrana” están ancladas a la membrana de las células tumorales y
son capaces de activar otras MMPs inactivas (proMMP-2)
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 MMP implicadas en la invasión: Muchos tumores expresan distintas MMPs en su proceso
de invasión. La síntesis de estas moléculas no tiene lugar en las células tumorales, si no en el
estroma tumoral (fibroblastos, etc…), con la excepción de las gelatinasas y las
metaloproteasas asociadas a membrana, que sí son producidas por las propias células
tumorales.
4. ACTIVACIÓN DE PROTEASAS POR RECEPTORES DE MEMBRANA
 Por técnicas de inmunohistoquímica en cortes histológicos de carcinomas invasivos podemos
ver cómo la proteolisis está focalizada en el frente de invasión del tumor. Si las proteasas con
liberadas por las células del estroma tumoral, ¿por qué estas células sólo liberan proteasas en
la zona de la invasión tumoral? La respuesta es que son liberadas por todo el estroma en
forma de procimógenos inactivos, pero sólo son activadas en la zona de la invasión.
ACTIVACIÓN DE uPA POR REC DE MEMBRANA
 El pro-UPA tiene que unirse a un receptor (uPAR) situado en la membrana de las células
tumorales. Gracias a esta interacción se activa y pasa a uPA activo. Ya puede actuar sobre el
plasminógeno, que además se localiza cercano a las membranas de las células tumorales,
para dar finalmente plasmina.
ACTIVACIÓN DE MMP POR REC DE MEMBRANA
 Uno de los receptores de la membrana de la célula tumoral es la MT1-MMP (es una MMP
asociada a la membrana), que actúa como receptor de la gelatinasa inactiva pro-MMP-2, que
se activa y pasa a MMP-2.
 Para la gelatinasa pro-MMP-9, el receptor es el CD44, que se encuentra sobreexpresada en
algunos tipos de células metastásicas.
 Estas dos gelatinasas, la MMP-2 y MMP-9, degradan principalmente la membrana basal.
 El resto de MMPs, se activan por la plasmita, que había sido previamente activada por el
uPA (pasan de pro-MMPs inactivas a MMPs activas).
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5. MODULACIÓN DE LAS PROTEASAS DE MEC
 La función de las MMP y de UPA es controlada, aparte de por la cadena proteolítica de
activación explicada, por la presencia de inhibidores endógenos de estas moléculas:
 UPA: Inhibidor del activador del plasminógeno (PAI).
 MMP: Inhibidores tisulares de metaloproteasas (TIMPs)
 En definitiva, se ha de producir un equilibrio entre el proceso de activación y niveles de
inhibidores presentes.
Las MMPs no sólo intervienen en la degradación de la MEC para facilitar la invasión,
intravasación, extravasación y migración de las células tumorales, sino que además colabora en
los procesos de angiogénesis, crecimiento y supervivencia tumoral. De hecho, las MMPs
(también la plasmita y uPA) son capaces de activar ciertos GFs (HGF/SF, TGFβ, bFGF) que
están en el estroma de forma inactiva y que requieren proteolisis para activarse.
6. PERSPECTIVAS TERAPEÚTICAS
 En la actualidad se están llevando a cabo ensayos clínicos en los que se está probando la
eficacia del uso de inhibidores de metaloproteasas para frenar la progresión tumoral. No
obstante, los resultados obtenidos hasta el momento no son demasiado buenos.
 Referencia (por si a alguien le interesa): C. Overall and C. López-Otín, Nat. Rev,
Cancer, 2; 657-672 (2002).
3. ADQUISICIÓN DE MOTILIDAD Y CAPACIDAD DE INVASIÓN
 Se produce gracias a cambios en el citoesqueleto celular y a la participación de integrinas y
MMPs.
 Cambios asociados a la motilidad y migración:
o Cambios en la expresión de integrinas: aumento de integrinas premigratorias.
o Incremento de la degradación de la MEC, gracias a la participación de proteasas.
o Cambios en el citoesqueleto celular:
 Citoesqueleto de actina: participación de Rho-GTPasas
 Citoesqueleto de tubulina: dinámica de microtúbulos
 Filamentos intermedios: citoqueratinas
o Implicación de factores de motilidad celular del entorno tumoral:
 Factores de crecimiento
 Factores quimioatrayentes
 Entre estos factores destaca el HGF/SF, que es secretado por las células
del estroma celular, disocia células epiteliales e induce su motilidad.
Además induce la expresión del sistema uPA-uPAR.
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E) ANGIOGÉNESIS: NEOVASCULARIZACIÓN SOSTENIDA
 Es la generación de nuevos vasos a partir de otros preexistentes para aportar al tumor los
nutrientes necesarios para satisfacer sus requerimientos (se sabe que para aumentar el
tamaño de una masa tumoral > 0,15 cm3, es necesario formar nuevos vasos. Además, estos
vasos constituyen la vía de salida de las metástasis tumorales.
1. ETAPAS
1. Estimulación autocrina y paracrina entre las células endoteliales de los vasos preexistentes
y las células tumorales con capacidad angiogénica: ello induce la proliferación de las
células endoteliales.
2. Degradación de la membrana basal que rodea los vasos sanguíneos.
3. Migración hacia la masa tumoral y formación de nuevos vasos sanguíneos (son vasos más
hábiles).
 En este proceso vuelven a actuar las moléculas que hemos nombrado antes: MMPs,
plasmina… Hay una gran homología entre el proceso de invasión y la angiogénesis.
 Existen activadores e inhibidores de la angiogénesis y la eficiencia del proceso dependerá del
equilibrio entre estos factores.
2. ACTIVADORES DE LA ANGIOGÉNESIS
VEGF (factor de crecimiento vascular endotelial), FGF, FGF, angiogenina,
angiopoyetina, EGF, TNF, PDGF, TGF  y, HGF, IL-8, PGs, E1, E2…
Las células tumorales con potencial angiogénico segregan estos factores (sobre todo VEGF y
-FGF). La expresión de VEGF está incrementada en las células tumorales cuando está
activado el oncogen Ras o suprimido el gen supresor p53. Aquellas células endoteliales que
tienen en su superficie el receptor de VEGF proliferan cuando éste se une a su ligando
secretado por las células tumorales. Así mismo las células endoteliales segregan proteínas
estimuladoras de su propia proliferación (PDGF…).
Las células tumorales y endoteliales también secretan proteasas para degradar la MEC que
existe entre la masa tumoral y las células endoteliales proliferantes.
A su vez tienen lugar cambios en la expresión de moléculas de adhesión celular: disminuye
la VE cadherina, aumentan las ICAM 1, VCAM y v
 La v colabora en la activación de algunas MMP producidas por las propias células
endoteliales.
Las células endoteliales forman vasos débiles y diferentes en forma y tamaño. Existe un
aumento de permeabilidad vascular.





12
3. INHIBIDORES DE LA ANGIOGÉNESIS
Factores solubles: IFN-; IL-12.
Inhibidores de los activadores de la angiogénesis: anti-VEGF.
 Derivados de la MEC: Endostatina, angiostatina, trombospondina.
 Inhibidores de las MMP: Naturales (TIMPs) o sintéticos.
 Inhibidores de las integrinas.
 Podemos agruparlos en dos grupos:
1. Inhibidores directos: Actúan directamente sobre las células endoteliales.
2. Inhibidores indirectos: Actúan sobre moléculas producidas por las céluls tumorales.


4. TRATAMIENTOS
 Se están ensayando las siguientes moléculas como inhibidores directos de la angiogénesis
tumoral:
 Anticuerpos anti VEGF.
 Ac anti integrina v
 Inhibidores de MMP.
 Endostatina (colágeno XVIII) y angiostatina (es el fragmento N terminal que se desprendía
del plasminógeno por la UPA al dar plasmina). Provienen de la degradación de la MEC.
 Inhibidores indirectos de la angiogénesis en ensayo:
o Destaca el herceptin: se usa en casos de cáncer de mama de mal pronóstico. Su
utilidad es más como antiproliferativo (como inhibidor de ERBB-2, que está
sobreexpresado en estas células tumorales) que como antiangiogénico (también es
capaz de inhibir VEGF).
F.
HOMEOSTASIS
TUMORAL:
INTERACCIONES
TUMORALES – CÉLULAS HUÉSPED
CÉLULAS
La metástasis es un proceso selectivo, es decir, existe una organoespecificidad de las metástasis
(por ejemplo, metástasis de ca de mama en hueso y de colon en hígado).
Existen varias teorías que tratan de explicar esta especificidad de órgano:
o Tª de la semilla y el sustrato (S. Paget, 1889): la mtt no se produce al azar, las
células capaces de migrar tienen especificidad por ciertos órganos debido al
microambiente en el que se tienen que desarrollar.
o Tª de la expansión mecánica (J. Swing, 1920): la mtt no se produce al azar, sino
que la colonización de sitios secundarios es debida a las fuerzas mecánicas
circulatorias: corrientes sanguíneas y diámetro de los vasos.
o Tª de la semilla y el sustrato actualizada (I. Fidler, 2003): la mtt no se produce al
azr, la colonización de sitios secundarios es debida a las fuerzas mecánicas
circulatorias y en sitios donde el microambiente es adecuado para el desarrollo del
tumor secundario.
Esta última Tª se apoya en la existencia de unos factores homeostáticos, que median las
interacciones entre las células tumorales y el entorno metastático, necesarios para promover el
crecimiento, supervivencia y el desarrollo del tumor secundario.
Con la técnica de los Microarrays, se ha estudiado la expresión génica diferencial entre las células
de tumor primario y las células metastatizantes. Así, se ha demostrado lo siguiente:
- que existen células pro-metastásicas en el tumor primario
13
-
que es necesaria la expresión de otros genes adicionales para que la metastásis se
manifieste y desarrolle
que es necesaria la expresión de genes específicos según el sitio específico de metástasis
(por ej, IL-11 para que se produzca metástasis óseas de un ca de mama).
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