Manifestaciones gastrointestinales de la infección

Manifestaciones gastrointestinales de la infección por el VIH
Roberto Aznar Muñoz
Servicio de Medicina Interna, Unidad de Infecciosas, Hospital de Barbastro, Huesca
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Introducción
Evaluación de los síntomas gastrointestinales
Manifestaciones orales
Disfagia, afectación esofágica y gástrica
Diarrea
Hemorragia digestiva
Dolor abdominal
Hígado y vías biliares
Zona anorrectal
Agradecimientos
Bibliografía
Introducción
Las manifestaciones gastrointestinales y hepatobiliares son, probablemente, las más
frecuentes en los pacientes con infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
La introducción del tratamiento de alta eficacia (TARGA) en los últimos años ha
modificado la historia natural de la enfermedad. Antes de existir esta terapia, entre el 50%
y 93% de los pacientes VIH presentaba sintomatología gastrointestinal durante el curso
de su enfermedad (1). En la actualidad, la mayoría de las manifestaciones
gastrointestinales se derivan del tratamiento antirretroviral. Por otro lado, la aparición de
úlceras orales, diarrea y pérdida de peso son síntomas frecuentes y relativamente
específicos de la infección primaria por VIH (2).
Evaluación de los síntomas gastrointestinales
Como en cualquier otro proceso diagnóstico, la evaluación de un síntoma o signo guía
clínicos requiere la realización de una anamnesis correcta, una revisión detallada de la
historia clínica del paciente y de la medicación recibida, así como una exploración física
minuciosa. Se debe tener en cuenta, en primer lugar, el estadio inmunitario del paciente,
la existencia previa y el tipo de tratamiento recibido, incluyendo las vacunaciones y las
pautas de profilaxis. Todo ello nos ayudará en nuestra orientación diagnóstica hacia la
posibilidad de estar frente a una infección oportunista o bien de que se trate de un efecto
secundario del tratamiento. La hipoalbuminemia es frecuente en los pacientes con VIH y
puede asociarse a una enteropatía pierde proteínas en casos de diarrea crónica.
Igualmente es importante considerar la procedencia del paciente, en particular si se trata
de un emigrante o un viajero. Más de 900.00 españoles viajan cada año a países
tropicales. El 10% de ellos consulta a su regreso con el médico y un 40% de ellos lo hace
por diarrea (3). La relación de los síntomas con un agente infeccioso no es fácil de
establecer. En un estudio de Ullrich y cols. (4) se encontró un agente infeccioso en el
59% de los pacientes con estadio C3 y diarrea. Sin embargo, también se encontró un
agente infeccioso en el 49% de los pacientes sin diarrea, lo cual se atribuye a la
existencia de una enteropatía asociada al VIH.
Las pruebas de imagen, tanto la ecografía abdominal como la tomografía computarizada
(TC), son de gran ayuda, sobre todo en las neoplasias relacionadas con el sida: sarcoma
de Kaposi y linfoma no Hodgkin. También pueden sugerir el diagnóstico en las
infecciones
oportunistas,
sobre
todo
en
las
enfermedades
por
micobacterias,
angiomatosis bacilar y colitis por citomegalovirus (CMV) (5, 6).
En muchas ocasiones es difícil decidir en qué momento deben realizarse exploraciones
cruentas, que incomodan y preocupan al paciente, ya que los tratamientos pueden no
variar demasiado. Además, en la actualidad, el TARGA es el tratamiento óptimo que
mejora prácticamente todos los síntomas relacionados con la infección por el VIH.
Manifestaciones orales
Las manifestaciones periodontales en la infección VIH incluyen la periodontitis crónica
marginal, la periodontopatía necrosante ulcerativa y el eritema lineal gingival. Los
pacientes VIH muestran una rápida progresión de la enfermedad periodontal, que se
relaciona con el estado de inmunosupresión. Puede existir invasión tisular por bacterias
hongos o virus. Esto se debe al mayor número de células cebadas, macrófagos y
neutrófilos en el epitelio de la mucosa (7).
La candidiasis oral y la leucoplasia vellosa son manifestaciones muy frecuentes y
sugestivas de infección por el VIH, aunque relativamente tardías. Las aftas o ulceraciones
orales pueden ser de gran tamaño, múltiples y dolorosas. Las ulceraciones orales pueden
ser secundarias al propio VIH (seroconversión), estomatitis aftosa, citomegalovirus,
herpes simple o, en ocasiones, a procesos malignos como linfoma y carcinoma
desarrollado sobre lesiones leucoplásicas.
Disfagia, afectación esofágica y gástrica
La deglución es una de las acciones neuromusculares más complicadas del organismo.
La disfagia alude a una dificultad del paso de alimentos desde la garganta hasta el
estómago y puede tener un origen oral, faríngeo o esofágico. La odinofagia consiste en
dolor a la deglución. Ambos procesos pueden ir juntos o separados, y son
manifestaciones frecuentes e iniciales de sida.
Enfermedad esofágica
En un estudio realizado en 88 pacientes VIH positivos en los que se realizó endoscopia
por síntomas esofágicos, el 24% no presentó alteraciones en la endoscopia y el 12%
mostró un aspecto de la mucosa esofágica anormal, pero no se detectaron patógenos. En
el 64% de los casos se apreció una infección: en el 46% había Candida sp., en el 16%
esofagitis vírica y en un caso sarcoma de Kaposi (8).
La mayoría de los pacientes con disfagia padece candidiasis esofágica. Si está presente
la candidiasis oral, debe realizarse un diagnóstico presuntivo de candidiasis esofágica, sin
realizar otras exploraciones. En casos dudosos o que no responden al tratamiento, la
endoscopia de la candidiasis esofágica muestra un aspecto macroscópico característico,
que junto con el cepillado suelen ser suficientes para el diagnóstico. En otros casos, la
disfagia puede ser secundaria al virus del herpes simple, CMV, estomatitis aftosa,
Mycobacterium avium-intracelulare (MAI), tuberculosis o fístulas esofágicas.
La esofagitis herpética cursa con odinofagia, con dolor torácico, y en el 30% de los casos
con hemorragia digestiva. Las ulceraciones por herpes en el esófago son muy dolorosas,
con una disfagia tan grave que el paciente es incapaz de comer. Por este motivo, a
menudo requiere tratamiento intravenoso con aciclovir. La endoscopia muestra
inflamación inespecífica, úlceras coalescentes o esofagitis pseudomembranosa. El cultivo
de las lesiones biopsiadas es más sensible que la visión microscópica (9). Cuando las
úlceras se deben a CMV, suelen ser más grandes, lineales o serpiginosas y bastante
profundas. Es importante obtener para diagnóstico tejido de granulación en la base de la
úlcera, ya que las inclusiones citomegálicas se observan pocas veces en las biopsias
obtenidas del tejido epitelial del borde. Las úlceras aftosas pueden aparecer en cualquier
parte del esófago y en cualquier estadio de la infección por el VIH. En estudios de
microscopia electrónica se han identificado partículas víricas sugestivas de VIH en estas
úlceras.
El linfoma primario esofágico también es causa de disfagia. Es menos frecuente que
otras localizaciones extranodales digestivas y conlleva muy mal pronóstico (10).
La esofagitis de reflujo no es infrecuente y suele estar relacionada con la medicación. En
un estudio se valoró la acidez gástrica en pacientes con VIH en estadio precoz y tardío.
No se apreciaron diferencias con respecto a los controles en las cifras de gastrina en la
secreción ácida (11). Este estudio pone en cuestión apreciaciones previas de que los
pacientes VIH presentan con frecuencia hipoclorhidria. Esto reviste interés por el papel
protector de la secreción ácida en algunos microorganismos y en la absorción de
fármacos. También se ha sugerido que existe una disminución en la secreción del factor
intrínseco que predispondría a estos pacientes al déficit de vitamina B12. Por otro lado, la
prevalencia
de
Helicobacter
pylori
en
los
pacientes
VIH
parece
ser
baja,
significativamente menor que en controles seronegativos de la misma edad (3% frente a
22%) (12).
Estómago
El sarcoma de Kaposi afecta con frecuencia al tracto gastrointestinal, y en el estómago se
puede asociar a gastritis flegmonosa y perforación gástrica (13). Las gastritis sifilítica y
por Toxoplasma son muy poco habituales y se presentan como masas nodulares en la
endoscopia o por diarrea (14, 15). La tuberculosis gastroduodenal es rara (1% de la
tuberculosis abdominal) y puede asociarse a otra patología concomitante como el
carcinoma gástrico. La presentación clínica es en forma de hematemesis o perforación
gástrica, a veces con fistulización a páncreas o vía biliar. Hay que sospecharla en
pacientes que provienen de zonas con alta endemia de ambas enfermedades (16).
Diarrea
Se trata de uno de los síntomas más habituales, tanto en pacientes VIH+ tratados como
en los no tratados (0,9%-14%). La incidencia es mayor en pacientes homosexuales, en
aquellos hospitalizados y en quienes presentan enfermedad avanzada. La diarrea
aparece hasta en el 75% de los pacientes con sida en los países occidentales y hasta en
el 100% de los que viven en países en vías de desarrollo (17). El TARGA ha disminuido la
prevalencia de criptosporidiasis, leishmaniasis y microsporidiasis no sólo por la
reconstitución inmunológica que conlleva el tratamiento sino también por el efecto directo
de los inhibidores de la proteasa en los protozoos (18, 19).
La diarrea infecciosa puede afectar tanto al intestino delgado como al colon. La etiología
varía de unas regiones a otras, en función de los parásitos y enteropatógenos más
prevalentes. Mientras que algunos patógenos como Isospora belli son poco frecuentes en
Europa, suponen el 15% a 28% de los casos en países como Haití o en África (20).
Actualmente, en países occidentales como el Reino Unido o Estados Unidos, el 44% a
50% de los casos de diarrea infecciosa se deben a Cryptosporidium parvum y
Microsporidia (21-22). En los viajeros que consultan por diarrea a su regreso son
frecuentes los parásitos (Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Cyclospora cayetanis y
Blastomyces hominis) y, como causa bacteriana, las distintas variantes de Escherichia
coli y Shigella flexneri (3).
La evaluación clínica de un paciente con VIH que presenta diarrea de al menos cinco días
de evolución debe incluir el examen secuencial de tres muestras de heces con tinciones
específicas para Cryptosporidium y Microsporidium. La cifra del linfocitos CD4+ puede
sugerir algunas etiologías, como Cryptosporidium parvum, Microsporidium, Cyclospora,
CMV o Mycobacterium avium-intracelulare, que afectan casi siempre a pacientes con
menos de 100 linfocitos CD4+/mm3 (23).
Estos parásitos pueden eliminarse
intermitentemente y en bajo número, por lo que es fundamental la repetición de los
exámenes de heces. Si estos estudios, el coprocultivo y un ensayo para toxina de
Clostridium difficile son negativos, debe realizarse una sigmoidoscopia con biopsias de la
mucosa. En series recientes se ha observado una disminución de los patógenos aislados,
con mayor número de diarreas sin un agente etiológico concreto. Una gran variedad de
enteropatógenos se ha relacionado con la diarrea persistente en los pacientes con VIH
(Tabla 1).
Tabla 1. Etiología infecciosa de la diarrea en VIH.
Bacterias
Salmonella sp.
Shigella sp.
Campylobacter sp.
Giardia lamblia
Mycobacterium avium complex
Mycobacterium tuberculosis
Clostridium difficile
Escherichia coli enteroadherente
Vibrio parahaemolyticus
Protozoos
Cryptosporidium parvum
Microsporidia sp.
Cyclospora
Isospora belli
Giardia lamblia
Toxoplasma gondii
¿Blastocystis hominis?
Entamoeba histolytica
Leishmania sp.
Helmintos
Strongiloides stercolaris
Virus
Adenovirus (tipo 40 y 41)
Rotavirus
Herpes simple
Picobirnavirus
Citomegalovirus
VIH
Hongos
Candida albicans
Histoplasma capsulatum
Los inhibidores de la proteasa son una causa común de diarrea, especialmente al inicio
del tratamiento, incluidos los introducidos recientemente, como tipranavir. Las terapias de
la medicina alternativa también pueden producir diarrea, sobre todo las hierbas
medicinales chinas (Qiankunnning) (24). Otras causas de diarrea son la colitis idiopática,
la diarrea por E. coli enteropatógeno, la diarrea por antibióticos, C. difficile y el
sobrecrecimiento bacteriano. Este último parece ser bastante frecuente en pacientes VIH
y produce un síndrome consistente en diarrea, esteatorrea y malabsorción de
carbohidratos y vitamina B12. Esto se ve facilitado por la hipoclorhidria (particularmente en
pacientes con hepatopatía crónica) y por la enteropatía asociada al VIH.
La enteropatía por VIH se caracteriza por una reducción variable en la altura de las
vellosidades que se asocia con frecuencia a una hiperplasia de las criptas. Por lo tanto,
se produce una disminución de la superficie funcional del intestino delgado. También hay
evidencia de daño en la superficie epitelial de los enterocitos, con una reducción en la
altura de las células, con transformación del epitelio columnar en cuboidal. La afectación
gastrointestinal por el VIH tiene consecuencias graves: tanto la enteropatía como la
malabsorción y desnutrición asociadas a ella han sido factores de predicción
independientes de mayor mortalidad (25).
Aunque no se conoce completamente la patogenia de la enteropatía, diversos estudios
han confirmado descensos importantes de la población de CD4+ en la lámina propia de la
mucosa intestinal. Muchos de estos CD4 son, además, células memoria. Al mismo tiempo
se ha detectado el VIH por diversas técnicas (ADN, ARN, Ag P24) en la mucosa
intestinal. Además, las células de las membranas mucosas comparten con los ganglios
linfáticos la característica de producir grandes cantidades de citocinas proinflamatorias
que potencian la transcripción del VIH (26).
Patógenos no oportunistas
Determinados patógenos no oportunistas como Giardia sp., Salmonella sp., Shigella sp. y
Campylobacter sp. pueden aparecer en cualquier fase de la infección por el VIH. Las
infecciones por Salmonella sp. cursan con mayor frecuencia con septicemia en VIH+
comparados con la población normal, por lo que se recomienda tratamiento antibiótico
empírico en estos pacientes. La recidivas son comunes cuando el recuento de CD4+ es
inferior a 200, y dado que se trata de patógenos intracelulares, se recomienda tratamiento
con ciprofloxacino. La giardiasis puede ser difícil de diagnosticar y requiere varios
exámenes de heces y, ocasionalmente, aspiración y biopsia duodenal. Responde al
tratamiento con metronidazol o tinidazol (26).
Criptosporidiasis
Es una conocida zoonosis, una enfermedad transmitida por el ganado, siendo éste el
mayor
reservorio
de
la
enfermedad
humana.
Está
causada
por
el
parásito
Cryptosporidium parvum, que infecta el epitelio gastrointestinal y produce diarrea de
forma autolimitada en las personas inmunocompetentes. Supone el 2% a 6% de todos los
episodios diarreicos en las personas inmunocompetentes, sobre todo niños. Afecta al
24% de las personas con sida y diarrea en el mundo. C. parvum se halla presente en el
14% de los pacientes con diarrea que viven en los países desarrollados. Existe mayor
riesgo en los contactos familiares y con la pareja sexual, así como a través del personal
sanitario.
El tracto gastrointestinal es el principal órgano afectado por C. parvum, pero los pacientes
con sida que tienen criptosporidiasis presentan un amplio espectro de manifestaciones
clínicas. El cuadro oscila desde una diarrea de tipo coleriforme hasta la ausencia de
manifestaciones clínicas, dependiendo principalmente del recuento de linfocito CD4+.
Existen cuatro patrones clínicos: asintomático, infección transitoria con menos de tres
deposiciones al día, diarrea crónica de más de dos meses de evolución e infección
fulminante, que aparece principalmente en pacientes con recuentos de linfocitos CD4+
inferiores a 50. La diarrea es acuosa, con más de 10 deposiciones al día. También se han
descrito criptosporidiasis extraintestinales con afectación de pulmones, oído medio, tracto
biliar (véase más adelante), páncreas y estómago.
El diagnóstico se realiza por el examen de muestras de heces mediante la tinción de
Kinyoun (Ziehl modificada). La sensibilidad del método puede mejorar con ensayos de
fluorescencia y captura de Ag mediante ELISA. No existe ningún tratamiento eficaz en la
criptosporidiasis, excepto la nitazoxamida, pero sólo ha demostrado su eficacia en
pacientes inmunocompetentes, no en VIH+ (27, 28). Por ello se hace hincapié en la
prevención y en el tratamiento sintomático. En casos graves, la administración de
octreotida por vía subcutánea puede paliar los síntomas (29).
Microsporidia y Cyclospora
Microsporidia sp. (en particular Enterocytozoon bieneusi. Encephalitozoon cuniculi y
Septata intestinalis) y Cyclospora sp. se han añadido recientemente a la lista de
patógenos causantes de diarrea en el VIH. E. bieneusi es una zoonosis que puede llegar
a afectar al 50% de los pacientes VIH; su origen son los mamíferos, principalmente el
ganado (cerdos y terneros) y las mascotas (perros y gatos). Los pacientes lo pueden
adquirir por beber agua contaminada o al bañarse en piscinas. En el caso de E. cuniculi,
los animales fuente son los conejos, los ratones y los perros (30). La clínica es
indistinguible de la producida por la criptosporidiasis. En todos los casos se trata de una
diarrea crónica y de alto volumen (1-2 litros/día). En el caso de Microsporidia sp., el
diagnóstico se realiza con la tinción modificada del tricrómico o reacción en cadena de la
polimerasa (PCR) específica (22) y con la tinción de Ziehl para Cyclospora sp. Ambas
requieren una cierta experiencia y suelen precisar microscopia electrónica para
diferenciar las especies. Esto es importante de cara al tratamiento. En el caso de S.
intestinalis, el tratamiento consiste en albendazol en dosis de 400-800 mg dos veces al
día durante dos o tres semanas. Sin embargo, E. bieneusi responde mejor a fumagilina
(60 mg/día durante dos semanas) y posiblemente a las quinolonas (30, 31), y Cyclospora
sp. responde a cotrimoxazol 960 mg/12 h durante una semana.
Otras infecciones
La leishmaniasis visceral es una infección oportunista relativamente frecuente en nuestro
medio y muy frecuente en países como Kenia, donde afecta al 50% de los pacientes con
sida. La afectación gastrointestinal ocurre en el 14% de los diagnosticados de
leishmaniasis visceral, a menudo en las recidivas tras el tratamiento, pero causa diarrea
con poca frecuencia (32).
Mycobacterium avium complex puede invadir el intestino y causar dolor abdominal,
diarrea crónica y malabsorción. Su presencia en heces es premonitoria, que no
diagnóstica, de infección sistémica. El diagnóstico se realiza mediante cultivo de sangre,
médula ósea o biopsia hepática. El riesgo de infección sistémica se incrementa con
recuentos de CD4+ inferiores a 100 y sobre todo con recuentos inferiores a 50 CD4+ (33).
La diarrea por Clostridium difficile se ha descrito también en el VIH (34). Además, en un
estudio de casos y controles, el serogrupo C era más frecuente en pacientes VIH y más
resistente a los antibióticos (35). Clostridium difficile puede producir reacciones
leucemoides (36) y suele responder al tratamiento con metronidazol o vancomicina.
La colitis por CMV continúa siendo una infección frecuente en los pacientes con sida. Sin
embargo, el aislamiento del citomegalovirus en muestras clínicas no necesariamente
implica enfermedad. El diagnóstico de enfermedad por citomegalovirus se basa en la
identificación de inclusiones citometálicas intranucleares en el tejido afecto, lo que
requiere la realización de diversas biopsias (idealmente 8-10) de la mucosa. Otros
métodos adicionales son los cultivos víricos, la tinciones inmunohistoquímicas para
antígenos del CMV, la hibridación in situ y la PCR. Se ha debatido la eficacia del
tratamiento con ganciclovir de la enterocolitis por CMV. Aunque no existe correlación
clara entre la mejoría de los síntomas y el tratamiento, sí se ha apreciado una mayor
incidencia de retinitis en el grupo placebo. En caso de fracaso terapéutico, el foscarnet
parece ser útil (37).
Otros virus recientemente descritos, como los astrovirus y los picobirnavirus, pueden ser
importantes agentes etiológicos de la diarrea en la infección por el VIH que no se habían
reconocido previamente. También se ha enfatizado el papel de los rotavirus y adenovirus,
además del propio VIH, como agentes etiológicos de la diarrea (38).
Hemorragia digestiva
La hemorragia gastrointestinal alta parece ser poco frecuente en los pacientes con sida
(<1%) (1). Diversos estudios han mostrado un amplio espectro de etiologías, muchas de
ellas no relacionadas con el VIH (úlcera péptica, hipertensión portal, Mallory-Weiss). Entre
las causas poco habituales de hemorragia digestiva alta se encuentran la vasculitis
asociada a CMV, el linfoma gástrico, el sarcoma de Kaposi y la candidiasis (39). No
obstante, se dispone de pocos estudios al respecto, pero en contraposición a la baja
frecuencia, la mortalidad es elevada, hasta un 39% (40-41). En muchos casos la
existencia de trombocitemia grave es el factor de predisposición. En el contexto actual de
la coinfección y hepatopatía por VHC+, la hipertensión portal cobra sin duda un papel
preponderante como causa de sangrado digestivo alto.
La hemorragia digestiva baja es también poco frecuente. En un estudio, 18 de 691
pacientes consecutivos con sida (2,6%) presentaron hemorragia digestiva baja, y fueron
seguidos durante un período de seis años; la cifra media de linfocitos CD4+ en este
estudio fue de 46 (42). La causa más frecuente de hemorragia digestiva baja fue la colitis
por CMV, que resultó ser la etiología en el 39% de los pacientes; en segundo lugar
aparecían las úlceras idiopáticas del colon (28%). En la colitis por CMV, la imagen
endoscópica es muy variable y va desde úlceras profundas penetrantes a úlceras
superficiales, hemorragia submucosa, colitis segmentaria o aspecto de la mucosa normal
con biopsias positivas. En otro estudio, la causa más frecuente de hemorragia digestiva
baja fue también la colitis por CMV (25,3%), seguida del linfoma (12,2%) y la colitis
inespecífica (43). Finalmente, las nuevas técnicas como la cápsula endoscópica pueden
ser de ayuda en la hemorragia digestiva de origen incierto (44).
En algunos casos de colitis por CMV se puede producir la perforación del colon, lo cual
precisa tratamiento quirúrgico, aunque la mayoría de los pacientes mejora con la
administración de ganciclovir, foscarnet o bien de forma espontánea. El pronóstico
general de estos pacientes era malo, falleciendo el 28% de los mismos durante la
hospitalización, y un 17% más en los siguientes seis meses. Esto refleja un estadio
avanzado de la enfermedad.
Las hemorroides y la fisura anal pueden causar hemorragia importante en los pacientes
VIH, casi siempre en el contexto de trombocitopenia (39).
También puede verse hemorragia digestiva alta en el contexto de diarrea por infecciones
enteroinvasivas (Salmonella, Campylobacter), infecciones de transmisión sexual por
Chlamydia sp. y E. histolytica (homosexuales), tuberculosis intestinal y amiloidosis. El
sarcoma de Kaposi, frecuente en las series más antiguas, ha dejado paso al linfoma
como causa tumoral más frecuente en las más recientes (43). La hiperinfestación por
Strongiloides stercolaris puede causar pérdidas hemáticas agudas o crónicas en forma
de sangre oculta en heces (45-46).
Dolor abdominal
En el amplio diagnóstico diferencial a realizar en un paciente VIH debe considerar no sólo
las causas específicas de dolor en este grupo de pacientes, sino también las causas más
comunes de dolor abdominal, incluyendo las motivadas por el tratamiento. En esta
revisión no es posible describir todas las causas de dolor abdominal, por lo que nos
referiremos a las más frecuentes y a las relacionadas con la infección por el VIH.
La localización, la duración, los factores relacionados con la ingesta, la opinión del
paciente y los factores desencadenantes pueden ayudar a orientar la causa en la mayoría
de los casos. La suspensión cautelar de un tratamiento sospechoso o recientemente
introducido puede confirmarnos la etiología medicamentosa del proceso.
Dolor en la fosa ilíaca derecha y peritonitis
El importante incremento de los pacientes VIH atendidos en Urgencias hace que sea
relativamente frecuente la consulta por dolor en la fosa ilíaca derecha. Se ha considerado
que el 12% de los pacientes con sida realiza una consulta en Urgencias por dolor
abdominal. En un 2% a 5% de ellos es necesaria una exploración quirúrgica. En estos
casos, la mortalidad oscila entre el 12% y 70% con una morbilidad del 18% al 26%. Sin
embargo, la morbilidad en los pacientes VIH+ sin sida es similar a la de los pacientes
seronegativos. En un estudio comparativo, los pacientes con sida y dolor en la fosa ilíaca
derecha presentaban una cifra de leucocitos polimorfonucleares menor y una cifra de
linfocitos CD4+ inferior. El tiempo entre la admisión y la cirugía suele demorarse más que
en los pacientes seronegativos. La causa del dolor en la fosa ilíaca derecha, además de
apendicitis, puede deberse a la afectación del íleon terminal por CMV, linfoma, sarcoma
de Kaposi y abscesos bacterianos. La tomografía computarizada abdominal y la
laparoscopia ayudan en el diagnóstico diferencial (47).
En el paciente con sida, la perforación del tracto gastrointestinal por CMV es la causa
más frecuente de peritonitis. La perforación se halla con más frecuencia en el yeyuno,
seguida del íleon terminal y el colon. El diagnóstico diferencial debe realizarse con las
peritonitis espontáneas ocasionadas por micobacterias (Mycobacterium tuberculosis,
Mycobacterium avium-intracelulare), hongos (Cryptococcus neoformans, Coccidioides
immitis), Toxoplasma gondii, y bacterias como Listeria monocytogenes (39). La
histoplasmosis gastrointestinal no es rara en regiones endémicas y puede producir dolor
abdominal, diarrea, fiebre y pérdida de peso (48). La histoplasmosis afecta con mayor
frecuencia al colon y ciego y puede causar perforación y neumoperitoneo (49, 50). Otros
procesos son menos habituales, como los abscesos hepáticos o esplénicos, la
enterocolitis neutropénica o la perforación intestinal por un linfoma. Este último caso se
suele dar cuando el proceso está muy avanzado, o durante la inducción de la
quimioterapia, particularmente en los pacientes tratados con ARA-C (39).
Los linfomas no hodgkinianos constituyen, tras el sarcoma de Kaposi, la segunda
neoplasia en frecuencia en los pacientes con infección por el VIH no tratada, y la primera
en los niños. La afectación del tubo digestivo ocurre en el 4% a 28% de los casos y puede
dar lugar a dolor abdominal, náuseas, vómitos, trastornos del ritmo intestinal y gastritis.
La prevalencia es del 3% al 5% y el número absoluto de casos de linfomas no
hodgkinianos incrementa conforme aumenta la supervivencia de los pacientes. En la era
TARGA se ha observado una disminución de los linfomas del sistema nervioso central; en
cambio, no se han demostrado variaciones significativas en la incidencia de los linfomas
no hodgkinianos sistémicos. La afectación anal no es excepcional y afecta con mayor
frecuencia a homosexuales varones. El hígado y la vía biliar se afectan en el 9% al 26%
de los casos y los síntomas predominantes son el dolor y la ictericia. La gran mayoría de
los pacientes, más del 80%, muestra síntomas B. En el 70% al 95% de los pacientes se
diagnostica en estadios avanzados (III-IV). La determinación de lactodeshidrogenasa, β2microglobulina, proteína C reactiva, transaminasas, bilirrubina, calcio, ácido úrico,
proteínas séricas es conveniente en el estudio inicial. Las técnicas de imagen más útiles
son la tomografía computarizada de abdomen y pelvis para buscar adenopatías y masas
extraganglionares. En el abdomen, además de los territorios ganglionares, se debe
prestar atención a la presencia de masas en la pared del tubo digestivo, en hígado y
bazo. La gammagrafía con galio 67 es útil porque puede diferenciar adenopatías
linfomatosas de adenopatías reactivas, muy frecuentes en este contexto, y para distinguir
el linfoma activo del residual. A veces existe afectación simultánea del sistema nervioso y
la medula ósea. El estómago y el intestino delgado son los lugares más frecuentes de
afectación. La afectación gástrica se manifiesta en la radiografía por afectación focal o
incluso circunferencial de la pared gástrica y por masas murales con o sin ulceración. En
el esófago puede presentarse de forma agresiva con una lesión que simule el carcinoma
esofágico (51).
Hígado y vías biliares
Aunque el hígado no se considera un objetivo primario del VIH, se ha comprobado que
este virus es capaz de infectar las células hepáticas. Estas células expresan receptores
que facilitan la penetración del VIH: por ejemplo, las células de Kupffer y las células
endoteliales expresan receptores CD4+ en sus membranas y se ha demostrado la
presencia de antígeno P24 en estas células (52).
El hígado se ve afectado con frecuencia como parte de las infecciones oportunistas y
neoplásicas. Hasta tres cuartas partes de los pacientes con sida muestran anormalidades
en las pruebas de función hepática o hepatomegalia. Desde el punto de vista
anatomopatológico, las lesiones hepáticas son frecuentes en el sida, pero también es
habitual que no se observe una etiología concreta. Con frecuencia se observan
alteraciones histológicas como granulomas, esteatosis, necrosis hepática focal,
anormalidades de los sinusoides hepáticos y peliosis hepática. Otras alteraciones como la
esteatosis macrovesicular pueden ser atribuibles a enfermedades relacionadas, como la
malnutrición, la pérdida de peso, las infecciones diseminadas, la enfermedad debilitante
crónica, el abuso de alcohol o la nutrición parenteral. La peliosis hepática es un hallazgo
frecuente y muchas veces, inexplicado. Se ha especulado que estaría relacionado con la
infección de las células endoteliales por el VIH u otras infecciones (véase más adelante)
(53).
Recientemente se han añadido a la lista la esteatohepatitis no alcohólica (54) y la
hiperplasia nodular regenerativa. En estos casos de hiperplasia nodular regenerativa, el
único factor de predisposición fue la infección por el VIH o el tratamiento antirretroviral. La
hiperplasia nodular regenerativa se puede manifestar clínicamente como colestasis
anictérica, hipertensión portal (hemorragia digestiva, ascitis) o pancitopenia. El recuento
medio de linfocitos CD4+ fue de 243 y todos los pacientes habían tomado diversos
tratamientos antirretrovirales (55). En otro estudio se observó que la trombosis venosa
portal es más frecuente en los pacientes tratados con inhibidores de la proteasa, sobre
todo si hay déficit de proteína S (56).
La hepatitis A cursa de forma diferente en los pacientes VIH, con una viremia más
prolongada y un mayor componente colestásico (57). Además, la sobreinfección por el
virus de la hepatitis A (VHA) en pacientes con hepatopatía por virus de la hepatitis B
(VHB) y virus de la hepatitis C (VHC) causa enfermedad más grave, con mayor riesgo de
insuficiencia hepática y la consiguiente mayor mortalidad. En nuestro país, el 90% de las
personas mayores de 40 años tiene anticuerpos contra la hepatitis A, lo cual ocurre sólo
el 30% de los comprendidos entre los 20 y 24 años y el 50% entre los 25 y 29 años. Por
ello se recomienda la vacunación contra el VHA en los menores de 40 años.
La infección por el virus de la hepatitis B, C y D es muy frecuente en los pacientes con
sida. Hasta el 96% de las personas infectadas por VIH tiene exposición previa al VHB
(58). La prevalencia de anti-Hbc en la población general en nuestro país es del 4,5% en
menores de 40 años. En usuarios de drogas por vía intravenosa (UDVI) alcanza el 70% y
en homosexuales, el 36%.
Todavía más preocupante es la tasa de coinfección por VHC. La hepatitis C es la primera
causa de enfermedad hepática terminal y la causa más frecuente de transplante hepático
en los países occidentales. Aunque se desconoce la prevalencia exacta en pacientes VIH,
sabemos que más del 90% de los UDVI tiene anticuerpos anti-VHC. Se ha estimado que
existen unas 60.000-80.000 personas con coinfección por VIH-VHC en España (59). El
genotipo predominante es el 1b, aunque varía en las distintas poblaciones. Los pacientes
VIH con hepatitis crónica por VHC evolucionan más rápidamente a cirrosis (60). Es
controvertido el hecho de si el VHC aumenta la velocidad de progresión de la infección
por VIH (61, 62), pero en cambio parece claro que la hepatotoxicidad por fármacos es
más elevada en los pacientes con coinfección por el VHC (63). Recientemente se ha
descrito una variante del VHC, el virus GB-C, que tiene tropismo hematopoyético y que,
paradójicamente, parece mejorar el pronóstico de los pacientes coinfectados, a diferencia
del VHC clásico (64).
En series recientes, la cirrosis por VHC es la segunda causa de muerte tras el linfoma. El
tratamiento con interferón pegilado más ribavirina ofrece los mejores resultados
terapéuticos hasta el momento, pero presenta importantes interacciones con el
tratamiento antirretroviral. Por lo tanto, en el caso de España, es probable que la
morbimortalidad por enfermedad hepática se incremente en los próximos años (58).
Otros virus en el contexto de la infección diseminada pueden afectar al parénquima
hepático: CMV, herpes simple, Epstein-Barr (especialmente en niños) y adenovirus (52).
La varicela puede causar una hepatitis fulminante en pacientes con VIH (65).
La punción biopsia hepática (PBH) se utiliza habitualmente en los pacientes VIH para
determinar la causa de las elevaciones de las enzimas hepáticas, evaluar la severidad
histológica de la hepatopatía crónica o el estudio de fiebre sin focalidad. El valor
diagnóstico de la biopsia hepática en pacientes VIH es del 50% al 72% de los casos.
Algunas de estas etiologías pueden sospecharse con la experiencia por parte del clínico,
lo cual evita la realización de la misma, que por otro lado tiene una importante morbilidad
en algunos casos. La biopsia hepática puede mostrar granulomas, a menudo poco
formados, con macrófagos espumosos y con pocos linfocitos en las infecciones por
micobacterias. El examen histológico es más sensible que el cultivo, aunque éste suele
ser importante para diferenciar las distintas especies de micobacterias. La angiomatosis
bacilar producida por Bartonella hensellae se asocia a peliosis hepática; este bacilo puede
detectarse mediante tinción de Warthin-Starry, la de Brown-Hopps o la tinción de plata de
Steiner. Las infecciones fúngicas diseminadas por C. neoformans, Histoplasma
capsulatum, Candida albicans o C. immitis pueden afectar al hígado. Finalmente, se ha
descrito afectación hepática por Pneumocystis jiroveci y Microsporidia (53). Con respecto
al valor de la PBH en los pacientes con coinfección por VHC y VHB existe controversia.
Según algunos investigadores, sólo la mitad de los pacientes puede beneficiarse de
marcadores bioquímicos indirectos (“subrogados”) de fibrosis u otras técnicas no cruentas
como el fibroescan (66, 67).
Los fármacos que pueden producir daño hepático son muy variados y se relacionan tanto
con el tratamiento de la propia infección por el VIH como con el tratamiento de las
infecciones oportunistas (Tabla 2). En la práctica son los tuberculostáticos los que crean
mayores problemas (68).
Tabla 2. Medicaciones usadas en la infección por el VIH que pueden causar
hepatotoxicidad.
Medicación
Analgésicos
Anticonvulsivantes
Hepatocelular
Colestasis
Mixta
Paracetamol
Ibuprofeno
Indometacina
Salicilatos
Propoxifeno
Naproxeno
Piroxicam
Sulindaco
Fenitoína
Valproato
Antimicrobianos
Amfotericina B
Clindamicina
Etionamida
Isoniacida
Ketoconazol
Mebendazol
Metronidazol
Oxacilina
PAS
Pentamidina
Quinacrina
Rifampicina/rifabutina
Sulfamidas
Dapsona
Tetraciclinas
Linezolid
Antirretrovirales
Inhibidores de proteasa
INTI*
Análogos de nucleósidos
Miscelánea
Disulfiram
Vitamina A
Interferón alfa
Carbamacepina
Fenobarbital
Carbenicilina
Eritromicina
Tiabendazol
TMP-SMX
Caspofungina
Anabolizantes
Clorpromacina
Anovulatorios
Clordiacepóxido
Diacepam
* INTI: inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.
Colangiopatía
La colangitis esclerosante es una enfermedad colestásica crónica caracterizada por
inflamación y fibrosis progresiva del árbol biliar intrahepático y extrahepático, que se
asocia frecuentemente a la enfermedad inflamatoria intestinal, sobre todo a la colitis
ulcerosa. La colangitis esclerosante asociada al VIH es una entidad poco frecuente, que
se sospecha habitualmente cuando se evalúan pacientes con sida y colestasis. Casi
todos los pacientes con colangitis esclerosante se hallan en estadios avanzados de sida y
con recuentos inferiores a 100 CD4+/mm3. Los pacientes refieren dolor en el cuadrante
superior derecho o epigastrio, grave, que puede precisar incluso analgésicos opiáceos.
Otros síntomas son fiebre en el 50% de los casos, náuseas y vómitos (asociados o no a
diarrea). Los pacientes suelen presentar una colestasis disociada (anictérica) con
predominio de elevación de la fosfatasa alcalina y GGT. Las cifras de bilirrubina suelen
ser normales o ligeramente elevadas. El prurito es poco frecuente. Las transaminasas
están sólo ligeramente elevadas (dos o tres veces los valores normales).
Se
ha
considerado
a
varios
patógenos
como
causa
de
colangiopatía
VIH.
Cryptosporidium y CMV intervienen, de forma individual o conjunta, en el 94% de los
pacientes. La colangitis esclerosante puede ocurrir hasta en el 10% de los pacientes con
sida infectados por Cryptosporidium. Estos microorganismos se han observado en los
conductos intrahepáticos en los casos necropsiados y en las biopsias de la papila o
duodeno in vivo. Otras causas menos frecuentes (<10%) son M. avium-intracelulare, I.
belli, Cyclospora, y C. neoformans. Las neoplasias son una causa poco frecuente de
colangiopatía, destacando el sarcoma de Kaposi y el linfoma. En estos casos suele haber
ictericia evidente. Se ignora cuál es el mecanismo exacto de lesión del árbol biliar,
aunque se han observado ulceraciones cuando se puede visualizar la mucosa de los
conductos biliares (69). La sífilis hepática cursa también con colestasis, habitualmente en
el contexto de secundarismo luético (erupción cutánea) (70).
La ecografía, la tomografía computarizada (TC) y la colangiopancreatografía retrógrada
endoscópica (CPRE) son técnicas complementarias en la identificación de la enfermedad
biliar asociada al VIH. La ecografía abdominal puede revelar conductos intrahepáticos
irregulares y estenóticos, y en el colangiograma suele apreciarse estenosis papilar. La
ecografía detecta mejor las anomalías a nivel del conducto hepático común, mientras que
la TC es más útil en las alteraciones de los conductos biliares e intrahepáticos. El edema
de la papila de Vater se observa mejor con la CPRE, que permite además la toma de
biopsias y secreciones biliares. Recientemente se ha introducido la colangiografía
mediante resonancia magnética (RM), que permite completar el estudio en pacientes con
alergia a contrastes yodados.
La obtención de tejido mediante biopsia (duodenal, de la ampolla de Vater, conductos
biliares o hepática) permite identificar un patógeno hasta en el 75% de los casos. Algunas
lesiones histológicas pueden sugerir un germen determinado: por ejemplo, los
macrófagos espumosos a nivel de la lámina propia sugieren S. intestinalis.
Cryptosporidium produce una reacción inflamatoria cuyo tejido de granulación causa
defectos de repleción polipoides intrabiliares. Las inclusiones intranucleares de CMV no
son siempre las típicas, por lo que pueden precisarse tinciones inmunohistoquímicas. La
biopsia hepática puede mostrar infección por Cryptosporidium, CMV, Microsporidia y M.
avium-intracelulare, aunque puede ser normal o inespecífica. El examen microscópico del
líquido biliar o duodenal puede detectar patógenos en un 25% de los casos (69).
La esfinterotomía puede mejorar los síntomas en algunos pacientes, pero no en todos.
También se han descrito colecistitis alitiásica en relación con la criptosporidiasis.
Páncreas
Los pacientes con sida presentan con frecuencia elevaciones de la amilasa sérica sin una
razón evidente. En un tercio de los casos se debe a elevación de la amilasa de origen
salivar. En otro tercio de los casos se asocia a pancreatitis clínicas. La pancreatitis puede
deberse a una causa medicamentosa (pentamidina, ddI, etcétera) o producirse por
infecciones como Cryptosporidium, M. avium-intracelulare, CMV y posiblemente el propio
VIH. La pancreatitis de origen infeccioso más frecuente en estudios necrópsicos es la
causada por CMV. La pancreatitis aguda puede ser la sintomatología acompañante de la
acidosis láctica grave secundaria a toxicidad mitocondrial por análogos de nucleósidos,
sobre todo ddI, ddC y D4T (71-73).
La pancreatitis crónica es rara en pacientes no enólicos, y suele ser secundaria a
colangitis esclerosante (74). La resistencia a la insulina en personas con VIH está
relacionada con algunas moléculas del VIH (vpr y tat) y el tratamiento antirretroviral con
inhibidores de la proteasa (75, 76). En los niños, la alteración de la función endocrina
pancreática produce retraso del crecimiento (77).
Zona anorrectal
Las lesiones en esta localización son frecuentes, sobre todo en pacientes homosexuales.
La etiología son los condilomas acuminados (30%), las ulceraciones anales (61% herpes,
22% citomegalovirus, 5% sarcoma de Kaposi, 12% inespecíficas), y también son
relativamente frecuentes el sarcoma de Kaposi y el linfoma no Hodgkin. Puede haber
abscesos bacterianos y fístulas (78).
La incidencia de carcinoma escamoso de ano ha aumentado casi un 100% en los últimos
30 años en pacientes homosexuales y un 39% en mujeres. En los pacientes con infección
por el VIH, el riesgo de desarrollar carcinoma escamoso de ano es del doble respecto a
los controles VIH negativos. El carcinoma escamoso de ano comparte con el cáncer de
cuello uterino una conexión etiológica con el virus del papiloma humano (VPH) (79-80). La
citología anal con tinción de Papanicolau ha mostrado una utilidad similar a la del cáncer
de cuello uterino en el diagnóstico precoz, mejorando la supervivencia. La progresión de
la displasia moderada a la displasia grave o al carcinoma escamoso de ano es
relativamente rápida en los pacientes VIH+: en la mayoría se da en un plazo de 2 años.
Por este motivo requiere controles frecuentes. El TARGA no reduce la incidencia del
cáncer de cuello uterino ni la del cáncer anal (78).
Agradecimientos
Agradezco a la Dra. Eva Calvo Beguería del Servicio de Medicina Interna del Hospital de
Barbastro la revisión crítica del texto.
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