Miras

Efecto de tratamiento con hormonas de crecimiento recombinante sobre
parámetros clínicos y de laboratorio en niños con deficiencia de hormonas
de crecimiento y Síndrome de Turner
Mirta Beatriz Miras Miartus
RESUMEN:
Introducción
Una mayor disponibilidad de Hormona de Crecimiento Humana Recombinante (GHr), ha
llevado a un incremento en el tratamiento de reemplazo de pacientes con Deficiencia de
Hormona de Crecimiento (GHD) y en otros fallos del crecimiento en niños no deficientes, en los
cuales se ha demostrado un efecto promotor del crecimiento bajo la acción de esta hormona.
En el pasado, la eficacia de los regimenes de tratamiento obtenidos se evaluaba
retrospectivamente, mediante los resultados en Talla Final (TF). Luego fueron identificados los
factores que gobiernan la respuesta al tratamiento con Hormona de Crecimiento (GH), sin
embargo estos estudios no pudieron concluir sobre regimenes óptimos para una aplicación
individual. A partir de Ia construcción y desarrollo de algoritmos, usando programas
computarizados sobre grandes bases de datos, con estudios farmacoepidemiológicos
acumulados por periodos prolongados y con información calificada, fue posible identificar y
evaluar mediante análisis de regresión múltiple los factores que determinan la respuesta
individual a GH . Entre los algorritmos presentados, KIGS (Pharmacia & Upjohn International
Growth Database) iniciado en 1987 (358), reúne un numero mayor de 30.000 niños procedentes
de 43 países, tratados con GHr para varios desórdenes. El Hospital de Niños de Ia Santísima
Trinidad de Córdoba es uno de los centros participantes, mediante el reporte de datos que
incluyen mas de 350 variables de cada paciente sobre la, historia medica, procedimientos
diagnósticos, parámetros auxológicos, medicación concomitante etc.
El flujo de información y la aplicación de éstos algorritmos ha sido validada por técnicas
matemáticas y por la aplicación prospectiva a otras cohortes independientes. La comparación de
la respuesta en crecimiento predicta y observada, ha demostrado sus beneficios para formular
predicciones seguras en el tratamiento individual de los pacientes que son motivo de análisis en
la presente serie, niños con GHD y Síndrome de Turner ( S.T).
Un análisis regional es necesario, para contribuir al proceso de validación y conocer su
aplicabilida en series independientes.
Objetivos :Establecer la aplicabilidad del modelo KIGS a nuestra serie de pacientes con GHD y
Síndrome de Turner. Analizar el comportamiento de predictores de Velocidad de Crecimiento
(VC) que conforman el modelo original, para conocer su contribución relativa que permita
explicar la variabilidad de la respuesta de VC. Determinar las variables con mayor significación
en la predicción para su aplicación individual según las patologías. Determinar la existencia de
otros predictores aplicables a la serie analizada. Analizar y evaluar los resultados obtenidos con
las diferentes variables, para visualizar la evolución y resultado terapéutico en ambos grupos de
patologías como proceso global. Pacientes y Métodos.: La Velocidad de Crecimiento esperadaobservada promedio, durante el ler y 2do año de tratamiento, con GHr obtenida de diferentes
origenes: celulas de mamiferos y Escherichia coli, fue comparada en 52 niños de ambos sexos,
Edad Cronológica (EC) media: 9.21 años (3.2 DS), prepuberes con Deficiencia de Hormona de
Crecimiento Idiopática (IGHD) , Aislada ( IsGHD) y Múltiple (MGHD). En 9 de estos niños
con IGHD, prepuberes al inicio del tratamiento se valido el crecimiento puberal total (EC media
de inicio puberal 10.8 ± 1.4 años para sexo femenino, 14.8 ± 2.9 años sexo masculino).De igual
modo se analizaron las VC bajo tratamiento de los tres primeros años en 23 pacientes con
Síndrome de Turner prepuberales, (EC media 10.93 años, ESM 0.71) y en 7 de ellas la talla
próxima a la final: EC media 13.15 años (1.7 DS). El comportamiento de predictores KIGS, se
evaluo para igual periodo en prepuberes (PP) con IGHD (IGHD PP) y en los tres primeros años
de tratamiento en pacientes prepuberes con Síndrome de Turner. El seguimiento y evaluación
terapéutica en ambos grupos de etiología se realizaron en prepubertad y pubertad, como asi
también en 12 niños con Deficiencia Orgánica de GHD (OGHD) ( EC media 9.7ó años) (3.7
DS). Todos los pacientes con GHD, mostraban una respuesta Máxima de GH (Pmax GH),
menor de 10 ng/ml, a dos tests de estimulación farmacológicos. Se analizaron cuatro grupo de
variables, estado al nacimiento, potencial genético de talla, características auxológicas y
especificas del tratamiento. Se usaron estándares de Tanner y cols, para los escores de Desvios
Estándares (SDS) de talla (344); Freeman y cols para Peso (10ó) y Niklasson y cots para Peso
de Nacimiento segun Edad Gestaciónal en SDS (229) La Talla Media Parental (TMP) en SDS
fue calculada como 1.ó1 x (Talla paterna en SDS + Talla materna en SIDS) por el metodo de
Ranke, (158, 272) basados en estandares de Tanner y cots (344). La Edad Osea (EO) fue
calculada por el metodo de Greulich y Pyle (120). En las 23 pacientes con Síndrome de Turner,
se habia efectuado Estudio Citogenetico con Bandeo G-C y Q. Las Tallas y VC en SDS fueron
estimadas acorde a Tanner y cols (344) y por estandares específicos para Turner, de Ranke y
cols (2ó8) y Lyon y cots (197). El Peso al nacer y longitud analizada en base a Niklasson y cols
(229); Peso e Indice de Masa Corporal en SDS, basados en Freeman y cols (10ó), Edad Osea
por Greulich y Pyle (120); las predicciónes de Talla Adulta usando el metodo de Talla Adulta
Proyectada (TAP) de Lyon y cols (197), Ranke y cols (273) y el método de Bayley y Pinneau
(30) para Talla Predicta (TPA), predicción especifica para Síndrome de Turner (PTSRUS).
Metodología Estadística.: Para la validación externa se utilizaron las ecuaciones para predicción
tomadas de la Base de Datos KIGS. (272) La validación fue efectuada contrastando el valor
predicho o esperado promedio y el valor observado promedio, mediante test de student para
datos pareados a dos colas. Se validó matemáticamente mediante análisis de residuales. Los
residuales se calcularon como la diferencia entre el valor observado y el esperado, mientras que
residuales estudentizados como el cociente del residual por su Desvio Estándar (DS). La
comparación de datos auxologicos y demográficos con la cohorte original se efectuó mediante
estimación de parámetros [ Intervalo de Co El análisis de contribución relativa de predictores
independientes, en la explicación de la variabilidad en la respuesta de VC (dependiente), se
realizo mediante análisis de Regresión Lineal Múltiple, con ingreso de un paso, sin técnicas de
selección. Para jerarquización de factores se utilizaron sus coeficientes R estandarizados y/o
probabilidad de distribución " t " . Las pruebas de correlación bivariada se efectuaron aplicando
el coeficiente de correlación de Pearson (r ).Para la adición de predictores al modelo se aplico
Regresión Lineal Múltiple (step-wise) con criterio probabilistico de inclusión del factor ( p <
0.05) y exclusión (p>_0.1) (151)
Resultados: Validación en pacientes con IGHD tratados con Escherichia coli en el ler y 2do año
de tratamiento. Primer año: La Velocidad media esperada predicha por KIGS para nuestra serie,
fue de 9.2ó ± 2 cm/aro, la cual no difirió estadísticamente con la VC media observada de 9.07
±2.4, y fue comparable a la observada en la cohorte original. La correlación entre ambas (VC
esperada y observada) fue directa y significativa ( r de Pearson=0.ó7 ; p < 0.001). No se observo
una correlación lineal significativa entre residuales estudentizados. El ó5.4 % de las VC
observadas estuvieron dentro del ES estimado ( ±1.4ó cm) .Segundo año. La VC media predicta
fue de ó.ó7 ± 0.9 cm/año la que no difirió estadísticamente con la VC observada : ó.70 ±2.0
cm/aro ( t pareados = 0.07 gl = 15 p= 0.94 con un residual de 0.03 ± 1.ó cm/año). La correlación
entre VC esperada y observada fue directa y significativa (r de Pearson = 0.ó2 ; p < 0.05). No se
observó una correlación lineal significativa. El ó2.5% de las VC observadas estuvieron dentro
del ES Validación en pacientes con IGHD al ler y 2do año tratados con GHr e celulas de
mamiferos.La VC media esperada al ler aft fue de 9.28 ± 2 cm/año, resultando
significativamente superior a la VC media observada: 7.92 ±2 cm/año ( p<0.005).La correlación
entre ambas fue directa y significativa ( r de Pearson = 0ó7; p < 0.05). Sin correlación lineal o
no lineal significativa entre residuales estudentizados y VC predicta. El 44.4% de los VC se
encontraron dentro del ES estimado (±1.4ó cm).. Al segundo año, la VC esperada fue de ó.32 ±
0.9 cm/año sin diferencias significativas con VC media observada de 7.01 ±1.ó cm/año (p=
0.11)con una correlación entre ambas (VC esperada - observada) de r = 0.20; p = 0.44, sin
correlación lineal o no lineal significativa entre residuales estudentizados y VC predicta. El 85.5
% de VC observada estuvo dentro del ES estimado ( ±1.19CM),
Validación de Crecimiento Puberal Total en Pacientes con IGHD. El modelo KIGS predijo un
crecimiento Puberal Total de 13 ±9 cm, cifra significativamente mas baja que Ia obtenida
promedio en nuestros pacientes: -18.7±8.8 cm (P=0.07) (en ó.5 años ± 2.7 [Fem] y 3.2 años ±
2.3 [Masc]) con ,una correlación observada-esperada casi significativa (r= 0.ó0 p = 0.09). El
55.5 % de los pacientes mostraron valores observados mayores a los esperados. Validación para
ler, , 2do y 3er año en Síndrome de Turner.La VC predicta al ler año fue de ó.01±1.2 cm/año, la
cual que no difirió estadísticamente de la resultante de ó.05 ±1.4 cm/año ( t pareados = -0.1ó gl=
21 p= 0.87).La diferencia media fue de 0.04 cm/año promedio ( IC 95% -0.4ó a 0.54).El 2do
año la VC predicta fue significativamente superior a Ia observada,5.ó7 ±0.7 vs 4.95 ±1.0
cm/año; (p < 0.005) e igual diferencia se halla entre ambas durante el 3er año: 5.05 ±0.5 vs 4.35
± 1.2 cm/año; (p < 0.05), con una distribución aleatoria de residuales de VC al ler año y un error
constante hacia estimado (± 1.19 cm) .confianza ( IC 95%)]. valores negativos para VC predicta
(>4.8 cm/año), que disminuyó linealmente a medida que el valor esperado era mas elevado. Este
desajuste fue mas evidente en el 3er año. Validación KIGS para Talla Próxima Final en
pacientes con S.T. El modelo predijo una talla adulta promedio de 14ó.05 ±3.25 cm que no
difirió de la observada en nuestras pacientes: 145.31 ±4.3ó cm; p =0.47 ( IC 95% -3.0 a 1.ó cm
), con una diferencia promedio de -0.74 ±2.5 cm en un periodo de tratamiento similar (4.2 [1.2 ó años]) (DS 1.7). Esta similitud se vio reforzada por la alta correlación entre valores esperadosobservados encontrados ( r= 0.823; p < 0.05), sin errores constantes significativos entre los
residuales. Todos los pacientes estuvieron dentro del valor predicho ± el ES estimado para la
ecuación ( 3.39 cm). Comportamiento de los predictores KIGS en PP con IGHD el ler y 2do año
de tratamiento. En ambos modelos la variable con mayor contribución fue la respuesta máxima
de GH en los test de estimulo, seguida de la edad de inicio al tratamiento. El orden de jerarquía
difirió respecto a KIGS original, excepto en los dos mas significativos. En la correlación lineal
bivariada y parcial entre cada predictor y la VC observada, todas las variables excepto dosis de
GH y SIDS de Peso al nacer fueron significativas. Solo el Pmax GH y EC lo fueron en la
correlación parcial, ambas correlaciónadas indirectamente con VC: a menor respuesta de GH
Maxima y menor edad de inicio, mayor VC observada durante el ler año. Un pico máximo de
GH de 1.82 ng /ml menor al promedio grupal logaritmo natural (In) (In GH -0.ó) determinaría
una VC al ler año 1 cm mas veloz que el promedio, independientemente de cualquier otro
factor, y una edad 4 años menor al promedio, determinaría una VC 1 cm mas veloz que el
promedio.En ambos modelos, KIGS original y ajustado a nuestra serie, la variable con mayor
contribución al 2do aft fue VC del l er año (VC del año previo), el único significativo de nuestra
serie. El orden de jerarquia de predictores difirió excepto en el mas signficativo. Analizada la
correlación bivariada, pareada entre cada predictor y la VC observada, todas las variables
excepto VC al año previo fueron no significativas. Esto se correlacionó en forma directa y
significativa con la VC, esto es: a mayor VC previa mayor VC observada al 2do año. Una VC al
1 er año 2 cm/año mayor al promedio determinaría una VC al 2do año 1 cm mas veloz que el
promedio. Ingresados al modelo KIGS potenciales predictores de VC, se deduce que el Pmax
de GH, EO y Numero de inyecciónes semanales, resultaron ser los factores independientes mas
significativos para explicar y predecir VC al 1er Mo. El Pmax de GH y EO se encontraron en
correlación indirecta a la velocidad: a menor respuesta y EO mas baja, mayor VC al 1 er año.
Para el 2do of el valor de VC durante el ler año y la presencia de MGHD, fueron los factores
independientes mas significativos para explicar y predecir VC al 2do año. La VC en el 1 er año
mostró una correlación directa y significativa con la VC al 2do año. La presencia de MGHD
restó -1.13 cm/año a la VC. Comportamiento de predictores KIGS en el ler, 2do y 3er año en
pacientes con S.T. Con el modelo ajustado a nuestra serie se logra explicar un 5ó% de la
variabilidad de VC al 1 er año ( ES 1.21 cm) , el 47% al 2do aft ( ES 0.83 cm), y el 71 % al 3er
año ( ES de 0.80 cm).En el ler año la EC resulto el unico factor significativo ( p<
0.05).Analizada la correlación lineal bivariada y parcial entre cada predictor y la VC observada,
todos excepto EC al inicio del tratamiento, no estuvieron correlaciónados significativamente.La
EC se correlacionó de forma indirecta con la VC, a menor EC mayor VC observada el 1 er año,
tres años de EC menor a la media de la serie, determinaría una VC al ler año 1 cm mas veloz
que el promedio, independientemente de cualquier otro factor. Solo la EO al inicio del
tratamiento, resultó ser el factor independiente mas significativo para explicar y predecir la VC
al ler año, esta ultima en correlación indirecta a la velocidad, a menor EO mayor VC al 1 er año.
La VC al 1 er año resultó ser el factor con mayor información expediente y significativa. La VC
del ler año explicó el 64% de la riabilidad de VC al 3er año, con un ES estimado de solo 0.7 cm
Conclusiónes: El modelo matemático KIGS para predicción de VC resultó validado en la
presente serie, para ser aplicado a nuestros pacientes prepuberales con IGHD, tratados con GHr
de Escherichia colt; y con GHr de ambos orígenes para pacientes con S.T en el 1 er año de
tratamiento y con talla próxima a la final. La contribución de predictores KIGS en IGHD,
permitió explicar porcentajes similares de variabilidad en la respuesta de VC, y aun mejores
ajustando el modelo a nuestra serie, probablemente esto estuvo en relación con la severidad de
GHD en la presente muestra y con una EC mayor en la cohorte original para Síndrome de
Turner. Los predictores con mayor contribución, fueron aquellos que representaban el grado de
severidad de GHD, como Pmax de GH en las pruebas de estimulo y EC como expresión de los
beneficios de un inicio temprano del tratamiento , este ultimo predictor en ambas entidades. La
administración de GHr resultó en una aceleración del crecimiento en ambas condiciones, mas
pronunciada inicialmente y sin modificaciones en la maduración esquelética, excepto en
pacientes puberales . Las tallas finales obtenidas mostraron una elevada correlación con la Talla
Media Parental, importante predictor de talla final. No obstante por tratarse de un subgrupo de
pacientes con tratamientos iniciales en condiciones mas desfavorables, el objetivo genético no
fue completamente alcanzado.