GRUPO TERAPÉUTICO

ATOSIBAN
TRACTOCILE (Ferring)
GRUPO TERAPÉUTICO
- Grupo anatómico: (G) TERAPIA GENITOURINARIA
SEXUALES).
- Grupo específico: G02CX. Otros productos ginecológicos.
(INCLUY.
HORMONAS
INDICACIÓN AUTORIZADA
Retraso del parto prematuro inminente en mujeres embarazadas que presenten:
- Contracciones uterinas regulares de al menos 30 segundos de duración y con una
frecuencia de cuatro o menos contracciones cada 30 minutos.
- Dilatación del cuello uterino de 1 a 3 cm (0 a 3 para las nulíparas) y borrado en el 50% o
menos.
- Edad de 18 años o mayor.
- Edad gestacional de 24 a 33 semanas completas.
- Frecuencia cardiaca fetal normal.
ANTECEDENTES
La oxitocina es una hormona fisiológicamente producida por el hipotálamo y almacenada
en la neurohipófisis. Inicia el trabajo de parto, consistente en una serie de contracciones
rítmicas y progresivas del útero, que dan lugar al borrado y dilatación del cérvix uterino.
Estimula indirectamente el músculo liso uterino, mediante un aumento de la permeabilidad al
sodio en las miofibrillas uterinas.
La duración media fisiológica de la gestación humana normal es de 39 semanas. De
acuerdo con ello, se considera prematuro a un recién nacido cuando su gestación ha
durado menos de 37 semanas. Esto sucede en el 10-15% de todos los embarazos. La
prematuridad implica importantes riesgos fetales, entre los que pueden citarse como más
importantes el síndrome de distrés respiratorio, las hemorragias intraventriculares, la
enterocolitis necrotizante, la displasia broncopulmonar, el ductus arteriosus (conducto
arterioso) patente, la retinopatía y la septicemia. Este tipo de problemas pueden tener una
etiología diversa, aunque con mayor frecuencia responden a:
§ Rotura prematura de membranas (40%).
§ Preeclampsia (20%).
§ Diabetes mellitus, hemorragia durante el tercer trimestre, distrés fetal, infecciones
cervicales y/o vaginales, etc.
Con todo, son los nacidos antes de las 32 semanas de gestación, un 2% aproximadamente,
los que presentan un mayor riesgo de mortalidad y de complicaciones patológicas.
Actualmente se emplean para retrasar el parto potencialmente prematuro los agentes
agonistas beta-adrenérgicos. Estos fármacos relajan la musculatura lisa del útero,
produciendo una disminución de la intensidad y frecuencia de las contracciones uterinas.
Actúan estimulando los receptores beta-adrenérgicos, con mayor efecto sobre los beta-2,
presentes en las fibras musculares lisas del útero, bronquios y vasos sanguíneos.
La administración de estos fármacos permiten retrasar algunos días el parto, permitiendo un
mayor grado de madurez fetal y, por consiguiente, un menor riesgo de complicaciones en el
recién nacido. No obstante, el periodo “ganado” no suele ser demasiado amplio, oscilando
entre 2 y 15 días. Por otro lado, este tipo de fármacos, a las dosis tocolíticas útiles, son
responsables de una relativamente alta incidencia de efectos adversos, siendo
especialmente frecuente la taquicardia. Son más raros el edema pulmonar, la isquemia
miocárdica o los trastornos endocrinos, aunque la hiperglucemia no es infrecuente.
Además de los agonistas beta-adrenérgicos, se han utilizado otros fármacos con finalidad
tocolítica con diverso nivel de éxito. Entre ellos se pueden citar el sulfato magnésico,
algunos bloqueantes de los canales del calcio (nifedipino) y antiinflamatorios no
esteroídicos.
Sin embargo, el sulfato de magnesio, además de los conocido efectos que llega a producir
sobre la madre, cada vez existen mas datos que indican un incremento de la frecuencia de
complicaciones adversas en el feto y en el recién nacido, que están conduciendo a su
definitivo abandono como agente tocolítico. Por su parte, el uso de antiinflamatorios no
esteroídicos y, en especial, la indometacina, parecen estar asociados también con un
incremento de los riesgos fetales y neonatales, además de disponer de una experiencia
clínica limitada.
De todos los mencionados y teniendo en cuenta las limitaciones del nivel de conocimiento
actual sobre la terapéutica tocolítica, posiblemente el nifedipino pueda ser considerada
como una de las mejores opciones, tanto por seguridad como por eficacia.
En la búsqueda de nuevas opciones terapéuticas y atendiendo a las características
uterotónicas fisiológicas de la oxitocina, se sugirió que el bloqueo de los receptores uterinos
V1A sobre los que actúa, en común con la vasopresina, podría inhibir el trabajo del parto,
favoreciendo la maduración fetal en aquellos casos donde exista amenaza de parto
prematuro.
Fruto de la mencionada hipótesis, se desarrollaron una serie de péptidos análogos de la
oxitocina, pero con propiedades antagonistas de ésta última. El atosibán es uno de estos
antagonistas de los receptores de oxitocina/vasopresina humana, que ha demostrado ser
capaz de bloquear selectivamente a tales receptores, provocando una disminución de la
frecuencia de las contracciones y del tono de la musculatura uterina y, en definitiva,
inhibiendo las contracciones uterinas.
ACCIÓN Y MECANISMO
El atosibán antagoniza las contracciones uterinas fisiológicas e induce un estado de reposo
de la musculatura del útero. La respuesta a la administración IV de atosiban se observa, de
forma clínicamente significativa, a los 10 minutos, manteniéndose estable durante al menos
12 horas.
Atosibán es un antagonista de los receptores V1A, sobre los que actúan fisiológicamente la
oxitocina y la vasopresina.
ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO
Atosibán es un péptido sintético, análogo de la oxitocina pero con propiedades antagonistas
sobre los receptores fisiológicos V1A de esta última. Concretamente, se trata de la 1desamino-2-D-Tyr(Oet)-4-Thr-8-Orn-oxitocina. La oxitocina humana está formada por la
siguiente secuencia de aminoácidos: Cys(S-)Tyr-Ile-Glu-Asn-Cys(S-)-Pro-Leu-Gly.
EFICACIA CLÍNICA
La eficacia y la seguridad clínicas del atosibán han sido adecuadamente contrastadas en
estudios clínicos controlados con placebo y con comparadores activos. En general, en los
ensayos clínicos desarrollados, el principal criterio de eficacia clínica consistió en el
porcentaje de mujeres a las que se logró impedir el parto prematuro inminente, y que no
requiriesen tratamiento tocolítico alternativo al menos durante una semana tras el inicio del
tratamiento. La mayor parte de los estudios clínicos controlados han sido realizados
utilizando como comparador activo un agente agonista beta-adrenérgico.
En un ensayo clínico multicéntrico, doblemente ciego, aleatorizado y controlado, realizado
sobre 241 mujeres embarazadas con amenaza de parto prematuro y entre 23 y 33 semanas
de gestación, se les administró por vía iv atosibán (6,75 mg en bolo, seguido de 300 µg/min
durante 3 h y 100 µg/min hasta 48 h) o salbutamol (infusión de 2,5-45 µg/min hasta 48 h). A
las 48 h del inicio del tratamiento, los porcentajes de mujeres que respondieron
satisfactoriamente fueron del 93% con atosibán y del 95% con salbutamol. Estos mismos
índices fueron del 90% a los siete días, en ambos grupos. Considerando los porcentajes de
mujeres que no tuvieron necesidad de tratamiento tocolítico alternativo, los índices fueron
del 80% (atosibán) y 75% (salbutamol) a las 48 h, y del 59% (atosibán) y 46% (salbutamol) a
los siete días. La incidencia de efectos adversos maternos fue significativamente superior
con salbutamol, mientras que la incidencia de complicaciones neonatales fue similar en
ambos grupos de tratamiento.
En otro ensayo clínico multicéntrico, doblemente ciego, aleatorizado y controlado, realizado
sobre 245 mujeres embarazadas con amenaza de parto prematuro y entre 23 y 33 semanas
de gestación, se les administró por vía iv atosibán (6,75 mg en bolo, seguido de 300 µg/min
durante 3 h y 100 µg/min posteriormente) o terbutalina (infusión de 5-20 µg/min), durante
un periodo de 13 a 18 h.
A las 48 h del inicio del tratamiento, los porcentajes de mujeres que respondieron
satisfactoriamente fueron del 86% con atosibán y del 85% con terbutalina. Estos mismos
índices fueron del 77% (atosibán) y 67% (terbutalina) a los siete días. Considerando los
porcentajes de mujeres que no tuvieron necesidad de tratamiento tocolítico alternativo, los
índices fueron del 72% (atosibán) y 68% (terbutalina) a las 48 h, y del 56% (atosibán) y 43%
(terbutalina) a los siete días. La incidencia de efectos adversos maternos fue
significativamente superior con terbutalina, mientras que la incidencia de complicaciones
neonatales fue similar.
En un análisis conjunto de tres ensayos clínicos multicéntricos, doblemente ciegos,
aleatorizados y controlados, realizados sobre un conjunto de 742 mujeres embarazadas con
amenaza de parto prematuro y entre 23 y 33 semanas de gestación, se les administró por
vía iv atosibán (6,75 mg en bolo, seguido de 300 µg/min durante 3 h y 100 µg/min
posteriormente) o un agonista beta-adrenérgico (salbutamol, terbutalina o ritodrina)
durante un mínimo de 18 h y hasta un máximo de 48 h. A las 48 h del inicio del tratamiento,
los porcentajes de mujeres que respondieron satisfactoriamente fueron del 88% con
atosibán y del 89% con agonista beta-adrenérgico. Estos mismos índices fueron del 80%
(atosibán) y 78% (agonista beta-adrenérgico) a los siete días. No se observaron diferencias
entre ambos grupos de tratamiento en lo referente a la edad gestacional en el momento del
parto (35,8 frente a 35,5 semanas) ni en el peso medio de los recién nacidos (2,49 kg frente
a 2,46 kg).
La incidencia de efectos adversos maternos fue significativamente superior con el agonista
beta-adrenérgico (81%, frente a un 8% con atosibán), lo que obligó a un mayor número de
suspensiones del tratamiento por este motivo (15,4% con agonista beta-adrenérgico, frente
a 1,1% con atosibán).
ASPECTOS INNOVADORES
La prematuridad constituye constituye posiblemente la principal causa de morbi-mortalidad
perinatal, sin que hasta el momento se disponga de un tratamiento tocolítico
verdaderamente eficaz, al menos desde la perspectiva de la mejora de dicha morbimortalidad.
Ciertamente, se dispone de alguna experiencia con varios grupos de fármacos capaces de
reducir la contractilidad uterina, muy especialmente, con los agonistas beta-adrenérgicos.
Pero haber demostrado una reducción de la contractilidad uterina no supone, al menos
necesariamente, una demostración de la eficacia en la mejora de los resultados en las
madres y, especialmente, en los recién nacidos.
El atosibán supone una nueva vía farmacológica en la tocolisis (inhibición del parto), al
emplear el bloqueo de los receptores uterinos de la oxitocina (que comparte con la
vasopresina) como mecanismo de acción. Su eficacia es superponible con la de los agentes
agonistas beta-adrenérgicos y su perfil de seguridad es significativamente más benéfico.
Esto, sin duda, supone un avance farmacológico relativo, pero sigue sin darse respuesta a la
auténtica demanda terapéutica derivada de la prematuridad del parto.
La cuestión parece extremadamente complicada, dada la amplitud y diversidad de las
causas determinantes de los partos prematuros, de la notable complejidad fisiopatológica de
sus mecanismos, de las profundas dificultades para el diagnóstico tocológico y la gran
heterogeneidad de los criterios de eficacia empleados en los ensayos clínicos realizados
hasta ahora. Por ello, es preciso valorar positivamente la aparición de este nuevo fármaco,
el atosibán, dejando un amplio margen para su valoración futura, a tenor de una clarificación
futura de las mencionadas cuestiones.
El día 20 de enero de 2000 la Comisión Europea emitió una autorización de
comercialización válida para toda la Comunidad Europea para Tractocile®, basada en el
dictamen favorable y en el informe de evaluación realizado por el Comité de Especialidades
Farmacéuticas (CPMP), emitidos el día 23 de septiembre de 1999.
COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO
Dosis diarias y coste
Dosis
Coste total (48 h)
ATOSIBAN
Bolo IV: 6,75 mg (bolo), seguido de:
Infusión IV: 300 µg/min, durante 3 h, y 100 µg/min, durante 45 h (máximo).
(9 viales de 5 ml, con 7,5 mg/ml)
VALORACIÓN
ATOSIBAN
TRACTOCILE (Ferring)
Grupo Terapéutico (ATC): G02CX. Otros productos ginecológicos.
Indicaciones autorizadas: Retraso del parto prematuro inminente en mujeres embarazadas
que presenten:
- Contracciones uterinas regulares de al menos 30 segundos de duración y con una
frecuencia de cuatro o menos contracciones cada 30 minutos.
- Dilatación del cuello uterino de 1 a 3 cm (0 a 3 para las nulíparas) y borrado en el 50% o
menos.
- Edad de 18 años o mayor.
- Edad gestacional de 24 a 33 semanas completas.
- Frecuencia cardiaca fetal normal.
VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero
♣♣
no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.
Reduce la incidencia o la frecuencia de efectos adversos de la terapia
⇑
farmacológica estándar.
Supone una nueva vía farmacológica en la indicación autorizada.
⇑
BIBLIOGRAFÍA
-
-
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CPMP/253/9. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. http://www.eudra.org/emea.html
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Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group. Effectiveness and safety of the oxytocin
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