Variabilidad de la respuesta a los analgésicos: papel de la

378
ORIGINAL
R e v. Soc. Esp. Dolor
8: 378-391, 2001
Variabilidad de la respuesta a los analgésicos: papel
de la activación inespecífica de los opiáceos endógenos
M. Amanzio*, A. Pollo*, G. Maggi** y F. Benedetti***
Amanzio M, Pollo A, Maggi G and Benedetti F. Res ponse variability to analgesics: a role of non-specific
activation of endogenous opiates. Rev Soc Esp Dolor
2001; 8: 378-391.
SUMMARY
Individual diff e rences in pharmacokinetics and pharmacodynamics, the type of pain and the method of drug
administration can account for the response variability to
analgesics. By integrating a clinical and an experimental
a p p roach, we report here that another important sourc e
of variability is re p resented by individual diff e rences in
non-specific (placebo) activation of endogenous opioid
systems. In the first part of this study, we analyzed the
e ffectiveness of buprenorphine, tramadol, ketorolac and
metamizol in the clinical setting, where the placebo eff e c t
was completely eliminated by means of hidden infusions.
We found that the hidden injections were significantly less
e ffective and less variable compared with open injections
(in full view of the subject), suggesting that part of the
response variability was due to non-specific factors (placebo). Since we could not administer the opioid antagonist, naloxone, to these patients, in the second part of
*Departamento de Ciencias Neurológicas. Facultad de Medicina de la Universidad de Torino. Turín. Italia.
* * División de Cirugía Torácica, Universidad de Turín. Italia.
* * *Centro Rita Levi-Montalcini de Reparación Cerebral. Universidad de
Turín. Italia.
Pain 90 (2001) 205-215
0304-3959/01/$20.00 © 2001 International Association for the Study of
Pain. Published by Elsevier Science B.V.
PII S0304-3959(00)00486-3
Traducción supervisada por L. M. To r re s .
this study, we induced experimental ischemic arm pain in
healthy volunteers and found that, as occurred in clinical
pain, the analgesic response to a hidden injection of the
non-opioid ketorolac was less effective and less variable
than an open injection. Most importantly, we obtained
the same effects by adding naloxone to an open injection
of ketorolac, thus blocking the opioid-mediated placebo
component of analgesia. These findings indicate that
both the psychological (hidden injection) and pharm a c ological (naloxone) blockade of the placebo response re d uc e
the effectiveness of, and the response variability to, analgesic drugs. There f o re, an important source of re s p o n s e
variability to analgesics appears to be due to diff e re n c e s
in non-specific activation of endogenous opioid systems.
© 2001 International Association for the Study of Pain.
Published by Elsevier Science B.V.
Key word s : Analgesia. Dolor postoperatorio. Dolor isquémico experimental. Placebo. Sistemas opiáceos. Narcóticos. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos. Naloxona.
RESUMEN
Las diferencias individuales en farmacocinética y farm acodinámica, el tipo de dolor y el método de administración
de la medicación, pueden explicar la variabilidad de la re spuesta a los analgésicos. Integrando un enfoque clínico y
o t ro experimental, en este artículo se demuestra la existencia de otra importante fuente de variabilidad re p re s e n t a d a
por diferencias individuales en la activación inespecífica
(placebo) de los sistemas opiáceos endógenos. En la primera parte de este estudio se analiza la eficacia de bupre n o rf ina, tramadol, ketorolaco y metamizol en la práctica clínica,
eliminando por completo el efecto placebo por medio de
infusiones a escondidas. Se observó que las inyecciones a
escondidas eran significativamente menos eficaces y menos variables que las inyecciones al descubierto (a la vista
del sujeto), lo que sugiere que parte de la variabilidad de la
respuesta se debía a factores no específicos (placebo).
Puesto que no pudimos administrar el antagonista opiáceo
VARIABILIDAD DE LA R E S P U E S TA A LOS A N A L G É S I C O S :
PA P E L DE LA A C T I VACIÓN INESPECÍFICA DE LOS OPIÁCEOS ENDÓGENOS
naloxona a estos pacientes, en la segunda parte del estudio
p rovocamos dolor isquémico experimental de brazo en voluntarios sanos y comprobamos que, al igual que ocurría
con el dolor clínico, la respuesta analgésica a la inyección a
escondidas del analgésico no opiáceo ketorolaco era menos eficaz y menos variable que las inyecciones a la vista.
P e ro lo más importante es que obtuvimos los mismos efectos añadiendo naloxona a una inyección a la vista de ketorolaco, bloqueando con ello el componente placebo de la
analgesia mediado por los opiáceos. Estos hallazgos indican que tanto el bloqueo psicológico (inyección a escondidas) como farmacológico (naloxona) de la respuesta al placebo, reducen la eficacia y la variabilidad de la respuesta a
los analgésicos. Por consiguiente, una importante fuente
de variabilidad de la respuesta a los analgésicos parece deberse a diferencias en la activación inespecífica de los sistemas opiáceos endógenos. © 2001 Asociación Intern acional para el Estudio del Dolor. Publicado por Elsevier
Science B. V.
Palabras clave: Analgesia. Dolor postoperatorio. Dolor
isquémico experimental. Placebo. Sistemas opiáceos. Narcóticos. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos. Naloxona.
INTRODUCCIÓN
Ya se sabe que la respuesta a los analgésicos es
muy variable. Algunos pacientes necesitan altas dosis, mientras que otros necesitan dosis muy pequeñas
para conseguir una analgesia adecuada. Numerosos
factores contribuyen a esa variabilidad. Por ejemplo,
las diferencias individuales en la farmacocinética, es
d e c i r, en la absorción, distribución, biotransformación y excreción, son muy importantes y pueden variar con la edad (Kaiko y cols., 1982) y las condiciones patológicas (Portenoy y cols., 1990). Igualmente,
la farmacodinámica juega un papel muy importante.
De hecho, diferentes mecanismos de dolor se asocian
a diferentes subtipos de receptores de opiáceos
(Schmauss y Yaksh, 1983; Pasternak, 1993), de manera que pueden producirse respuestas variables a los
opiáceos (Portenoy y cols., 1990). En este sentido, se
han encontrado incluso diferencias de género en la
respuesta a los opiáceos kappa (Gear y cols., 1996).
Otro factor crucial podría estar representado por diferencias en sustancias endógenas antianalgésicas,
como el neuropéptido antiopiáceo colecistoquinina
(Benedetti, 1997; Wiesenfled-Hallin y cols., 1999).
Asimismo, algunos factores relacionados con el dolor están implicados en la variabilidad de la respuesta a los analgésicos. Un ejemplo típico es la escasa
respuesta del dolor neuropático a los opiáceos com-
379
parado con el dolor nociceptivo (Arnér y Meyerson,
1998; Portenoy y cols., 1990; Benedetti y cols.,
1998), probablemente debido a la pérdida de receptores opiáceos en las terminales de las fibras C después de una lesión nerviosa periférica (Dickenson,
1994).
El método de administración del fármaco puede influir también en la respuesta analgésica (Levine y
Gordon, 1984), ya que el efecto placebo puede eliminarse con una inyección a escondidas (infusión con
máquina preprogramada) o potenciarse con una inyección al descubierto (a la vista del sujeto). De hecho, en el primer caso el sujeto ignora por completo
que se le esté administrando un fármaco, mientras
que en el segundo caso, el sujeto sabe que está recibiendo medicación para aliviar su dolor. Puesto que
ya existen evidencias experimentales sólidas de que
algunos tipos de analgesia placebo están mediados
por sistemas opiáceos endógenos (Levine y cols.,
1978; Grevert y cols., 1983; Amanzio y Benedetti,
1999; Benedetti y cols., 1999 a,b), el presente estudio
tuvo como objetivo investigar el papel de los opiáceos endógenos activados por placebo en la variabilidad de la respuesta a los analgésicos. Para ello, se
bloqueó la respuesta placebo en el dolor clínico y experimental de dos formas. Primero, se administraron
inyecciones a escondidas (eliminando así la respuesta
placebo) para analizar la eficacia y la variabilidad de
la respuesta a algunos analgésicos ampliamente utilizados. En segundo lugar, se administraron inyecciones a la vista, pero bloqueando el componente placebo mediado por opiáceos con un antagonista de los
opiáceos, la naloxona. De esta forma, se pudieron
comparar los efectos de una inyección a escondidas
(bloqueo psicológico del efecto placebo) frente a los
de una inyección a la vista más naloxona (bloqueo
farmacológico del efecto placebo).
M É TO D O S
Dolor clínico
Se estudiaron un total de 278 pacientes que no tenían ningún problema de salud salvo los directamente relacionados con la patología que había precisado
un tratamiento quirúrgico. Todos los pacientes con
problemas renales, hepáticos, cardiovasculares y metabólicos se excluyeron. En todos los casos, se les
sometió a cirugía torácica por diferentes condiciones
patológicas y su tratamiento analgésico se basó en la
administración de dosis crecientes de analgésicos
(según se describe más adelante) hasta conseguir una
380
M. AMANZIO ET A L .
R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 8, N.º 6, Agosto-Septiembre 2001
analgesia adecuada o aparecer efectos secundarios
intolerables. El tratamiento postoperatorio no se modificó de ninguna otra forma, de manera que los pacientes recibieron el tratamiento analgésico habitual,
es decir, con dosis cada vez mayores hasta conseguir
una analgesia adecuada o hasta aparecer efectos secundarios intolerables. Para estandarizar los efectos
analgésicos de diferentes supresores del dolor, se utilizó el método descrito por Benedetti y cols. (1998).
Brevemente, se administró un único bolo intravenoso
del analgésico y al cabo de 15 minutos se evaluaron:
analgesia, depresión respiratoria, náuseas, sedación y
otros efectos secundarios. En el caso de no obtenerse
una analgesia adecuada, se administró una misma
dosis de bolo y se repitió el procedimiento hasta conseguir una respuesta analgésica satisfactoria. Se registró la dosis analgésica (DA) necesaria para conseguir un alivio del dolor del 50% (DA 50) en cada
paciente. Puesto que no es posible conseguir una reducción del dolor de exactamente el 50% en todos
los pacientes, la DA 50 se corrigió aplicando la siguiente fórmula en la Eq. (1):
A D 50 =
d(i/ 2 )
r
(1)
donde d representa la dosis total administrada, r e s
la reducción del dolor según una escala de valoración
numérica (EVN) que va del 0 (ningún dolor) a 10
(dolor insoportable) e i es la intensidad inicial del
d o l o r.
El tratamiento analgésico se inició 1 hora después
de la recuperación de la anestesia, que en todos los
casos se indujo con fentanilo, 150-250 µg i.v. y se
mantuvo con una combinación de isoflurano y oxígeno. La parálisis se consiguió con atracurium (30-50
mg) y su reversión con 1 mg de atropina y 2 mg de
neostigmina (i.v.). Como medicamento antiemético
se utilizó ondansetrón (4 mg).
Las inyecciones a la vista del analgésico consistieron en la administración de los bolos por un médico
totalmente a la vista de los pacientes, a los que se les
informó de que la medicación era un potente analgésico. Por el contrario, las inyecciones a escondidas
se administraron con una máquina de infusión programada previamente (CADD Deltec, Pharmacia &
UpJohn, Italia) y sin la presencia de ningún médico
ni enfermera en la habitación, de manera que el paciente ignoraba por completo que estaba recibiendo
una medicación analgésica. El dolor se evaluó por
medio de una EVN cada 15 minutos. Así pues, el
protocolo terapéutico fue idéntico en los dos casos
(inyección a escondidas y a la vista), aunque la me-
dicación fue administrada en el segundo caso por un
médico y, en el primero, por una máquina.
Los pacientes recibieron tratamiento con cuatro
analgésicos diferentes dependiendo de la gravedad
de la cirugía y, por tanto, de la intensidad del dolor,
según se indica en las Tablas I y II. Mientras que en
la Tabla I facilita información sobre los 136 pacientes cuyos datos fueron analizados en términos de
D A 50, en la Tabla II se indican las características de
los restantes 142 pacientes cuyos datos fueron analizados en términos de la duración de la analgesia
(véase la sección 3). Los grupos que recibieron buprenorfina y tramadol habían sido sometidos a toracotomía posterolateral con resección de al menos tres
de los siguientes músculos: latissimus dorsi, s e rr a t u s
a n t e r i o r, trapecio y romboide. Este tipo de operación
produce un dolor intenso que precisa un opiáceo
fuerte o moderado para conseguir una analgesia adecuada. El opiáceo buprenorfina (Reckitt & Colman,
Reino Unido) se administró en bolos de 0,1 mg cada
uno, mientras que el opiáceo tramadol (Formenti,
Italia) se administró en bolos de 30 mg cada uno.
Tanto las inyecciones a escondidas como las inyecciones a la vista se realizaron con el mismo tiempo
de infusión (1 minuto). Por su parte, el ketorolaco
(Formit, Italia) y el metamizol (Hoechst, A l e m a n i a )
son analgésicos no opiáceos. El primero es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE), mientras que el segundo es un derivado de la pirazolona. Los grupos
que recibieron ketorolaco y metamizol se habían sometido a toracoscopia asistida por vídeo, un tipo de
operación que no precisa la resección de ningún
músculo. Esta operación es menos dolorosa y los fármacos no opiáceos no fueron suficientes para conseguir una analgesia adecuada. El ketorolaco se administró en bolos de 10 mg cada uno, mientras que el
metamizol se administró en bolos de 30 mg cada
uno. En este caso también, el tiempo de infusión fue
el mismo para las inyecciones a escondidas como a
la vista (1 minuto).
Los datos DA 50 se analizaron por medio de A N OVA y las diferencias se consideraron estadísticamente significativas con un valor p<0,05. Además, se
analizó la variabilidad entre sujetos calculando el
coeficiente de variabilidad, V, que puede expresarse
como V = s / m, siendo s la DE y m la media. V p u e d e
expresarse como un cociente o como un porcentaje.
También se calculó la desviación, D, de cada sujeto
frente a la media de la totalidad del grupo como D =
q – m , donde q es la medida de un único sujeto y m e s
la media de todos los sujetos de un grupo. A c o n t inuación se sumó la D de todos los sujetos considerando el valor absoluto, / D /, puesto que se trataba só-
VARIABILIDAD DE LA R E S P U E S TA A LOS A N A L G É S I C O S :
PA P E L DE LA A C T I VACIÓN INESPECÍFICA DE LOS OPIÁCEOS ENDÓGENOS
381
TA B L A I. CARACTERÍSTICAS DE LOS GRUPOS DE LOS PRIMEROS 136 PACIENTES POSTO P E R ATO R I O S
QUE RECIBIERON T R ATA M I E N TO CON DIFERENTES A N A L G É S I C O S ª
Sexo (m/f)
Edad (años)
Inyección
Inyección
Inyección
Inyección
A N O VA
a
a
a
a
la vista
escondidas
la vista
escondidas
Peso (kg)
Inyección a la vista
Inyección a escondidas
A N O VA
Dolor basal (EVN)
Inyección a la vista
Inyección a escondidas
A N O VA
B u p re n o r f i n a
Tr a m a d o l
K e t o ro l a c o
Metamizol
12/6
13/7
58,2±6,9
56,1±6,4
F (1,36)= 0 , 9 5
P=0,337
63,2±7,8
60,5±9,3
F (1,36) = 0 , 9 3
P=0,342
8,8±1,1
8,6±1,2
F (1,36)= 0 , 2 8
P=0,597
13/8
11 / 9
55,5±9,2
57,2±8,7
F (1,39)= 0 , 3 7
P=0,547
61,2±8,3
62,7±7,7
F (1,39)= 0 , 3 6
P=0,553
8,3±0,9
8,4±1,1
F(1,39)= 0 , 1
P=0,751
8/8
10/6
52±7,5
54,1±7,3
F (1,30) = 0 , 6 4
P=0,429
59,6±8,1
58,9±8,8
F (1,30)= 0 , 0 5
P=0,816
6,2±0,8
6,0±1,0
F (1,30) = 0 , 3 9
P=0,537
5/7
6/7
53,6±6,5
53,1±7,1
F (1,23)= 0 , 0 3
P=0,856
57,7±7,9
58,8±8,4
F (1,23)= 0 , 11
P=0,740
5,8±1,2
5,5±1,3
F (1,23)= 0 , 3 6
P=0,556
ª: estos pacientes se analizaron con respecto a la DA 5 0.
TA B L A I I. CARACTERÍSTICAS DE LOS GRUPOS DE LOS SEGUNDOS 142 PA C I E N T E S
a
P O S TO P E R ATORIOS QUE RECIBIERON T R ATA M I E N TO CON DIFERENTES MEDICAMENTO S
Sexo (m/f)
Edad (años)
Inyección a la vista
Inyección a escondidas
Inyección a la vista
Inyección a escondidas
A N O VA
Peso (kg)
Inyección a la vista
Inyección a escondidas
A N O VA
Dolor basal (EVN)
Inyección a la vista
Inyección a escondidas
A N O VA
B u p re n o r f i n a
Tr a m a d o l
K e t o ro l a c o
Metamizol
13/10
14/10
54,3±7,2
55,6±8,4
F (1,45)= 0 , 3 2
P=0,573
61,5±8,9
61,8±9,5
F (1,45)= 0 , 0 1
P=0,912
8,4±1,1
8,7±1
F (1,45) = 0 , 9 6
P=0,333
13/9
11 / 8
55,9±10,2
55,2±7,7
F (1,39)= 0 , 0 6
P=0,808
63,6±9,1
62,2±8,7
F(1,39)= 0 , 2 5
P=0,619
8,6±0,9
8,3±1,3
F (1,39)= 0 , 7 5
P=0,390
7/7
8/6
50,1±7
51,7±7,9
F (1,26)= 0 , 3 2
P=0,575
56,9±8,8
56,1±8,2
F (1,26)= 0 , 0 6
P=0,805
6,2±1
6,4±1,1
F (1,26)= 0 , 2 5
P=0,619
6/8
6/6
53,6±6,5
53,1±7,1
F (1,24) = 0 , 0 4
P=0,853
57±9,4
56,2±8,8
F (1,24)= 0 , 0 5
P=0,826
6±1,3
5,8±1
F (1,24)= 0 , 1 9
P=0,668
ª: estos pacientes se analizaron con respecto a la evolución en el tiempo de la analgesia.
lo de medir la variabilidad, es decir, la desviación,
/ D /, frente a la media, con independencia de su signo
positivo o negativo. Así se obtuvo la media de los
valores / D /, que se llamó M (desviación media; Mil l e r, 1984). M se expresa, por tanto, igual que en la
Eq. (2):
S/D/
(2)
N
donde S indica la suma de todos los valores /D/ individuales y N es el número de sujetos. Para realizar
el análisis A N O VA de los valores M, se calculó también la DE de M. De esa forma, se pudo medir la vaM=
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M. AMANZIO ET A L .
R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 8, N.º 6, Agosto-Septiembre 2001
riabilidad de la respuesta a los analgésicos por medio
tanto del coeficiente de variabilidad, V, como de la
desviación media, M.
Dolor experimental
La razón de incluir grupos de dolor experimental
era que la naloxona no podía administrarse a los pacientes durante el postoperatorio. El dolor isquémico
en el brazo se indujo conforme al método utilizado
por Amanzio y Benedetti (1999) en estudios previos.
El sujeto se reclinaba sobre la cama, con su brazo no
dominante extendido verticalmente, y se drenaba
sangre venosa por medio de un vendaje de Esmarch.
A continuación se colocaba un esfingomanómetro alrededor de la parte superior del brazo y se inflaba
hasta una presión de 300 mmHg. El vendaje se mantenía alrededor del antebrazo y el sujeto empezaba a
apretar un ejercitador de manos hasta 30 veces con el
brazo apoyado en la cama. Cada apretón debía durar
2 segundos, seguido de un periodo de descanso de
otros 2 segundos. La fuerza necesaria para unir las
dos asas era de 7,2 kg. Este procedimiento reduce la
variabilidad entre diferentes sujetos, puesto que el
dolor aumenta con el tiempo muy rápidamente. Después del último apretón se puso en marcha un cronómetro y el sujeto tenía que parar el cronómetro cuando el dolor se hacía insoportable. En ese momento, el
experimento se interrumpía y se registraba el tiempo.
La tolerancia al dolor se definió como el tiempo
transcurrido desde el primer apretón hasta el dolor
insoportable. Además, los sujetos valoraron su dolor
cada minuto, empezando tres minutos después del
primer apretón, según una EVN que variaba entre 0
(ningún dolor) y 10 (dolor insoportable).
Como se indica en la Tabla III, un total de 86 voluntarios sanos participaron en el estudio después de
dar su consentimiento informado. Cada sujeto se sometió a un reconocimiento médico en el que se registró la presión arterial y se obtuvo un electrocardiograma. Todos los sujetos con problemas cardiacos o
disfunción renal, hepática o metabólica se excluyeron del estudio. Todos los procedimientos experimentales se realizaron conforme a las políticas y los
principios contenidos en la Declaración de Helsinki.
Como puede verse en la Tabla III, los 83 participantes se subdividieron en seis grupos. Antes del inicio
del procedimiento experimental, se insertó una aguja
en una vena del antebrazo y se conectó a una línea a
través de la cual podían administrarse medicamentos.
El grupo sin tratamiento no recibió ningún medicamento y permitió estudiar la evolución natural del
d o l o r. El grupo de naloxona recibió una inyección a
escondidas de naloxona (Crinos, Italia) con una dosis
-1
de 0,14 mg.kg en una solución estéril de NaCl
(0,9%) 10 minutos antes de inflar el manguito del esfingomanómetro. La infusión se realizó por medio de
una máquina programada previamente (CADD Deltec, Pharmacia & Upjohn) a una velocidad de 0,1 mls
durante un tiempo total de infusión de entre 180 y
250 segundos. Este grupo se estudió para ver si la
naloxona por sí sola influía en el dolor isquémico. El
grupo de ketorolaco más naloxona a escondidas recibió una inyección a escondidas de ketorolaco, un
analgésico no opiáceo, por medio de la máquina de
infusión, 10 minutos antes del inicio del dolor isqué-1
mico, con una dosis de 0,43 mg.kg en una solución
estéril de NaCl (0,9%), por medio de una infusión de
-1
0,1 ml.seg y durante un tiempo total de infusión de
entre 10 y 110 segundos. Justo después de esa inyección, se inició una infusión de naloxona en dosis de
-1
0,14 mg.kg , utilizando la misma máquina. Este grupo se estudió para descartar una posible interacción
entre ketorolaco y naloxona. El grupo de ketorolaco
a la vista recibió una inyección de ketorolaco a la
vista del sujeto 10 minutos antes del inicio del dolor
-1
isquémico, con una dosis de 0,43 mg.kg en una solución estéril de NaCl (0,9%), con una velocidad de
-1
infusión de 0,1 ml.seg y durante un tiempo total de
infusión de entre 70 y 110 segundos. Los miembros
de este grupo recibieron la medicación totalmente a
la vista y se les dijo que era un potente analgésico
que aumentaría su tolerancia al dolor. El grupo de
ketorolaco a escondidas recibió el mismo tratamiento
que el grupo de ketorolaco a la vista, pero la infusión
de ketorolaco se realizó a escondidas utilizando una
máquina de infusión programada previamente. Este
grupo se estudió para analizar la respuesta analgésica
en ausencia de efecto placebo. El último grupo recibió una inyección a la vista de ketorolaco 10 minutos
antes del inicio del dolor isquémico y se le dijo que
era un potente analgésico. No obstante, justo después
de esta primera inyección se les administró una in-1
yección a escondidas de 0,14 mg.kg de naloxona
por medio de la máquina preprogramada. Este grupo
se estudió para analizar la respuesta analgésica del
ketorolaco con bloqueo del componente placebo mediado por opiáceos.
Como ya han descrito Amanzio y Benedetti
(1999), los experimentos se realizaron conforme a un
diseño randomizado doble ciego. Para ello, dos o tres
sujetos por grupo se utilizaron sólo para hacer posible el paradigma del doble enmascaramiento y, por
tanto, esos sujetos no se incluyeron en el estudio.
Con este diseño, se consiguió un enmascaramiento
VARIABILIDAD DE LA R E S P U E S TA A LOS A N A L G É S I C O S :
PA P E L DE LA A C T I VACIÓN INESPECÍFICA DE LOS OPIÁCEOS ENDÓGENOS
383
TA B L A I I I. CARACTERÍSTICAS DE LOS GRUPOS DE SUJETOS SANOS QUE FUERON SOMETIDOS A
DOLOR ISQUÉMICO EXPERIMENTA L EN EL B R A Z O
Sexo
Edad (años)
Peso (kg)
ANOVA
Edad
Peso
Sin tratamiento
Naloxona
a escondidas
Ketorolaco a escondidas
+ naloxona
Ketorolaco
a la vista
K e t o ro l a c o
a escondidas
Ketorolaco a la vista
+ naloxona
7/7
49,1+7,5
60,1+11,1
7/7
48,7+8,3
61,9+10,4
6/7
46,9±9
58,7±10,8
8/7
47,2+8,1
59,8+10,4
7/8
46,5+8,9
60,9+10,1
7/8
47,7+7,7
61,5+9,3
F( 5 , 8 0 ) = 0 , 2 2
F (5,80) = 0 , 1 8
P=0,953
P=0,969
completo del ketorolaco y la naloxona. El análisis
estadístico se realizó según los procedimientos descritos antes para el dolor clínico.
A
RESULTADOS
Dolor clínico
Las inyecciones a la vista y a escondidas se administraron a pacientes que no diferían en sexo, edad,
peso y dolor basal, según se indica en la Tabla I correspondiente a los primeros 136 pacientes, y en la
Tabla II correspondiente a los restantes 142 pacientes. Para cada tratamiento analgésico, el grupo que
recibió inyecciones a la vista no difirió del grupo que
recibió inyecciones a escondidas.
En la Figura 1 se indican las diferencias respecto a
la DA 50 entre las inyecciones a la vista y a escondidas
para los primeros 136 pacientes. La DA 50 de la buprenorfina fue de 0,32±0,18 mg con la infusión a la vista, mientras que aumentó a 0,46±0,13 mg con la infusión a escondidas (F (1,36)=8,31, p<0,007; Fig. 1A).
Existió una diferencia clara en la variabilidad, según
refleja un coeficiente de variabilidad, V, de 0,56
(56%) con las inyecciones a la vista y de 0,28 (28%)
con las inyecciones a escondidas. Al analizar la desviación media, M, se observó una mayor variabilidad
con las inyecciones a la vista (M=0,15±0,07) que con
las inyecciones a escondidas (M= 0 , 11 ± 0 , 0 6 ,
F (1,36)=3,46, p<0,05). Lo mismo ocurrió con el tramadol (Fig. 1B). De hecho, la DA 50 del tramadol fue de
108,3±54,8 mg con las inyecciones a la vista, mientras que aumentó a 139,7±32,6 mg con las inyecciones a escondidas (F (1,39)=4,91, p<0,04). En este caso
también, existió una diferencia en la variabilidad, según indica una V=0,5 con las infusiones a la vista y
una V=0,23 con las infusiones a escondidas. Esta di-
B
0,5
150
0,4
120
0,3
90
0,2
60
0,1
30
0
0
C
D
50
40
30
20
10
0
2.400
2.100
1.800
1.500
1.200
900
600
300
0
Fig. 1—D A50 de: A. Buprenorfina; B. Tramadol; C. Ketorolaco; D. Metamizol, obtenidas por medio de infusiones a la vista y a escondidas en pacientes en fase de
postoperatorio. Obsérvese el aumento de la DA 50 y la
disminución de la DE con las infusiones a escondidas.
ferencia se refleja también en los distintos valores de
M=46,2±27,7 con las inyecciones a la vista y de
M=27,5±16,3 con las inyecciones a escondidas
( F (1,39)=6,86, p<0,02).
384
M. AMANZIO ET A L .
R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 8, N.º 6, Agosto-Septiembre 2001
En lo que se refiere a los analgésicos no opiáceos,
en las Tablas I y II puede verse que el dolor basal era
menor que en los grupos de buprenorfina y tramadol,
pese a lo cual los resultados fueron exactamente los
mismos (Figs. 1C y 1D). La DA 50 fue 34,2±20,3 para
ketorolaco y 1045,8±519,8 mg para metamizol inyectados a la vista del sujeto, y aumentó a 46,3±12,1
mg para el ketorolaco y 1566±264,8 mg para el metamizol inyectados a escondidas (F (1,30) =4,1, p<0,05; y
F(1,23)=10,23, p<0,004, respectivamente). Igualmente,
el coeficiente de variabilidad, V, fue de 0,59 para el
ketorolaco y de 0,49 para el metamizol inyectados a
la vista, mientras que disminuyó a 0,27 para el ketorolaco y 0,17 para el metamizol cuando se inyectaron
a escondidas. La desviación media, M, fue 16,8±10,5
para el ketorolaco y 429,2±262,6 para el metamizol
con infusiones a la vista y 10,3±6,9 para el ketorolaco y 204,9±157 para el metamizol con infusiones a
escondidas (F (1,30)=4,27, p<0,05; y F (1,23)= 6 , 8 5 ,
p<0,02, respectivamente). En la Figura 2 se muestran
los diferentes coeficientes de variabilidad, V, con las
inyecciones a la vista y a escondidas. En todos los
casos, puede verse que la variabilidad de la respuesta
a los analgésicos disminuye notablemente cuando las
inyecciones se realizan a escondidas.
Ketorolaco
0,6
0,5
tadísticamente significativas en todos los puntos, con
la excepción del tramadol y el ketorolaco a 1 hora
(p=0,062 y p=0,075, respectivamente) y el metamizol a los 15 minutos (p=0,063). No obstante, debe señalarse que estos valores están muy cerca de alcanzar
la significancia estadística. El efecto analgésico empezó antes con las inyecciones a la vista que con las
inyecciones a escondidas, lo que indica que esa mayor rapidez del efecto analgésico se debió, en parte,
a un efecto placebo. Se observa también que las DEs
de las inyecciones a escondidas fueron mucho menores que con las inyecciones a la vista. Esas diferencias en la variabilidad pueden verse en la Figura 4,
donde se representan los coeficientes de variabilidad
frente al tiempo. En todos los casos, las curvas de las
inyecciones a la vista y a escondidas son significativamente diferentes, como refleja una F (1,6)= 1 0 , 5 4
(p<0,02) para la buprenorfina, una F (1,6)=10 (p<0,02)
para el tramadol, una F (1,6)=6,99 (p<0,04) para el ketorolaco y una F (1,6)=16,42 (p<0,007) para el metamizol.
En conjunto, todos estos resultados indican que
cuando se elimina el componente placebo de la analgesia por medio de inyecciones a escondidas, tanto la
eficacia como la variabilidad de la respuesta a estos
analgésicos se reducen significativamente.
Dolor experimental
Tramadol
Metamizol
0,4
0,3
Buprenorfina
0,2
0,1
0
Inyección a
la vista
Inyección a
escondidas
Fig. 2—El coeficiente de variabilidad V, que expresa la
variabilidad de la respuesta a los analgésicos, se representa para la inyección a la vista y a escondidas de buprenorfina, tramadol, ketorolaco y metamizol. En todos
los casos, V disminuyó casi un 50% con las infusiones
escondidas.
Los datos correspondientes a los restantes 142 pacientes se indican como evolución en el tiempo de la
analgesia desde el primer bolo hasta una hora después (Fig. 3). Puede observarse que las diferencias
entre las infusiones a la vista y a escondidas son es-
Como se indica en la Tabla III, los sujetos asignados a los diferentes grupos de tratamiento no diferían
en sexo, edad ni peso. En la Figura 5 se comparan los
diferentes grupos experimentales. Puede verse que la
naloxona no afectó ni a la tolerancia al dolor ni a la
variabilidad. De hecho, la tolerancia media fue de
12,5±1,9 minutos para el grupo que no recibió tratamiento y de 12±1,81 minutos para el grupo que recibió naloxona a escondidas (F (1,26)=0,51, p=0,482).
Igualmente, los coeficientes de variabilidad fueron
idénticos (V=0,15 para el grupo sin tratamiento y
V=0,15 para el grupo que recibió naloxona a escondidas; Figura 6) y M fue de 1,73±0,99 y de 1,68±1,33,
respectivamente (F (1,26)=0,01, p=0,911 ) .
Al igual que ocurrió con el dolor clínico, una inyección a la vista de ketorolaco produjo un mayor
efecto analgésico que el conseguido con una inyección a escondidas (tolerancia, 21,5±5,11 minutos con
la inyección a la vista y 17,23±2,4 minutos con la inyección a escondidas; F (1,28)=8,57, p<0,007; Figura 5).
Parece también claro que la DE aumentó significativamente con las inyecciones a la vista. De hecho, el
coeficiente de variabilidad, V, disminuyó de 0,24 con
VARIABILIDAD DE LA R E S P U E S TA A LOS A N A L G É S I C O S :
PA P E L DE LA A C T I VACIÓN INESPECÍFICA DE LOS OPIÁCEOS ENDÓGENOS
A
B
10
9
8
10
9
p=0,586
p=0,366
8
p<0,02
p<0,02
7
7
385
p<0,005
6
p<0,001
6
p<0,02
5
A escondidas
4
3
2
2
1
A la vista
1
Buprenorfina
0
Tramadol
0
0
C
p=0,062
4
A la vista
3
A escondidas
p<0,02
5
p<0,04
15
30
minutos
45
60
0
D
10
9
8
8
6
p<0,03
5
60
p=0,342
5
p<0,03
4
p<0,03
3
A escondidas
p=0,075
A la vista
2
1
45
7
p=0,389
6
30
minutos
10
9
7
15
p=0,063
p<0,02
4
p<0,04
2
A la vista
1
Ketorolaco
0
A escondidas
p<0,003
3
Metamizol
0
0
15
30
minutos
45
60
0
15
30
minutos
45
60
Fig. 3—Evolución en el tiempo de la analgesia con: A. Buprenofina; B. Tramadol; C. Ketorolaco; y D. Metamizol.
Obsérvese que la respuesta analgésica fue menor y menos variable (DE más pequeña) con las inyecciones a escondidas. Además, las inyecciones a la vista produjeron una respuesta analgésica en apenas 15 minutos, cosa que no ocurrió con las inyecciones a escondidas, lo que sugiere que esa respuesta analgésica precoz se debió, en gran parte, a
un efecto placebo.
las inyecciones a la vista a 0,14 con las inyecciones a
escondidas (Fig. 6). La diferencia en la variabilidad
fue altamente significativa, como refleja una
M=4,2±2,68 con las infusiones a la vista y una
M=1,88±1,41 con las infusiones a escondidas
( F(1,28) =8,81, p<0,006).
Los efectos de la inyección a escondidas de ketorolaco fueron mimetizados con la adición de naloxona a una inyección a la vista de ketorolaco (Fig. 5).
En este caso, la respuesta analgésica siguió existiendo, pero se redujo a una tolerancia al dolor de
18,23±2,02 minutos, lo que difiere significativamente de la inyección a escondidas de ketorolaco
( F (1,28)=5,31, P<0,03). De forma análoga, la adición de
naloxona a ketorolaco administrado a la vista redujo
el coeficiente de variabilidad, V, en hasta 0,11 (Fig.
6), lo que considerando el valor de M=1,58±1,18, fue
significativamente menor que con el ketorolaco administrado a la vista (F (1,28)=12,02, P<0,002). No se
encontraron diferencias entre el ketorolaco administrado a escondidas y el ketorolaco a la vista más naloxona, ni en términos de tolerancia (F (1,28)= 1 , 5 2 ,
p<0,227) ni de variabilidad (F (1,28)=0,4, p<0,533). Por
consiguiente, los efectos de una inyección a escondidas de ketorolaco y un inyección a la vista de ketorolaco más naloxona fueron exactamente los mismos.
386
M. AMANZIO ET A L .
R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 8, N.º 6, Agosto-Septiembre 2001
A
B
0,6
0,6
Buprenorfina
Tramadol
0,5
0,5
0,4
0,4
A la vista
0,3
0,3
A escondidas
A la vista
0,2
0,2
A escondidas
0,1
0,1
0
0
0
15
30
minutos
45
60
0
C
15
30
minutos
45
60
D
0,6
0,6
Ketorolaco
0,5
Metamizol
0,5
0,4
A la vista
0,4
0,3
A escondidas
0,3
0,2
0,2
0,1
0,1
0
A la vista
A escondidas
0
0
15
30
minutos
45
60
0
15
30
minutos
45
60
Fig. 4—El coeficiente de variabilidad, V, se representa en diferentes momentos después de la administración del primer bolo (tiempo 0) para todos los analgésicos administrados a escondidas o a la vista. Las inyecciones a escondidas
produjeron siempre un valor V más pequeño comparado con las inyecciones a la vista.
En la Figura 5 se observa también que la adición
de naloxona a una inyección a escondidas de ketorolaco no produjo ninguna diferencia comparado
con una inyección a escondidas de sólo ketorolaco.
La infusión a escondidas de ketorolaco más naloxona produjo una tolerancia al dolor de 18,21±1,93
minutos, lo que no difiere del grupo que recibió ketorolaco a escondidas (F (1,26)=1,43, p=0,242). Igualmente, la variabilidad (V=0,1 y M=1,51±1,13) no
difirió del ketorolaco administrado a escondidas
( F(1,26) =0,58, p<0,454; Figura 6), lo que indica que
no existía interacción entre ketorolaco y naloxona
en lo que se refiere a la analgesia y la variabilidad
de la respuesta.
En la Figura 7 se indica la evolución del dolor con
el tiempo desde el tercero al octavo minuto. Se compararon sólo esos seis valores porque a partir del octavo minuto, algunos sujetos alcanzaron la tolerancia
máxima y pidieron que se detuviera el experimento.
En la Figura 7A se observa que no hubo diferencias
significativas en el efecto analgésico entre el ketoro-
laco administrado a la vista y el ketorolaco administrado a escondidas (F (1,28)=4,43, p<0,05 a los 5 minutos; F(1,28)=5,07, p<0,04 a los 6 minutos; F(1,28)=4 , 1 9 ,
p<0,05 a los 7 minutos; F (1,28)=5,17, p<0,04 a los 8
minutos), y el ketorolaco administrado a la vista sólo
o combinado con naloxona (F (1,28)=4,32, p<0,05 a los
6 minutos; F (1,28)=3,7, p=0,065 a los 7 minutos;
F (1,28)=7,15, p<0,02 a los 8 minutos). En la Figura 7C
se indica que no se encontraron diferencias entre el
ketorolaco administrado a escondidas sólo o combinado con naloxona, lo que indica la ausencia de interacción entre esos dos medicamentos. En la Figura
7B se observa un aumento de la DE en el grupo del
ketorolaco administrado a la vista. El análisis de los
coeficientes de variabilidad, V (Fig. 8) indica una diferencia entre el ketorolaco administrado a la vista y
a escondidas (F (1,14)=64,71, p<0,001) y entre el ketorolaco administrado a la vista sin y con naloxona
( F (1,14)=38,61, p<0,001; Figura 8B). Las otras comparaciones de la Figura 8A y 8C no mostraron diferencias significativas.
VARIABILIDAD DE LA R E S P U E S TA A LOS A N A L G É S I C O S :
PA P E L DE LA A C T I VACIÓN INESPECÍFICA DE LOS OPIÁCEOS ENDÓGENOS
387
Por consiguiente, tal como ocurrió con el dolor
clínico, la eliminación del componente placebo de la
analgesia por medio de inyecciones a escondidas redujo significativamente tanto la eficacia como la variabilidad de la respuesta al ketorolaco en el dolor
experimental. Además, estos efectos se mimetizaron
añadiendo naloxona tras la inyección a la vista de ketorolaco, lo que indica que la variabilidad de la respuesta al ketorolaco se debió en parte a los opiáceos
endógenos.
25
20
15
10
5
0
Ningún Naloxona Ketorol. Ketorol. Ketorol. Ketorol.
a
tratam.
a
a la
a
a la
escond.
vista
escond. vista + escond. +
naloxona naloxona
Fig. 5—Tolerancia al dolor isquémico experimental en
el brazo. El grupo sin tratamiento no difirió del grupo
que recibió naloxona a escondidas. Tanto la tolerancia
al dolor como la DE aumentaron después de una inyección a la vista de ketorolaco. Cuando el ketorolaco se
administró mediante una inyección a escondidas, tanto
la respuesta analgésica como la DE disminuyeron. La
misma reducción tuvo lugar con una inyección a la vista de ketorolaco más naloxona. Finalmente, la inyección a escondidas de ketorolaco más naloxona no produjo ningún resultado diferente. Por consiguiente, la
mayor eficacia analgésica y variabilidad en el grupo
que recibió ketorolaco a la vista se debió a un componente placebo mediado por opiáceos.
0,30
0,25
0,20
0,15
0,10
0,05
0
Ningún Naloxona Ketorol. Ketorol. Ketorol. Ketorol.
a
tratam.
a
a la
a
a la
escond.
vista
escond. vista + escond. +
naloxona naloxona
Fig. 6—Se indica el coeficiente de variabilidad, V, para
todas las condiciones experimentales. La variabilidad
aumentó significativamente sólo cuando se administró
una inyección a la vista de ketorolaco, mientras que una
inyección a la vista de ketorolaco más naloxona no produjo el mismo efecto. Por consiguiente, la elevada variabilidad de la respuesta a una inyección a la vista de
ketorolaco se debió a la intervención de opiáceos endógenos.
DISCUSIÓN
Los resultados del presente estudio se basan en la
integración de datos clínicos y experimentos de laboratorio. En particular, las limitaciones éticas que
plantea el uso de naloxona en pacientes que se encuentran en fase de postoperatorio nos llevó a reclutar voluntarios sanos para reproducir la condición
clínica de las inyecciones a la vista y a escondidas,
pero con la posibilidad de utilizar naloxona. Como
ya habíamos observado en estudios anteriores (p. ej.,
Benedetti y cols., 1999a), los datos obtenidos en el
contexto clínico son de vital importancia para comprender los mecanismos neurobiológicos de la analgesia placebo, siempre que no existan problemas éticos.
El uso de naloxona durante el periodo de recuperación postoperatoria no está justificado, aunque nosotros la utilizamos en un estudio anterior. Sin emb a rgo, debe insistirse en que, en este estudio, la
naloxona se administró 72 horas después de la intervención quirúrgica, cuando los pacientes apenas sufrían dolor (Benedetti y cols., 1999a). Otro problema
que plantea el uso de naloxona durante el postoperatorio es que potencia el dolor postquirúrgico (Lasagna, 1965; Levine y cols., 1978, 1979; Gracely y
cols., 1983), mientras que no tiene efecto alguno en
el dolor experimental, como el causado por descargas eléctricas (El-Sobky y cols., 1976), dolor por
presión en frío (Grevert y Goldstein, 1978; Volavka y
cols., 1980), dolor isquémico en el brazo (Grevert y
Goldstein, 1977, 1978; Benedetti, 1996; Amanzio y
Benedetti, 1999) y dolor subcutáneo inducido por
capsaicina (Benedetti y cols., 1999b).
Debe señalarse también que el dolor isquémico
experimental en el brazo constituye un modelo adecuado para estudiar los efectos de los analgésicos
(Smith y cols., 1966, 1972) y en un estudio reciente
se ha utilizado para analizar específicamente los
efectos del AINE ketorolaco (Amanzio y Benedetti,
1999).
388
M. AMANZIO ET A L .
A
10
R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 8, N.º 6, Agosto-Septiembre 2001
Ningún tratamiento
Naloxona a escondidas
9
8
7
6
5
4
C
3
10
Ketorolaco a escondidas + naloxona
Ketorolaco a escondidas
9
2
8
1
7
0
0
1
2
3 4
5
minutos
6
7
8
6
5
4
B
3
10
Ketorolaco a la vista
9
8
7
2
Ketorolaco a escondidas
Ketorolaco a la vista + naloxona
1
Ningún tratamiento
0
0
6
1
2
3
4 5
minutos
6
7
8
5
4
3
2
1
0
0
1
2
3
4 5
minutos
6
7
8
Fig. 7—Evolución del dolor con el tiempo entre el tercero y el octavo minuto con un modelo de dolor isquémico experimental en el brazo. (A) Comparación entre ningún tratamiento y naloxona a escondidas. (B) Comparación entre
ketorolaco a la vista, ketorolaco a escondidas, y ketorolaco a la vista más naloxona. La línea más fina representa al
grupo que no recibió tratamiento alguno y que se utilizó para fines de comparación. (C) Comparación entre ketorolaco a escondidas más naloxona y ketorolaco a escondidas como agente único. En conjunto, estas comparaciones indican que el ketorolaco administrado a la vista consiguió una respuesta analgésica mayor y una mayor variabilidad en
la respuesta (DE más grande). Ambos efectos fueron bloqueados por la naloxona.
Por consiguiente, integrando los datos clínicos y
las observaciones experimentales, el presente estudio
permite obtener al menos dos conclusiones importantes. En primer lugar, en ausencia de efecto placebo,
la eficacia del medicamento se reduce, como también
se reduce la variabilidad de la respuesta. En segundo
l u g a r, cuando el componente placebo mediado por
opiáceos se bloquea con naloxona, se observan los
mismos efectos. En otras palabras, este estudio pretendía eliminar el efecto placebo por medios psicoló-
gicos o farmacológicos con el fin de estudiar la respuesta analgésica a un cierto medicamento. En 1984,
Levine y Gordon (1984) demostraron que el método
de administración de la medicación juega un papel
muy importante en la respuesta analgésica. Estos
a utores demostraron que un placebo es tan potente
como una inyección a escondidas de 8 mg de morfina. Cuando se administra esta dosis de morfina con
una inyección a la vista, se suman los efectos de la
morfina y el placebo.
VARIABILIDAD DE LA R E S P U E S TA A LOS A N A L G É S I C O S :
PA P E L DE LA A C T I VACIÓN INESPECÍFICA DE LOS OPIÁCEOS ENDÓGENOS
A
1
389
Ningún tratamiento
Naloxona a escondidas
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
C
0,3
1
0,2
0,9
0,1
0,8
Ketorolaco a escondidas + naloxona
Ketorolaco a escondidas
0,7
0
0
1
2
3
4 5
minutos
6
7
8
0,6
0,5
B
Ketorolaco a la vista
Ketorolaco a escondidas
Ketorolaco a la vista + naloxona
Ningún tratamiento
1
0,9
0,4
0,3
0,2
0,1
0,8
0
0,7
0
0,6
1
2
3
4 5
minutos
6
7
8
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0
1
2
3
4 5
minutos
6
7
8
Fig. 8—Coeficientes de variabilidad, V, desde el tercero hasta el octavo minuto con un modelo de dolor isquémico
experimental. Las comparaciones se realizaron igual que en la Figura 7. V aumentó notablemente con una inyección
a la vista de ketorolaco. Ese incremento se bloqueó con naloxona.
Teniendo en cuenta todas estas consideraciones, se
realizó una investigación sistemática de la respuesta
analgésica a inyecciones a la vista e inyecciones a
escondidas en el contexto clínico. Considerando la
Figura 1, parece claro que el incremento de la DA 50
con las inyecciones a escondidas se debió a la ausencia de efecto placebo. En otras palabras, la dosis necesaria para reducir el dolor en un 50% tuvo que
a umentarse para compensar la ausencia de placebo.
Por consiguiente, la diferencia entre la DA 50 con las
inyecciones a la vista y a escondidas puede considerarse como una medida del efecto placebo. En nuestras condiciones clínicas, el placebo fue igual de efi-
caz que 0,14 mg de buprenorfina, 31 mg de tramadol,
12 mg de ketorolaco o 521 mg de metamizol. Pero lo
más importante es que la variabilidad de la respuesta
a estos medicamentos disminuyó considerablemente
con las inyecciones a escondidas, lo que indica la
existencia de otros factores además de los farmacocinéticos y farmacodinámicos. En otras palabras, la
eliminación del efecto placebo fue suficiente para reducir la variabilidad.
Es también interesante el hecho de que la evolución en el tiempo de la analgesia difiriera según el
medicamento se inyectara a la vista o a escondidas.
En la Figura 3 se observa claramente que el efecto
390
M. AMANZIO ET A L .
R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 8, N.º 6, Agosto-Septiembre 2001
analgésico apareció ya a los 15 minutos de administrar el primer bolo del analgésico. Esta respuesta
analgésica precoz estuvo ausente con las inyecciones
a escondidas, lo que indica que se debió, al menos en
parte, a un efecto placebo. Merece la pena señalar
también que, en todos los casos, la dosis administrada a los pacientes pudo ajustarse para conseguir una
analgesia adecuada, confirmando algunos hallazgos
previos de que la respuesta analgésica es en ocasiones una cuestión de dosis, particularmente cuando se
trata de narcóticos (Portenoy y cols., 1990; Benedetti
y cols., 1998).
Con el fin de entender mejor estos hallazgos clínicos, realizamos una serie de experimentos utilizando
el modelo de dolor isquémico experimental en el brazo. Su finalidad era investigar si las diferencias entre
las inyecciones a la vista o a escondidas existían
también en el dolor experimental y si intervenía también el componente opiáceo del placebo. De estos
experimentos pueden extraerse dos grandes conclusiones. En primer lugar, como ocurre con el dolor
clínico, la eficacia del ketorolaco y la variabilidad de
la respuesta al mismo fueron menores con las infusiones a escondidas que con las infusiones a la vista.
En segundo lugar, la adición de naloxona a una inyección a la vista de ketorolaco mimetizó los efectos
de una inyección a escondidas. Por consiguiente, la
menor eficacia y la menor variabilidad de la respuesta se debieron a un bloqueo del componente placebo
mediado por opiáceos. Es importante insistir en que
las interacciones entre naloxona y dolor y ketorolaco
fueron descartadas por los grupos de control.
Nosotros proponemos la siguiente interpretación
de estos resultados. Cuando se administra un analgésico por medio de una inyección a la vista, existen
efectos tanto específicos como inespecíficos. Los
efectos específicos del medicamento tienen su propia
variabilidad, según diferencias en edad (Kaiko y
cols., 1982), género (Gear y cols., 1996), tipo y distribución de los receptores opiáceos (Schmauss y
Yaksh, 1983; Pasternak, 1993), condiciones patológicas (Portenoy y cols., 1990), sustancias endógenas
antianalgésicas (Benedetti, 1997; Wi e s e n f e l d - H a l l i n
y cols., 1999) y tipo de dolor (Arnér y Meyerson,
1988; Portenoy y cols., 1990; Benedetti y cols.,
1998). Al mismo tiempo existen diferencias individuales en la activación inespecífica (placebo) de los
sistemas opiáceos endógenos (Amanzio y Benedetti,
1999; Price, 2000). Estos factores inespecíficos representan una importante fuente de variabilidad en la
respuesta a los analgésicos y contribuye a la eficacia
de un analgésico. Cuando se eliminan por medios
psicológicos (inyecciones a escondidas) o farmaco-
lógicos (bloqueo opiáceo), la variabilidad de la respuesta analgésica desaparece en parte.
Considerando la enorme complejidad del efecto
placebo (White y cols., 1985; Harrington, 1997), no
es sorprendente que pueda influir en la variabilidad
de la respuesta a los analgésicos. Nuestros resultados
sugieren que parte de esa variabilidad se debe a la diferente activación de los opiáceos endógenos según
la persona. Esta conclusión no sólo constituye un paso más en nuestro conocimiento de los mecanismos
neuroquímicos de la analgesia placebo, sino que puede tener también implicaciones clínicas importantes
siempre que tengamos que aumentar la eficacia de un
analgésico.
AGRADECIMIENTOS
Este trabajo ha sido subvencionado con fondos de
M U R S T y el “Proyecto coordinado sobre dolor del
trigémino” de CNR.
CORRESPONDENCIA:
F. Benedetti
Tel.: +39 011 6707709 - Fax: +39 011 6707708
e-mail: [email protected]
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