EL PROCESO DE CARCINOGÉNESIS. CÉLULAS NORMALES

Carcinogénesis
EL PROCESO DE CARCINOGÉNESIS. CÉLULAS NORMALES VERSUS TUMORALES
En la célula eucariota normal, los procesos de proliferación, diferenciación y supervivencia están estrictamente
regulados. Sin embargo, estos procesos se alteran profundamente en células tumorales, que además adquieren
propiedades como invasividad y potencial metastático. La conversión de un fenotipo normal a un fenotipo
tumoral se denomina transformación celular.
Existen varias familias de genes específicamente implicados en el proceso de carcinogénesis: oncogenes, que por
ganancia de función, producen una activación inapropiada, y genes supresores tumorales, cuya pérdida de
función es clave para una activación permanente de la proliferación.
Otra familia de genes implicados son aquéllos que participan en la reparación del DNA y en la estabilidad del
genoma controlando mecanismos de segregación de los cromosomas, etc.
De acuerdo al modelo clásico, el proceso de carcinogénesis puede iniciarse por la existencia de una mutación en
una célula que concede alguna ventaja respecto a su capacidad de proliferación o supervivencia. La célula mutada
experimenta una expansión clonal que va a permitir generar una población celular donde se acumulen otras
mutaciones. El proceso progresa mediante múltiples de estos ciclos de mutación y expansión clonal y la
contribución del aumento de inestabilidad del genoma.
Las propiedades esenciales de las células tumorales son:
• Autosuficiencia de factores de crecimiento.
• Insensibilidad a señales que inhiben el crecimiento, como el TGF-beta, generalmente, mediadas por la
proteína del retinoblastoma, lo que provoca un desorden en la proliferación.
• Capacidad de invasión y metástasis, relacionados con cambios en la matriz extracelular, como
degradación por proteasas, y con la pérdida de mecanismos de adhesión celular.
• Capacidad ilimitada de replicación y proliferación (por activación/inducción de la telomerasa o de
mecanismos alternativos).
• Desarrollo de mecanismos para mantener la angiogénesis.
• Resistencia a los mecanismos de eliminación de células alteradas (apoptosis o suicidio celular) proceso
normalmente mediado por p53.
El mecanismo de carcinogénesis implica fundamentalmente un desorden del ciclo celular. El ciclo celular es el
proceso por el que las células duplican el material genómico y lo reparten entre dos células hijas. Clásicamente, se
han identificado varias fases en el ciclo celular:
• G1: en la que se produce la duplicación de los centrosomas y un incremento de la masa celular hasta
superar un punto crítico denominado de Restricción o R, momento en el que el avance en el ciclo es
irreversible
• S: en la que tiene lugar la duplicación del DNA
• G2: en la que la célula se prepara para la mitosis
• M: mitosis o división del material celular en dos células hijas y separación (citocinesis) de éstas.
Todo está regulado mediante la activación secuencial de los distintos complejos ciclinas - quinasas dependientes
de ciclinas (Cdk).
Hay dos puntos importantes del ciclo desde el punto de vista de la vulnerabilidad frente al cáncer: a) la transición
de G1 a S: con especial importancia de Rb (retinoblastoma) y pl6 como genes supresores de tumores y la ciclina
D1 y CDK4 como oncogenes; y b) el proceso de mitosis.
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Carcinogénesis
Los aspectos celulares más importantes que definen a las células cancerosas vs. células tumorales implican que las
células pierden el estado diferenciado. El grado de desdiferenciación se correlaciona positivamente con la tasa de
proliferación. Este proceso de desdiferenciación conlleva una serie de cambios importantes que afectan a los
ribosomas, a distintas organelas celulares y a los mecanismos de contacto y comunicación intercelular. En células
tumorales altamente desdiferenciadas hay:
a) Una gran población de polirribosomas libres y mucho menor de los asociados al REG. En general, la
actividad secretora y la producción de lisosomas está reducida en las células tumorales vs. células normales.
b) Un alto pleomorfismo nuclear y celular. Se producen una gran cantidad de pliegues en la membrana nuclear.
Este fenómeno está relacionado con el sistema RanGTP/importina beta que controla el ensamblaje de la
membrana. La disfunción de este sistema en las células tumorales puede inducir la sobreproducción de membrana
nuclear, lo que generarla los pligues.
c) Proliferación de los nucleólos. Existen 10 cromosomas portadores de genes de rRNA, luego pueden existir
teóricamente hasta 10 nucleólos. Sin embargo, éstos se fusionan entre sí, de forma que al aumentar la
diferenciación, disminuye su número. Así, las células humanas diploides diferenciadas y maduras tienen de 1 a 3
nucleólos. La existencia de múltiples nucleólos en las células tumorales revela, por tanto, un estado
desdiferenciado. Esta proliferación puede ser debida a ganancias cromosomales que aportarían genes ribosomales.
d) Mecanismos de involución celular. Los nucleólos pueden ser compactos o vacuolizados. Ambas formas son
muestras de que los mecanismos de transcripción en el nucleólo están severamente perturbados. La disfunción en
la biogénesis de ribosomas produce la compactación del nucleólo o su vacuolización, generalmente asociada a un
mecanismo de regresión celular.
e) Reducción del REG y de la heterocromatina (que refleja cambios profundos de la expresión génica,
probablemente mediante hipometilación del DNA.
f) Cambios en la polaridad celular. La polaridad determina la existencia de distintos dominios de la célula,
donde la membrana tiene diferentes propiedades estructurales y funcionales. En procesos de carcinogénesis puede
detectarse alteración de la polaridad, por ejemplo, en las microvellosidades de los enterocitos.
g) Alteraciones de los mecanismos de contacto y comunicación intercelulares.
• Alteraciones de las uniones estrechas. En células normales las uniones estrechas constituyen un sistema
de unión tipo "zónula", es decir, son un cinturón que rodea perimetralmente la célula y forman unas líneas
llamadas "hebras de cierre" compuestas por hileras de partículas intermembranosas de ociudina y
claudina. Las hebras de cierre de una célula se asocian con las hebras de cierre de una célula adyacente
como una imagen especular. Estas hebras de cierre establecen una impermeabilización de la ruta
paracelular impidiendo que pueden incorporarse moléculas a un tejido utilizando la ruta intercelular, e
impidiendo la migración de proteínas integrales de la membrana, todo lo cual contribuye a establecer la
polaridad celular.
• Alteraciones de las uniones adherentes: desmosomas. En la unión desmosómica se observa un espacio
intercelular atravesado por una serie de moléculas que pertenecen a la familia de las cadherinas. Éstas
forman un puente intercelular que permite el anclaje mecanico entre células. Este anclaje es esencial para
mantenerla estabilidad de algunas células, pero, además, a partir de las moléculas de esta región se
generan mecanismos de señalización celular que pueden intervenir en el control de proliferación. En
procesos tumorales es muy frecuente que haya una represión/disminución de las cadherinas, con lo que se
impide el normal ensamblaje de las uniones
mecánicas de las células, siendo éste un elemento esencial en los mecanismos de invasividad.
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• Alteraciones de las uniones comunicantes tipo gap. Las unión gap (gap-junctions) forman auténticos
poros que permiten el paso entre células de iones, pequeñas moléculas, segundos mensajeros y complejos
de hasta 1.000 daltons. La base estructural es un complejo llamado conexón, formado por proteínas
denominadas conexinas. Tienen forma de disco, de tipo mácula, en el que el espacio intercelular se reduce
y las membranas están muy próximas. Es un mecanismo básico de coordinación y sincronizacion celular
que puede estar profundamente alterado en los procesos de carcinogénesis, en los que existe un déficit en
la expresión de conexinas. Ello comporta la pérdida de un mecanismo esencial de regulación celular en
los tejidos.
h) Inestabilidad cromosómíca. En los procesos tumorples hay alteraciones cromosómicas que incluyen
deleciones, translocaciones, inversiones y, en general, determinan una distribución asimétrica de cromosomas.
Estas aneuplodias se producen en:
• Telómeros y telomerasa. Los telómeros representan los extremos de los cromosomas, donde hay
secuencias de nucleótidos repetidas múltiples veces sobre las que se asocian una serie de proteínas. Los
telómeros son esenciales para la estabilidad de los cromosomas porque impiden que sus extremos sean
atacados por nucleasas, y evitan mecanismos de fragmentación o fusiones cromosómicas. El número de
divisiones de una célula viene determinado por un sistema de regulación que implica un acortamiento
telomérico en cada división. Cuando se produce el acortamiento crítico en cualquier célula normal, se
origina una activación del sistema de la proteína p53 . Esta proteína detecta que existen telómeros cortos
con posibilidad de desestabilizar el cromosoma y desvía a la célula a un sistema de senescencia celular.
En las células proliferantes, la actividad de la telomerasa permite que los telómeros mantengan su
longitud y, por consiguiente, los ciclos de proliferación.
• Translocación entre cromosomas. Intercambio reciproco de material genético. Estudios genéticos
recientes han demostrado que la proximidad de los territorios cromosómicos es un factor estadísticamente
muy relevante en la incidencia de las translocaciones cromosómicas; es decir, cuando dos territorios
cromosómicos están muy próximos en el espacio, hay posibilidad de que establezcan contactos físicos
entre genes.
i) Alteraciones de la mitosis, Aneuplodias. Perdida o ganancia de cromosomas. En la metafase de la mitosis
los cromosomas se sitúan alineados en la placa metafásica, uniéndose a los microtúbulos cinetocóricos por el
cinetocoro. Esta interacción es esencial para la alineación en la placa y la posterior segregación de los
cromosomas. Todo ello está regulado por mecanismos de control que tienen en su base genes implicados en
algunos procesos cancerosos. Posibles alteraciones:
Se puede obtener una distribución anomala de cromosomas por la generacion de husos mitóticos multipolares: se
producen por errores en la cohesión de los centrosomas. El centrosoma está formado por dos centriolos dispuestos
perpendicularmente el uno respecto al otro. La pareja de centriolos es un elemento primordial para organizar el
ciclo de división celular. Durante la carcinogénesis el proceso que controla la duplicación de los centriolos está
alterado (por alteraciones en Aurora A y E2F3), existiendo hiperproducción de centriolos. Ello hace que los
centriolos puedan dirigirse a diferentes polos de división, con la importante consecuencia de mitosis multipolares.
En células tumorales, la alteración del mecanismo de duplicación de los centriolos en el período G2 puede
conducir a una severa perturbación en el mecanismo de segregación de los cromosomas.
Resumen
• El cáncer es una enfermedad de los genes que modifica la conducta de las células y altera profundamente
la organizacíón y regulación de las células en los tejidos.
Resumen
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• Las propiedades fundamentales de las células tumorales son las siguientes: autosuficiencia de factores de
crecimiento, resistencia a las señales inhibidoras de/crecimiento, invasividad, potencialidad ilimitada para
la proliferación, inducción de la angiogénesis y resistencia a la apoptosis.
• Las mutaciones de las células tumorales afectan al control del ciclo celular, especialmente a la transición
Gl/S, y conducen a un crecimiento celular desordenado.
• Las células tumorales presentan alteraciones en el programa de diferenciación con pérdida de fenotipo
diferenciado (desdiferenciacíon).
• El mantenimiento del estado desdiferenciado requiere una elevada tasa de síntesis de RNA y proteínas
para mantener la capacidad proliferativa. A nivel celular, esto se traduce en un predominio de
polirribosomas libres, aumento del número de nucleolos y cambios epígenéticos en la configuracíón de la
cromatina.
• En los carcinomas (derivados de células epiteliales transformadas) la desdiferenciación también se
acompaña de pérdida de la polaridad celular y de la adhesividad (célula-célula y célula-matriz
extracelular). Estos procesos conducen a alteraciones del polo apical (microvellosidades, cilios) y de las
uniones intercelulares (estrechas, adherentes y comunicantes), así como a un incremento de la movilidad
celular (invasivídad).
• Durante la progresión tumoral frecuentemente se producen alteraciones numéricas (aneuploidía) y/o
estructurales de los cromosomas que ocasionan gran inestabilidad cromosómica.
• Los mecanismos más importante que generan inestabilidad cromosómica en las células tumorales son los
siguientes: acortamiento de los telómeros, translocaciones y delecíones de los cromosomas, alteraciones
del ciclo centriolar con amplificación de los centrosomas (mitosis multipolares) y disfunción del punto de
control de la mitosis.
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