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Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
Servicio de Farmacología Clínica
Avda. de Valdecilla s/n, 39008 Santander
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BOLETÍN DE TERAPÉUTICA
Boletín 38: Enero 2008
Vol. 5– N º 1
SUMARIO
ANTIBIÓTICOS β-LACTAMICOS EN INFUSIÓN CONTINUA O PROLONGADA: ¿DÓNDE
ESTAMOS?
ANTIBIÓTICOS β-LACTÁMICOS EN INFUSIÓN CONTINUA O
PROLONGADA: ¿DÓNDE ESTAMOS?
.
El incremento de las resistencias bacterianas y la
falta de desarrollo de nuevos antibióticos, especialmente
de antibióticos dirigidos al tratamiento de infecciones
causadas por microorganismos Gram-negativos, ha
obligado a buscar nuevas estrategias terapéuticas.
Ejemplos de ello son la utilización de antibióticos
prácticamente desechados como la colistina y también la
utilización de la infusión continua de antibióticos.
El uso de antibióticos en infusión continua es
una opción terapéutica que ha sido explorada
puntualmente en diversos trabajos en la última década.
Algunos trabajos publicados en los últimos meses en
revistas de impacto analizan este aspecto.
I.
BASES TEÓRICAS: FARMACOCINÉTICA/
FARMACODINAMIA (PK/PD)
En base a los parámetros PK/PD que predicen su
eficacia, los antibióticos se han clasificado en tiempodependientes y concentración-dependientes. En los
tiempo-dependientes, la eficacia depende del tiempo que
la concentración del antibiótico esté por encima de la
concentración
mínima
inhibitoria
(CMI)
del
microorganismo. De forma abreviada se le llama tiempo
sobre CMI o T>CMI. En los concentracióndependientes, la eficacia depende de que la
concentración pico alcance valores varias veces mayores
que la CIM al menos durante un periodo del intervalo.
Son ejemplos de fármacos tiempo-dependientes las
penicilinas, las cefalosporinas y los monobactámicos y
carbapenems [1].
El objetivo de la administración de los
antibióticos en infusión continua es mantener los niveles
plasmáticos constantes, sin las fluctuaciones propias de
la administración intermitente. Desde un punto de vista
teórico esta forma de administración podría ser
especialmente beneficiosa cuando se utilizan antibióticos
tiempo-dependientes y siempre que su toxicidad no
aumente al mantener unos niveles elevados constantes
como pueden ser los β-lactámicos.
Por otra parte, el efecto máximo bactericida de
los β-lactámicos se consigue con concentraciones cuatro
veces mayores que la CMI del microorganismo, sin que
se obtenga mayor efecto bactericida in vitro cuando se
alcanzan concentraciones mayores (a diferencia de otros
antibióticos como quinolonas o aminoglucósidos) [2].
Por tanto, no tiene ventaja alcanzar concentraciones pico
elevadas.
Estos dos hechos, es decir, un efecto tiempodependiente, y un efecto máximo con concentraciones
de fármaco libre cuatro veces mayores que la CMI hacen
pensar que la administración intermitente puede ser
menos eficaz que la infusión continua, ya que los altos
picos no aportarían un beneficio adicional y la caída de
concentración al final de cada intervalo de
administración puede reducir la eficacia. Por el
contrario, una concentración mantenida en el tiempo
mediante una infusión continua sería idónea para
optimizar su eficacia.
Una modificación de la infusión continua es la
infusión prolongada en la que la administración del
antibiótico se realiza en un periodo de tiempo más largo
de lo habitual. Esta forma de administración consigue
disminuir las fluctuaciones propias de la administración
“en bolo” o de la infusión corta.
Los principales factores que limitan el uso de la
infusión continua son la inestabilidad de las soluciones
de antibióticos en el tiempo una vez preparadas, el
desconocimiento de la farmacocinética exacta de la
infusión continua de todos los antibióticos y los
potenciales efectos adversos.
Los antibióticos tienen estabilidad limitada una
vez que se preparan para su infusión (tabla 1). La
estabilidad disminuye en general al aumentar la
concentración del antibiótico y la temperatura [3]. Este
último factor puede ser determinante cuando se usan
infusores que se colocan cerca del cuerpo o bajo la ropa
del
paciente
en
tratamientos
ambulatorios
(específicamente utilizados en pacientes con fibrosis
quística) en los que la temperatura puede rondar los
37ºC.
Tabla 1. Estabilidad de los antibióticos β-lactámicos a 25
ºC y a 37 ºC.
Antibiótico
Concentración
Tiempo en el que
valorada
se degrada el
~10%
a 25 ºC a 37 ºC
10 g/L
8h
Amoxicilina
10 g/L
4h
Amoxicilinaclavulánico
100 g/L
8h
Flucloxacilina
100 g/L
> 24 h
>24 h
Aztreonam
128 g/L de
> 72 h
>24 h
Piperacilinapiperacilina
tazobactam
120 g/L
24 h
8h
Ceftazidime
50 g/L
30 h
24 h
Cefepime
8 g/L
3h
2h
Imipenem
64 g/L
5h
1h
Meropenem
16 MU
12 h
Bencilpenicilina
Por el contrario, la degradación de los
antibióticos se frena llamativamente si se mantienen en
frío a 4 ºC, con excepciones como el imipenem o el
meropenem. Esto, puede ser utilizado para conservar las
soluciones preparadas en nevera durante periodos cortos
antes de su administración.
Por otra parte, se debe tener en cuenta que la
degradación del antibiótico conlleva además de la
pérdida de actividad antibacteriana de la preparación, la
liberación de productos potencialmente tóxicos como
por ejemplo la piridina liberada con la degradación de la
ceftacidima o la degradación de la penicilina que puede
incrementar la frecuencia de las reacciones de
hipersensibilidad [4,5].
Como se puede ver en la tabla 1 algunos de los
betalactámicos más estables son aztreonam, piperacilinatazobactam y cefepime.
III.
MODELOS IN VITRO
El incremento del tiempo sobre la CMI
conseguido con la administración en infusión continua
de antibióticos puede ser crítico en infecciones por
microorganismos con CMI elevadas. Un excelente
ejemplo es el estudio de Alou et al [6] que analizan los
efectos de la administración continua de ceftacidima
sobre el T > CMI en Pseudomonas aeruginosa con
diversas CMI (8 mg/L, 16 mg/L y 32 mg/L, esta última
considerada resistente a ceftacidima).
En la figura 1 se reflejan las concentraciones
plasmáticas de ceftacidima cuando se administró a dosis
de 2 g / 8 horas (que es la dosis habitual). Queda patente
que sus concentraciones cayeron al final del intervalo
hasta valores en torno a 9 mg/L mientras que en infusión
continua, con la misma dosis diaria, se mantuvieron todo
el tiempo en torno a 40 mg/L.
120
Concentración (mg/L)
II. ESTABILIDAD DE LOS BETA-LACTAMICOS
2g/8h
Infusión 6g/24h
100
80
60
40
20
0
0
2
4
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32
Horas
Figura 1. Concentraciones plasmáticas de ceftacidima
administrada en infusión continua o intermitente. La
dosis diaria total en los dos casos es la misma: 8 g. Las
líneas punteadas horizontales corresponden a las CMI de
diferentes cepas de Pseudomonas aeruginosa (8 mg/L,
16 mg/L y 32 mg/L). Como se puede observar el tiempo
por encima de la CMI en cepas con mayor CMI es 100%
en la infusión continua pero no en la intermitente.
Según estos datos, el porcentaje del tiempo
sobre la CMI tras la administración de la ceftacidima
cada 8 horas varió con la CMI de las cepas de
Pseudomonas aeruginosa. Con CMI para ceftacidima de
8 mg/L el porcentaje de tiempo por encima de CMI fue
del 100%, para cepas con CMI de 16 mg/L fue del 69%
y para cepas con una CMI de 32 mg/L fue del 48%. En
los tres casos, el tiempo por encima de la CMI con la
infusión continua fue del 100%.
Como consecuencia, la disminución del inóculo
en este estudio fue mucho mayor en las cepas con CMI
de 32 mg/L con la infusión continua (caída del 84%) que
con la administración intermitente (caída del 38%), sin
que hubiera diferencias significativas en las cepas con
menores CMIs [6] .
IV. ESTUDIOS EN HUMANOS
El mayor beneficio de la infusión continua se
puede esperar en infecciones graves o rebeldes causadas
por microorganismos con CMI elevadas a β-lactámicos.
El antibiótico más estudiado en este sentido es la
piperacilina-tazobactam por su estabilidad y espectro, en
infecciones causadas por P. aeruginosa, microorganismo
que con cierta frecuencia deja pocas opciones
terapéuticas por la aparición de multi-resistencias.
aclaramiento del fármaco en ese paciente, así como la
CMI del microorganismo.
En la publicación electrónica del número de
marzo del Clinical Infectious Diseases se incluye un
estudio de cohortes retrospectivo en pacientes con
bacteriemia por Pseudomona entre 2002 y 2006. Todos
los pacientes recibieron tratamiento empírico adecuado
(dentro de las primeras 24h tras la extracción de los
hemocultivos) y se compararon los que recibieron
piperacilina-tazobactam con los que recibieron otro
antibiótico. La variable principal fue la mortalidad a 30
días desde el primer día de bacteriemia[ 7].
Un
metaanálisis
reciente
analizó
conjuntamente 9 estudios que comparaban infusión
continua
de
β-lactámicos,
vancomicina
o
aminoglucósidos. Este metaanálisis detectó un posible
beneficio de la infusión continua sin aumento de efectos
adversos, con una OR de fracaso del tratamiento en el
grupo de infusión continua respecto al de administración
intermitente de 0,73, (IC95%: 0,53-1,01) [8]. Sin
embargo, algunos de los estudios elegidos para este
metaanálisis se pueden considerar criticables,
especialmente los que incluyeron aminoglucósidos, ya
que estos antibióticos son concentración- dependientes
en los que no estaría indicada la infusión continua.
Se identificaron un total de 34 episodios en los
que se aisló Pseudomona con susceptibilidad reducida a
piperacilina-tazobactam (CMI: 32 ó 64 mg/L ,
informadas como susceptibles). La PZ-TZ fue
administrada empíricamente en 7 episodios.
La mortalidad a 30 días fue del 85.7% en el
grupo de PZ-TZ y del 22.2% en el grupo control
(P=0.004). En el análisis multivariable, la mortalidada a
30 días se asoció a la terapia empírica con PZ-TZ (OR,
220,5; IC95%3,8 – 12707,4; P=0.009) [7].
A pesar de estos resultados los autores enfatizan
en que siguen considerando a PZ-TZ como una buena
opción en infecciones debidas a Enterobacterias y P.
aeruginosa y especialmente cuando se pueden alcanzar
altas concentraciones en la localización de la infección.
Los autores además sugieren la posibilidad de que
estrategias innovadoras de dosificación como la infusión
prolongada o la continua pudieran ser beneficiosas en
escenarios seleccionados como por ejemplo infecciones
por gérmenes con CMI de 32 mg/L para PZ-TZ [7].
Poca o ninguna información hay sobre el
potencial beneficio farmacodinámico de la infusión
continua de antibióticos en infecciones localizadas en
lugares con mala difusión del antibiótico como abscesos,
meninges o hueso, o en infecciones donde el efecto
bactericida se suele considerar indispensable como
pueden ser las endocarditis.
Los estudios sobre la utilización de β-lactámicos
en infusión continua analizan tanto aspectos
farmacocinéticos como clínicos. En los estudios
farmacocinéticos en general se demuestra que los niveles
en infusión continua son predecibles habiéndose
diseñado fórmulas relativamente complejas para calcular
la dosis de carga y la dosis total que se deben
administrar [4]. Sin embargo, a la hora de utilizar estos
modelos farmacocinéticos debe tenerse en cuenta que
cada paciente es diferente y que es necesario
individualizar la pauta en función de características
individuales como el volumen de distribución y el
Existen pocos ensayos clínicos que comparen
diferentes regímenes de infusión continua y, en general
con muestras reducidas y con resultados diversos [5].
Además, se han publicado dos trabajos
recientes que no están incluidos en el meta-análisis
comentado [9,10].
El primero es un ensayo clínico piloto
aleatorizado y abierto que compara ceftriaxona en
infusión continua (2 g administrados en 24 h) frente a
intermitente (2 g / 24 h en dosis única diaria) en 50
pacientes diagnosticados de sepsis en UCI, durante al
menos cuatro días de tratamiento [9]. El análisis por
intención de tratar no encontró diferencias significativas
en cuanto a las variables primarias: respuesta clínica,
curación clínica, respuesta microbiológica y curación
microbiológica. Sin embargo, un análisis de regresión
logística final concluyó que la utilización de ceftriaxona
en infusión continua se asoció con un mejor pronóstico
(Odds ratio ajustada de 22,8; IC95%: 2,2-232,3; P =
0,008). El pequeño tamaño de la muestra, los propios
resultados y el diseño (la adecuación de la utilización de
ceftriaxona en infecciones en UCI es muy discutible),
limitan el valor de este estudio [9].
El segundo es un estudio de cohortes
retrospectivo en pacientes tratados con piperacilinatazobactam por una infección por pseudomona
aeruginosa sensible a este antibiótico. Se comparan 92
pacientes tratados con 3,375 g de piperacilinatazobactam en infusión de 30 minutos cada 4-6 h (pauta
de infusión “intermitente”), frente a 102 pacientes
tratados con 3,375 g en perfusión de 4 horas cada 8 h de
piperacilina-tazobactam
(infusión
prolongada),
encontrando una mortalidad significativamente inferior
en el grupo de pacientes tratados con infusiones
prolongadas (12,6 % vs. 31,6 %, p = 0,04) [10]. La
forma óptima de comparar diferentes regímenes de
dosificación debe ser el ensayo clínico aleatorizado.
CONCLUSIÓN:
A pesar de los indicios, en la actualidad no se
puede hacer una recomendación tajante sobre la
utilización de los β-lactámicos en infusión continua.
Coincidimos con la opinión de una revisión reciente [5]
que indica que al no haber suficientes ensayos clínicos
que demuestren un beneficio de la infusión continua, y
no existir una estandarización de esta pauta, su
utilización es todavía objeto de debate.
Por otra parte, se debe recordar la necesidad de
considerar otros factores, tanto de tipo farmacocinético
como farmacodinámico, que de forma definitiva pueden
influir en la eficacia del tratamiento de las enfermedades
infecciosas, lo que obliga a plantearse la dificultad para
establecer pautas generales.
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Consultas terapéuticas: Servicio de Farmacología Clínica (Urgentes en el teléfono 942 – 20 33 73
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Africa Mediavilla y Dra. Blanca Sánchez del Servicio de Farmacología Clínica. En éste Boletín ha
colaborado el Dr. Galo Peralta. Médico adjunto del Servicio de Medicina Interna del Hospital
Sierrallana.