informe per a la subcomissió d`antibiòtics i altres antiinfecciosos

Servei de Farmacologia
Clínica
Doripenem (Doribax®) porque presenta mayor actividad sobre Pseudomonas aeruginosa que
los demás carbapenems y porque, por su estabilidad a temperatura ambiente, se podría usar
en casos seleccionados en tratamiento domiciliario (Junio 2009).
Introducción
El doripenem es un carbapenem. Los carbapenems son antibióticos de amplio espectro que
se han convertido en antibióticos de reserva de gran valor, especialmente desde el desarrollo
de enterobacterias multirresistentes como los que producen β-lactamasas de espectro
extenso (BLEE), para las que no se dispone de otras opciones satisfactorias. Sin embargo, y
favorecido por el aumento de su utilización, han surgido enterobacterias resistentes a
carbapenems que pueden tener graves consecuencias por la falta de alternativas de
tratamiento. El mecanismo más habitual de resistencias de enterobacterias a los
carbapenems es la producción de enzimas hidrolíticas, sobre todo carbapenemasas tipo
serina (β-lactamasa KPC) y metalo-β-lactamasas.
Se dispone de tres carbapenems: imipenem, meropenem y ertapenem. Imipenem tiene más
actividad sobre grampositivos (incluido enterococo) y meropenem sobre gramnegativos
(incluida P. aeruginosa), aunque se desconoce hasta qué punto estas diferencias son
relevantes. Por otra parte, el riesgo de neurotoxicidad y convulsiones con meropenem
parece menor. Ertapenem se puede administrar en una sola dosis al día, pero no cubre bien
P. aeruginosa ni enterococo. En general, imipenem se considera el carbapenem de
referencia. Meropenem se reserva para situaciones en las que la menor neurotoxicidad
supone una ventaja relevante, así como en infecciones por P. aeruginosa resistente a
imipenem pero sensible a meropenem, cuando no se dispone de otras alternativas.
Ertapenem se reserva únicamente para pacientes con infecciones mixtas graves para los que
sigue siendo necesario un tratamiento antibiótico parenteral, pero la evolución clínica
permite administrarlo en el hospital de día o en otros centros externos. Doripenem se
presenta como el carbapenem con mayor actividad sobre P. aeruginosa.
Características farmacológicas
Doripenem inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana mediante la inactivación de
enzimas bacterianas (proteínas fijadoras de penicilina esenciales). Como otros carbapenems,
es activo sobre varios grampositivos, gramnegativos y anaerobios. Tiene mayor actividad in
vitro que imipenem y meropenem sobre P. aeruginosa y es activo sobre algunas cepas de
pseudomonas resistentes a estos otros carbapenems.
Por otra parte, aunque es activo sobre anaerobios frecuentes en infecciones intraabdominales,
las CMI son ligeramente más altas que con meropenem. Como otros carbapenems, no es activo
sobre los estafilococos resistentes a meticilina ni sobre E. faecium. En la tabla 1 se detalla más
información sobre su actividad in vitro. Se administra en perfusión intravenosa. Una vez
reconstituido, es estable durante más tiempo que otros carbapenems a temperatura ambiente.
Las soluciones para perfusión con suero fisiológico o con suero glucosado al 5% se mantienen
12 h y 4 h, respectivamente, a temperatura ambiente (y más tiempo en nevera). Se metaboliza
mediante la dehidropeptidasa y renal a un metabolito inactivo. No se metaboliza de manera
relevante en el hígado. Se elimina principalmente por vía renal, en un 70% de manera
inalterada. Tiene una semivida de eliminación plasmática de aproximadamente 1 h.
2
Tabla 1. CMI90 de los carbapenems sobre varios microorganismos grampositivos, gramnegativos y anaerobios.
microorganismo
doripenem
meropenem
imipenem
ertapenem
0,06
16
0,12
32
≤0,5
32
0,25
>32
≤0,008
0,12
1
8
>16
≤0,008
0,12
1
16
>16
≤0,008
0,6
1
>8
>8
0,015
0,25
2
16
>8
Escherichia coli
E. coli BLEE
Klebsiella pneumoniae
K. pneumoniae BLEE
Enterobacter cloacae
Citrobacter freundii
Proteus mirabilis
Serratia marcescens
Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter spp
Stenotrophomonas maltophilia
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
0,03
0,06
0,06
0,12
0,06
0,03
0,25
0,25
8
1
>16
0,5
0,03
0,03
0,06
0,03
0,12
0,06
0,03
0,06
0,06
16
1
>16
0,25
≤0,008
≤0,5
≤0,5
1
1
2
1
2
2
>8
0,25
>8
4
0,12
0,06
0,25
≤0,06
0,5
0,06
≤0,015
≤0,06
0,12
>8
>8
>8
0,12
0,008
Bacteroides fragilis
Grupo B. fragilis
Bacteroides thetaiotaomicron
Fusobacterium spp
Prevotella spp
Clostridium difficile
1
1
1
1
0,25
2
0,5
0,5
0,5
0,12
0,25
4
0,5
0,5
1
1
0,5
4
0,5
1
2
1
4
4
SASM
SARM
Streptococcus pneumoniae
sensible penicilina
sensibilidad intermedia
resistente penicilina
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium
Eficacia clínica
- Neumonía nosocomial.- Se dispone de dos estudios aleatorizados y abiertos con diseño
de no inferioridad, en pacientes con neumonía de diferente gravedad. En uno de ellos se
incluyó a 531 que hubieran estado con ventilación mecánica durante al menos 24 h o en los
que se hubiera ido retirando las 72 h previas, y que cumplieran unos criterios de neumonía
nosocomial. Se comparó doripenem (500 mg cada 8 h administrado en perfusión durante 4
h) e imipenem (500 mg cada 6 h en 30 min o 1.000 mg cada 8 h en 60 min, a criterio de
cada centro). Se preveía la posibilidad de añadir vancomicina si había la sospecha de
infección por SARM o un aminoglucosídico para cubrir una posible infección por P.
aeruginosa. En los 248 pacientes clínicamente evaluables, la curación clínica con doripenem
no fue inferior que con imipenem (68,3% y 64,8%, diferencia de un 3,5%, IC95% –9,1 a
16,1). Se aceptaba como no inferioridad un límite inferior del intervalo de confianza de hasta
–20%. Hubo 34 pacientes con infección por P. aeruginosa; entre éstos, la proporción de
pacientes con curación clínica y microbiológica con doripenem fue de un 80% y un 65%,
respectivamente, y de un 43% y un 35,7% con imipenem. De los pacientes con infección por
este germen, un 18% de los tratados con doripenem y un 64% de los tratados con
imipenem tenían al inicio o después del tratamiento CMI ≥ 8 mcg/ml. El desarrollo de
resistencias durante el tratamiento se produjo en ambos grupos.
3
En el otro ensayo se incluyó a pacientes con neumonía nosocomial sin ventilación mecánica
(o con pocas horas de ventilación) y se comparó doripenem (500 mg cada 8 en infusión de 1
h) y piperacilina/tazobactam (4,5 mg cada 6 h en 30 min). De los 448 pacientes incluidos,
253 fueron evaluables clínicamente, y las tasas de curación clínica con doripenem no fueron
inferiores a las de piperacilina/tazobactam (81,3% frente a 79,8%, diferencia de 1,5%,
IC95% –9,1 a 12,1). Los porcentajes globales de erradicación microbiológica también fueron
comparables.
Dado que se puede administrar en un tiempo largo de infusión, permite que las
concentraciones plasmáticas superen las CMI por un período más prolongado cuando se
trata de patógenos poco sensibles en pacientes particularmente graves.
- Infecciones intraabdominales.- En dos ensayos clínicos a doble ciego, de diseño de no
inferioridad, comparativos con meropenem y de diseño idéntico se incluyó a pacientes con
peritonitis localizada o generalizada secundaria a perforación apendicular (60% de casos),
intestinal, colecistitis o abscesos parenquimatosos. Tras un mínimo de 9 dosis se podía
cambiar el tratamiento por amoxicilina-clavulánico oral. Se podía añadir tratamiento con
vancomicina si se sospechaba infección por enterococo o SARM. Los porcentajes de curación
clínica en la población de pacientes microbiológicamente evaluables (variable principal) fue
de un 83-85% en ambos grupos de tratamiento; tanto en esta variable como en variables
secundarias, clínicas y microbiológicas, el doripenem no fue inferior a meropenem.
- Infecciones urinarias.- En un ensayo clínico a doble ciego en pacientes con infecciones
urinarias complicadas, doripenem no fue inferior a levofloxacina. Presentaron erradicación
del germen un 82,1% del grupo de doripenem y un 83,4% con levofloxacina (IC95% -8,0 a
5,5), y curación clínica un 95,1% y 90,2%, respectivamente (IC95% 0,2 a 9,6).
Doripenem está evaluado y aprobado en estas indicaciones. Meropenem e imipenem están
aprobados en otras indicaciones en las que no ha sido estudiado el doripenem.
Toxicidad
Los efectos adversos más frecuentes son cefalea, náusea, diarrea, erupción y flebitis en la
zona de inyección. También se han descrito (como con otros carbapenems), otros efectos
más raros como colitis pseudomembranosa, reacciones cutáneas graves o alteraciones
hepáticas y hematológicas. El riesgo de neurotoxicidad parece bajo. En estudios preclínicos
en animales, carbapenem ha presentado una menor afinidad por el receptor del ácido γaminobutírico. En el ensayo en pacientes con neumonía asociada a ventilación mecánica, se
describió convulsiones en un 1,1% de los pacientes tratados con doripenem y un 3,8% del
grupo de imipenem; sólo un caso de convulsiones (tratado con imipenem) se consideró
posiblemente relacionado con el fármaco.
Indicaciones autorizadas, dosis y coste
•
Las indicaciones aprobadas en Europa son la neumonía nosocomial (se incluye la
neumonía asociada a ventilación mecánica), las infecciones intraabdominales
complicadas y las infecciones urinarias complicadas.
•
La dosis es de 500 mg cada 8 h administradas en 1 h de infusión, excepto cuando se
trata de una neumonía nosocomial o en pacientes con infecciones particularmente
4
graves, en los que se considera más adecuado que la perfusión dure 4 h si se están
tratando patógenos poco sensibles. En pacientes con insuficiencia renal moderada o
grave hay que ajustar la dosis.
•
El coste (PVL) de un vial de 500 mg es de 22,45 €.
Coste (PVP) 10 días de tratamiento
doripenem 500 mg cada 8 h
meropenem 500 mg cada 8 h (inf. urinaria)
849 €
640 €
meropenem 1 g cada 8 h
1.110 €
meropenem 2 g cada 8 h (meningitis, FQ)
2.220 €
imipenem 500 mg cada 6-8 h
imipenem 1 g cada 6-8 h
525-700 €
1.050-1.400 €
Conclusión
Doripenem es un carbapenem con un perfil de actividad y toxicidad bastante similar al
meropenem. Algunos datos indican que in vitro tiene mayor actividad sobre algunas cepas
de P. aeruginosa. Por otra parte, se mantiene estable a temperatura ambiente más tiempo
que el meropenem y permite alargar el tiempo de infusión en pacientes graves con infección
por patógenos poco sensibles, con el fin de que se mantengan durante más tiempo
concentraciones por encima de las CMI. De todas formas, dado que no está bastante bien
evaluada la repercusión clínica de estas ventajas (en la neumonía nosocomial no ha sido
comparado con meropenem), y que hay riesgo de selección de cepas resistentes, pensamos
que es un antibiótico que se debería reservar para pacientes con infecciones graves por
gérmenes resistentes a las otras opciones. Hay que tener en cuenta que con meropenem la
experiencia de uso es mayor, y también las indicaciones en las que ha sido evaluado y
aprobado (meningitis, infecciones en pacientes con neutropenia, entre otras).
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