Sobre Identificación y Validación de Dianas terapéuticas Sobre
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Sobre Sobre Identificación Identificación yy Validación Validación de de Dianas Dianas terapéuticas terapéuticas Dr. Dr.Julio JulioCastro Castro Director DirectorBiomedicina Biomedicina Oryzon OryzonGenomics Genomics Current Current Drug DrugDiscovery: Discovery: The Thetarget-based target-based approach approach Extracts Extractsfrom fromnatural naturalsources sources=> =>Phenotypic PhenotypicObservation Observation Active ActivePrinciple PrincipleIsolation Isolation=> =>Phenotypic PhenotypicObservation Observation Target Targetmodulation modulation=> =>Phenotypic PhenotypicObservation Observation Therapeutic Targets: Some definitions Therapeutic Therapeutic Target: Target: Is Is aa molecular molecular entity entity (enzymes, (enzymes, receptor, receptor, etc), etc), which which by by modulation modulation produces produces the the desired desired pharmacological pharmacological effects effects in in aa disease disease condition condition Target Validation Clinically Pre-clinically Validated Target Validated Target Histamine H1 antagonists => allergy Histamine H4 antagonists => allergy Phosphodiesterase 5 inhibitors => Erectile Dysfunction PI3Kγ Inhibitors => Inflammation Current Current Drug DrugDiscovery: Discovery: The Thetarget target based basedapproach approach La La seleccción seleccción de de lala diana diana terapéutica terapéutica tiene tiene implicaciones implicaciones importantes importantes en en lala forma formade deabordar abordarun unproyecto proyectode deinvestigación investigaciónfarmacéutica…. farmacéutica…. Programa Programa basado basado en en una una diana diana terapéutica terapéuticavalidada validadaclinicamente clinicamente Best Bestininclass class --Menor Menor riesgo riesgo en en investigación investigación yy desarrollo desarrollo --Pocos Pocos recursos recursos destinados destinados aa validar validarlaladiana….pero diana….pero --La La diferenciación diferenciación es es esencial. esencial. Se Se invierte invierte mucho mucho tiempo tiempo yy recursos recursos buscando buscandodiferenciación diferenciación --Las Las cascadas cascadas de de screening screening suelen suelen sér sércomplejas complejas --La Lacompetencia competenciaes esgrande grande Programa Programa basado basado en en una una diana diana terapéutica terapéuticacompletamente completamentenueva nueva First Firstininclass class --Alto Alto riesgo riesgo en en investigación investigación yy sobre sobretodo todoen endesarrollo desarrollo --Muchos Muchos recursos recursos destinados destinados aa validar validarlaladiana dianapreclinicamente preclinicamente --La Ladiferenciación diferenciaciónno noes esnecesaria necesaria --Menor Menorcompetencia competencia --La Lavalidación validaciónpreclinica preclinicade delaladiana diana terapéutica terapéutica NO NO asegura asegura que que elel farmaco farmacofuncione funcioneen enclínica clínica Modern Modern Drug Drug Discovery: Discovery: The The target target based based approach approach How Howto toidentify identifyaatarget? target? 1) 1) Target Targetpanels panels 2) 2)Affinity Affinitychromatography chromatography 3) 3)Biochemical Biochemicalsuppression suppression 4) 4)Microarray Microarraytechnology technology How Howto tovalidate validateaatarget target preclinically? preclinically? 1) 1) Biological BiologicalMethods: Methods: antibodies, antibodies,knock-out knock-out animals animals 2) 2)Chemical ChemicalBiology: Biology:Testing Testingof of chemical chemicalcompounds compoundsthat that interact interactselectively selectivelywith withthe the target target Target Discovery at Oryzon Expanded Business Model from Diagnostic Biomarkers to Therapeutics Target Discovery at Oryzon: Microarray Platform High throughput experimental processes; standardized protocols On biopsy/periferic sample 100-200 cases 30-80 cases Target Discovery at Oryzon: Pipeline Identificación de un biomarcador de Demencia con Cuerpos de Lewy Validación del Biomarcador CORTEX RNA √ IDENTIFICACIÓN DE UN GEN QUE SE EXPRESA MENOS EN EL CEREBRO ENFERMO PROTEINA √ Plataforma de Micromatrices Initiate a First in Class program…the dilemma Cuando la diana terapéutica es completamente nueva, se reducen los puntos de partida disponibles para el qumico médico para buscar hits patentables HTS -- Es Es necesario necesario disponer disponer de de una una librería librería de de compuestos compuestos -- Las Las librerías librerías disponibles disponibles comercialmente están comercialmente están compuestas en su compuestas en su mayoría por productos mayoría por productos pertenecientes pertenecientes aa series series químicas químicas muy muy cubiertas cubiertas por por patentes patentes Virtual Screening -- Su Su utilidad utilidad es es variable variable -- A A veces veces un un hit hit virtual virtual no no es es optimizable optimizable oo está está patentado patentado -- Muy Muy aa menudo menudo un un hit hit virtual virtual no no se se transforma transforma en en un un hit hit real real -- Los Los mejores mejores resultados resultados se se obtienen obtienen cuando cuando se se tiene tiene información información real real de de la la estructura estructura 3D 3D de de la la proteína proteína Fragment Screening -- La La proteína proteína debe debe ser ser producible en grandes producible en grandes cantidades cantidades yy cristalizable cristalizable -- Al Al proceso proceso de de discovery discovery se le añade se le añade la la fase fase fragment fragment to to hit hit -- Es un método Es un método recomendable para recomendable para compañías compañías Biotech Biotech Conclusiones Conclusiones La La identificación identificación yy validación validación de de dianas dianas terapéuticas terapéuticas es: es: 1) 1)Un Unproceso procesocomplejo complejoyycosto costoque quepara paraser serefectivo efectivonecesita necesitade dela la implementacion implementacionyyuso usoracional racionalde dediferentes diferentestécnicas. técnicas.El Elobjetivo objetivode deOryzon Oryzon genomics genomicses esllevar llevaraacabo caboeste esteproceso procesode deuna unamanera maneraefectiva efectivayyde dealta alta calidad calidad 2) 2)Un Unproceso procesoesencial esencialpara parael eldescubrimiento descubrimientode denuevos nuevosfármacos fármacos 3) 3)Un Unproceso procesoque quenecesita necesitapara parasu surealización realizaciónde deun unequipo equipomultidisciplinario multidisciplinario 4) 4)Un Unproceso procesode dealto altoriesgo riesgopues puesuna unabuena buenavalidación validaciónpreclínica preclínicaNO NO significa significaque queel elfármaco fármacova vaaafuncionar funcionarcon conigual igualeficacia eficaciaen enhumanos humanos Muchas Muchas Gracias! Gracias! Back-up Back-up slides slides Biochemical Biochemical Suppression: Suppression: AA method method of of target target Identification Identification Comments: Comments: 1)1)System Systemindependent independentofof the thetarget-ligand target-ligandaffinity affinity 2)2)No Nomofification mofificationofofthe the ligand ligandneeded needed 3)3)Target Targetsystems systemscan canbe be identified identified 4)4) Good Goodfor forproteins proteins extracts extracts Affinity Affinity Chromatography: Chromatography: An An efficient efficient method method of of target target Identification Identification Potential PotentialProblems: Problems: 1)1)Targets Targetsproteins proteinsare arepresent presentininlow low abundance abundance 2)2)The Theaffinity affinityofofthe theligand ligandfor forthe thetarget target isisusually usuallyweak weak 3)3)The Thelinker linkercan candisrupt disruptorormodify modifythe the biological biologicalactivity activity 4)4) Non-specific Non-specificbinding binding L- Ligand; T- Target; A- Inactive Ligand analogue Target Target Panels: Panels: Useful Useful tools tools to to target target identification identification Using compunds libraries as starting points and screen against broad targets panel Display Technologies for Target Deconvolution Microarray Technologies for Target Deconvolution Targets identified by Affinity Chromatography: Examples Seliciclib for lung cancer Leukemia treatment Mestastatic Melanoma Bone cancer treatment Ovarian cancer New Anti inflamatories
