Efecto de tratamiento con hormonas de crecimiento recombinante sobre parámetros clínicos y de laboratorio en niños con deficiencia de hormonas de crecimiento y Síndrome de Turner Mirta Beatriz Miras Miartus RESUMEN: Introducción Una mayor disponibilidad de Hormona de Crecimiento Humana Recombinante (GHr), ha llevado a un incremento en el tratamiento de reemplazo de pacientes con Deficiencia de Hormona de Crecimiento (GHD) y en otros fallos del crecimiento en niños no deficientes, en los cuales se ha demostrado un efecto promotor del crecimiento bajo la acción de esta hormona. En el pasado, la eficacia de los regimenes de tratamiento obtenidos se evaluaba retrospectivamente, mediante los resultados en Talla Final (TF). Luego fueron identificados los factores que gobiernan la respuesta al tratamiento con Hormona de Crecimiento (GH), sin embargo estos estudios no pudieron concluir sobre regimenes óptimos para una aplicación individual. A partir de Ia construcción y desarrollo de algoritmos, usando programas computarizados sobre grandes bases de datos, con estudios farmacoepidemiológicos acumulados por periodos prolongados y con información calificada, fue posible identificar y evaluar mediante análisis de regresión múltiple los factores que determinan la respuesta individual a GH . Entre los algorritmos presentados, KIGS (Pharmacia & Upjohn International Growth Database) iniciado en 1987 (358), reúne un numero mayor de 30.000 niños procedentes de 43 países, tratados con GHr para varios desórdenes. El Hospital de Niños de Ia Santísima Trinidad de Córdoba es uno de los centros participantes, mediante el reporte de datos que incluyen mas de 350 variables de cada paciente sobre la, historia medica, procedimientos diagnósticos, parámetros auxológicos, medicación concomitante etc. El flujo de información y la aplicación de éstos algorritmos ha sido validada por técnicas matemáticas y por la aplicación prospectiva a otras cohortes independientes. La comparación de la respuesta en crecimiento predicta y observada, ha demostrado sus beneficios para formular predicciones seguras en el tratamiento individual de los pacientes que son motivo de análisis en la presente serie, niños con GHD y Síndrome de Turner ( S.T). Un análisis regional es necesario, para contribuir al proceso de validación y conocer su aplicabilida en series independientes. Objetivos :Establecer la aplicabilidad del modelo KIGS a nuestra serie de pacientes con GHD y Síndrome de Turner. Analizar el comportamiento de predictores de Velocidad de Crecimiento (VC) que conforman el modelo original, para conocer su contribución relativa que permita explicar la variabilidad de la respuesta de VC. Determinar las variables con mayor significación en la predicción para su aplicación individual según las patologías. Determinar la existencia de otros predictores aplicables a la serie analizada. Analizar y evaluar los resultados obtenidos con las diferentes variables, para visualizar la evolución y resultado terapéutico en ambos grupos de patologías como proceso global. Pacientes y Métodos.: La Velocidad de Crecimiento esperadaobservada promedio, durante el ler y 2do año de tratamiento, con GHr obtenida de diferentes origenes: celulas de mamiferos y Escherichia coli, fue comparada en 52 niños de ambos sexos, Edad Cronológica (EC) media: 9.21 años (3.2 DS), prepuberes con Deficiencia de Hormona de Crecimiento Idiopática (IGHD) , Aislada ( IsGHD) y Múltiple (MGHD). En 9 de estos niños con IGHD, prepuberes al inicio del tratamiento se valido el crecimiento puberal total (EC media de inicio puberal 10.8 ± 1.4 años para sexo femenino, 14.8 ± 2.9 años sexo masculino).De igual modo se analizaron las VC bajo tratamiento de los tres primeros años en 23 pacientes con Síndrome de Turner prepuberales, (EC media 10.93 años, ESM 0.71) y en 7 de ellas la talla próxima a la final: EC media 13.15 años (1.7 DS). El comportamiento de predictores KIGS, se evaluo para igual periodo en prepuberes (PP) con IGHD (IGHD PP) y en los tres primeros años de tratamiento en pacientes prepuberes con Síndrome de Turner. El seguimiento y evaluación terapéutica en ambos grupos de etiología se realizaron en prepubertad y pubertad, como asi también en 12 niños con Deficiencia Orgánica de GHD (OGHD) ( EC media 9.7ó años) (3.7 DS). Todos los pacientes con GHD, mostraban una respuesta Máxima de GH (Pmax GH), menor de 10 ng/ml, a dos tests de estimulación farmacológicos. Se analizaron cuatro grupo de variables, estado al nacimiento, potencial genético de talla, características auxológicas y especificas del tratamiento. Se usaron estándares de Tanner y cols, para los escores de Desvios Estándares (SDS) de talla (344); Freeman y cols para Peso (10ó) y Niklasson y cots para Peso de Nacimiento segun Edad Gestaciónal en SDS (229) La Talla Media Parental (TMP) en SDS fue calculada como 1.ó1 x (Talla paterna en SDS + Talla materna en SIDS) por el metodo de Ranke, (158, 272) basados en estandares de Tanner y cots (344). La Edad Osea (EO) fue calculada por el metodo de Greulich y Pyle (120). En las 23 pacientes con Síndrome de Turner, se habia efectuado Estudio Citogenetico con Bandeo G-C y Q. Las Tallas y VC en SDS fueron estimadas acorde a Tanner y cols (344) y por estandares específicos para Turner, de Ranke y cols (2ó8) y Lyon y cots (197). El Peso al nacer y longitud analizada en base a Niklasson y cols (229); Peso e Indice de Masa Corporal en SDS, basados en Freeman y cols (10ó), Edad Osea por Greulich y Pyle (120); las predicciónes de Talla Adulta usando el metodo de Talla Adulta Proyectada (TAP) de Lyon y cols (197), Ranke y cols (273) y el método de Bayley y Pinneau (30) para Talla Predicta (TPA), predicción especifica para Síndrome de Turner (PTSRUS). Metodología Estadística.: Para la validación externa se utilizaron las ecuaciones para predicción tomadas de la Base de Datos KIGS. (272) La validación fue efectuada contrastando el valor predicho o esperado promedio y el valor observado promedio, mediante test de student para datos pareados a dos colas. Se validó matemáticamente mediante análisis de residuales. Los residuales se calcularon como la diferencia entre el valor observado y el esperado, mientras que residuales estudentizados como el cociente del residual por su Desvio Estándar (DS). La comparación de datos auxologicos y demográficos con la cohorte original se efectuó mediante estimación de parámetros [ Intervalo de Co El análisis de contribución relativa de predictores independientes, en la explicación de la variabilidad en la respuesta de VC (dependiente), se realizo mediante análisis de Regresión Lineal Múltiple, con ingreso de un paso, sin técnicas de selección. Para jerarquización de factores se utilizaron sus coeficientes R estandarizados y/o probabilidad de distribución " t " . Las pruebas de correlación bivariada se efectuaron aplicando el coeficiente de correlación de Pearson (r ).Para la adición de predictores al modelo se aplico Regresión Lineal Múltiple (step-wise) con criterio probabilistico de inclusión del factor ( p < 0.05) y exclusión (p>_0.1) (151) Resultados: Validación en pacientes con IGHD tratados con Escherichia coli en el ler y 2do año de tratamiento. Primer año: La Velocidad media esperada predicha por KIGS para nuestra serie, fue de 9.2ó ± 2 cm/aro, la cual no difirió estadísticamente con la VC media observada de 9.07 ±2.4, y fue comparable a la observada en la cohorte original. La correlación entre ambas (VC esperada y observada) fue directa y significativa ( r de Pearson=0.ó7 ; p < 0.001). No se observo una correlación lineal significativa entre residuales estudentizados. El ó5.4 % de las VC observadas estuvieron dentro del ES estimado ( ±1.4ó cm) .Segundo año. La VC media predicta fue de ó.ó7 ± 0.9 cm/año la que no difirió estadísticamente con la VC observada : ó.70 ±2.0 cm/aro ( t pareados = 0.07 gl = 15 p= 0.94 con un residual de 0.03 ± 1.ó cm/año). La correlación entre VC esperada y observada fue directa y significativa (r de Pearson = 0.ó2 ; p < 0.05). No se observó una correlación lineal significativa. El ó2.5% de las VC observadas estuvieron dentro del ES Validación en pacientes con IGHD al ler y 2do año tratados con GHr e celulas de mamiferos.La VC media esperada al ler aft fue de 9.28 ± 2 cm/año, resultando significativamente superior a la VC media observada: 7.92 ±2 cm/año ( p<0.005).La correlación entre ambas fue directa y significativa ( r de Pearson = 0ó7; p < 0.05). Sin correlación lineal o no lineal significativa entre residuales estudentizados y VC predicta. El 44.4% de los VC se encontraron dentro del ES estimado (±1.4ó cm).. Al segundo año, la VC esperada fue de ó.32 ± 0.9 cm/año sin diferencias significativas con VC media observada de 7.01 ±1.ó cm/año (p= 0.11)con una correlación entre ambas (VC esperada - observada) de r = 0.20; p = 0.44, sin correlación lineal o no lineal significativa entre residuales estudentizados y VC predicta. El 85.5 % de VC observada estuvo dentro del ES estimado ( ±1.19CM), Validación de Crecimiento Puberal Total en Pacientes con IGHD. El modelo KIGS predijo un crecimiento Puberal Total de 13 ±9 cm, cifra significativamente mas baja que Ia obtenida promedio en nuestros pacientes: -18.7±8.8 cm (P=0.07) (en ó.5 años ± 2.7 [Fem] y 3.2 años ± 2.3 [Masc]) con ,una correlación observada-esperada casi significativa (r= 0.ó0 p = 0.09). El 55.5 % de los pacientes mostraron valores observados mayores a los esperados. Validación para ler, , 2do y 3er año en Síndrome de Turner.La VC predicta al ler año fue de ó.01±1.2 cm/año, la cual que no difirió estadísticamente de la resultante de ó.05 ±1.4 cm/año ( t pareados = -0.1ó gl= 21 p= 0.87).La diferencia media fue de 0.04 cm/año promedio ( IC 95% -0.4ó a 0.54).El 2do año la VC predicta fue significativamente superior a Ia observada,5.ó7 ±0.7 vs 4.95 ±1.0 cm/año; (p < 0.005) e igual diferencia se halla entre ambas durante el 3er año: 5.05 ±0.5 vs 4.35 ± 1.2 cm/año; (p < 0.05), con una distribución aleatoria de residuales de VC al ler año y un error constante hacia estimado (± 1.19 cm) .confianza ( IC 95%)]. valores negativos para VC predicta (>4.8 cm/año), que disminuyó linealmente a medida que el valor esperado era mas elevado. Este desajuste fue mas evidente en el 3er año. Validación KIGS para Talla Próxima Final en pacientes con S.T. El modelo predijo una talla adulta promedio de 14ó.05 ±3.25 cm que no difirió de la observada en nuestras pacientes: 145.31 ±4.3ó cm; p =0.47 ( IC 95% -3.0 a 1.ó cm ), con una diferencia promedio de -0.74 ±2.5 cm en un periodo de tratamiento similar (4.2 [1.2 ó años]) (DS 1.7). Esta similitud se vio reforzada por la alta correlación entre valores esperadosobservados encontrados ( r= 0.823; p < 0.05), sin errores constantes significativos entre los residuales. Todos los pacientes estuvieron dentro del valor predicho ± el ES estimado para la ecuación ( 3.39 cm). Comportamiento de los predictores KIGS en PP con IGHD el ler y 2do año de tratamiento. En ambos modelos la variable con mayor contribución fue la respuesta máxima de GH en los test de estimulo, seguida de la edad de inicio al tratamiento. El orden de jerarquía difirió respecto a KIGS original, excepto en los dos mas significativos. En la correlación lineal bivariada y parcial entre cada predictor y la VC observada, todas las variables excepto dosis de GH y SIDS de Peso al nacer fueron significativas. Solo el Pmax GH y EC lo fueron en la correlación parcial, ambas correlaciónadas indirectamente con VC: a menor respuesta de GH Maxima y menor edad de inicio, mayor VC observada durante el ler año. Un pico máximo de GH de 1.82 ng /ml menor al promedio grupal logaritmo natural (In) (In GH -0.ó) determinaría una VC al ler año 1 cm mas veloz que el promedio, independientemente de cualquier otro factor, y una edad 4 años menor al promedio, determinaría una VC 1 cm mas veloz que el promedio.En ambos modelos, KIGS original y ajustado a nuestra serie, la variable con mayor contribución al 2do aft fue VC del l er año (VC del año previo), el único significativo de nuestra serie. El orden de jerarquia de predictores difirió excepto en el mas signficativo. Analizada la correlación bivariada, pareada entre cada predictor y la VC observada, todas las variables excepto VC al año previo fueron no significativas. Esto se correlacionó en forma directa y significativa con la VC, esto es: a mayor VC previa mayor VC observada al 2do año. Una VC al 1 er año 2 cm/año mayor al promedio determinaría una VC al 2do año 1 cm mas veloz que el promedio. Ingresados al modelo KIGS potenciales predictores de VC, se deduce que el Pmax de GH, EO y Numero de inyecciónes semanales, resultaron ser los factores independientes mas significativos para explicar y predecir VC al 1er Mo. El Pmax de GH y EO se encontraron en correlación indirecta a la velocidad: a menor respuesta y EO mas baja, mayor VC al 1 er año. Para el 2do of el valor de VC durante el ler año y la presencia de MGHD, fueron los factores independientes mas significativos para explicar y predecir VC al 2do año. La VC en el 1 er año mostró una correlación directa y significativa con la VC al 2do año. La presencia de MGHD restó -1.13 cm/año a la VC. Comportamiento de predictores KIGS en el ler, 2do y 3er año en pacientes con S.T. Con el modelo ajustado a nuestra serie se logra explicar un 5ó% de la variabilidad de VC al 1 er año ( ES 1.21 cm) , el 47% al 2do aft ( ES 0.83 cm), y el 71 % al 3er año ( ES de 0.80 cm).En el ler año la EC resulto el unico factor significativo ( p< 0.05).Analizada la correlación lineal bivariada y parcial entre cada predictor y la VC observada, todos excepto EC al inicio del tratamiento, no estuvieron correlaciónados significativamente.La EC se correlacionó de forma indirecta con la VC, a menor EC mayor VC observada el 1 er año, tres años de EC menor a la media de la serie, determinaría una VC al ler año 1 cm mas veloz que el promedio, independientemente de cualquier otro factor. Solo la EO al inicio del tratamiento, resultó ser el factor independiente mas significativo para explicar y predecir la VC al ler año, esta ultima en correlación indirecta a la velocidad, a menor EO mayor VC al 1 er año. La VC al 1 er año resultó ser el factor con mayor información expediente y significativa. La VC del ler año explicó el 64% de la riabilidad de VC al 3er año, con un ES estimado de solo 0.7 cm Conclusiónes: El modelo matemático KIGS para predicción de VC resultó validado en la presente serie, para ser aplicado a nuestros pacientes prepuberales con IGHD, tratados con GHr de Escherichia colt; y con GHr de ambos orígenes para pacientes con S.T en el 1 er año de tratamiento y con talla próxima a la final. La contribución de predictores KIGS en IGHD, permitió explicar porcentajes similares de variabilidad en la respuesta de VC, y aun mejores ajustando el modelo a nuestra serie, probablemente esto estuvo en relación con la severidad de GHD en la presente muestra y con una EC mayor en la cohorte original para Síndrome de Turner. Los predictores con mayor contribución, fueron aquellos que representaban el grado de severidad de GHD, como Pmax de GH en las pruebas de estimulo y EC como expresión de los beneficios de un inicio temprano del tratamiento , este ultimo predictor en ambas entidades. La administración de GHr resultó en una aceleración del crecimiento en ambas condiciones, mas pronunciada inicialmente y sin modificaciones en la maduración esquelética, excepto en pacientes puberales . Las tallas finales obtenidas mostraron una elevada correlación con la Talla Media Parental, importante predictor de talla final. No obstante por tratarse de un subgrupo de pacientes con tratamientos iniciales en condiciones mas desfavorables, el objetivo genético no fue completamente alcanzado.