Quimioterapéuticos y antibióticos

Quimioterapéuticos
y antibióticos
B. Joseph Guglielmo, PharmD
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PENICILINAS
Las penicilinas comparten un núcleo químico común (ácido 6-aminopenicilánico) que contiene un anillo
lactámico β esencial para su actividad biológica.
Acción y resistencia antimicrobianas
El paso inicial en la acción de la penicilina es la unión del fármaco a receptores (proteínas de unión
a penicilina). Las proteínas de los diferentes microorganismos varían en número y capacidad para un
fármaco determinado. Después de que las penicilinas se unen a los receptores, se inhibe la síntesis
del peptidoglucano debido al bloqueo de la transpeptidación. La acción bactericida final consiste en
eliminar a un inhibidor de las enzimas autolíticas en la pared celular que activa las enzimas y conduce
a la lisis celular. Los microorganismos que producen lactamasas β (penicilinasas) son resistentes a
ciertas penicilinas porque rompen el anillo lactámico β e inactivan el fármaco. Sólo los patógenos
que sintetizan peptidoglucano en forma activa (en el proceso de multiplicación) son sensibles a los
antibióticos lactámicos β. Los microorganismos que no se multiplican o carecen de paredes celulares no
son sensibles.
La resistencia microbiana a las penicilinas se debe a cuatro factores: 1) producción de lactamasas
β, por ejemplo estafilococos, gonococos, especies de Haemophilus y microorganismos coliformes,
incluidas bacterias productoras de lactamasas β de amplio espectro (ESBL); 2) ausencia de proteínas
de unión a penicilina o disminución de la afinidad de los receptores de antibióticos lactámicos β (p. ej.,
neumococos resistentes, estafilococos resistentes a meticilina, enterococos) o impermeabilidad de la
envoltura celular; 3) falta de activación de enzimas autolíticas en la pared celular (“tolerancia”, p. ej.,
estafilococos, estreptococos del grupo B), y 4) formas deficientes de pared celular (L) o micoplasmas
que no sintetizan peptidoglucanos.
1. Penicilinas naturales
Las penicilinas naturales incluyen penicilina G para administración parenteral (cristalina acuosa o
benzatínica G) u oral (penicilina G y penicilina fenoximetil [penicilina V]). Son más activas contra
patógenos grampositivos y sensibles a hidrólisis por lactamasas β. Se utilizan en: 1) infecciones por
neumococos sensibles y con sensibilidad moderada, de acuerdo con el sitio de infección (empero, en
la actualidad hasta 30 a 35% de las cepas muestra resistencia intermedia o elevada a la penicilina);
2) estreptococos (incluidos los estreptococos anaerobios); 3) meningococos; 4) estafilococos que no
producen lactamasa β; 5) Treponema pallidum y otras espiroquetas; 6) Propionibacterium acnes y
otros bacilos grampositivos; 7) clostridios distintos de la especie difficile; 8) actinomicetos, y 9) casi
todos los anaerobios grampositivos. Véase el cuadro 30-4.
Farmacocinética y administración
La distribución extracelular de la penicilina es amplia después de su administración parenteral. Se
encuentran valores más bajos en ojos, próstata y sistema nervioso central. Sin embargo, cuando están
inflamadas las meninges y la dosificación es apropiada, penetran de manera adecuada en el líquido
cefalorraquídeo.
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Como la penicilina benzatínica permite la liberación prolongada, se obtienen niveles continuos del
fármaco en sangre y tejidos.
La penicilina fenoximetil (penicilina V) es la penicilina oral de elección por su biodisponibilidad superior.
Aunque se elimina por vía renal, la mayor parte de la eliminación se lleva a cabo por secreción tubular.
Usos clínicos
Casi todas las infecciones por microorganismos sensibles responden a la penicilina G acuosa en
dosis diarias de uno a dos millones de unidades por vía intravenosa cada 4 a 6 h. En las infecciones
peligrosas (meningitis, endocarditis) se necesita una dosis mayor (18 a 24 millones de unidades por
vía intravenosa).
La penicilina V está indicada en infecciones menores, como faringitis estreptocócica y celulitis. La sífilis
requiere inyecciones semanales de penicilina benzatínica, 2.4 millones de unidades intramusculares
durante una a tres semanas, según sea el estadio de la enfermedad (cuadro 30-10).
2. Penicilinas de amplio espectro
Las penicilinas de amplio espectro comprenden a las aminopenicilinas: ampicilina y amoxicilina, y
la ureidopenicilina piperacilina (disponible sólo en combinación con el inhibidor de la lactamasa β,
tazobactam). Los estafilococos y otras lactamasas β pueden destruir a estos fármacos. Si bien este
grupo de penicilinas es más activo contra ciertos bacilos gramnegativos, su actividad contra las
bacterias grampositivas es bastante similar a la de las penicilinas naturales. Puesto que se dispone de
las combinaciones con inhibidores de la lactamasa β, como ampicilina con sulbactam y piperacilinatazobactam, ya no se comercializan en Estados Unidos la ticarcilina y la piperacilina.
Actividad antimicrobiana
La ampicilina y la amoxicilina son activas contra la mayor parte de las cepas de Proteus mirabilis,
Listeria y cepas de Haemophilus influenzae no productoras de lactamasa β, pero no contra la mayor
parte de los microorganismos gramnegativos. Ambos fármacos son efectivos contra neumococos
sensibles a penicilina y Enterococcus faecalis; no obstante, ya existe una cepa de E. faecalis resistente
a la ampicilina.
No se comercializan más la ticarcilina, la piperacilina y el lactámico β/inhibidor de la lactamasa β
ticarcilina-clavulanato. Sin embargo, puesto que se halla en el mercado la piperacilina-tazobactam, es
importante conocer el espectro de acción de la piperacilina.
La piperacilina es activa contra Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella. De manera similar a la
ampicilina, la piperacilina es activa contra E. faecalis y neumococos. Las penicilinas de amplio espectro
inhiben a muchos anaerobios. La ampicilina y la amoxicilina carecen de actividad contra cepas de
Bacteroides fragilis que producen lactamasa β, en contraste con la piperacilina, que es activa contra
casi todas las cepas.
Farmacocinética y administración
La ampicilina puede suministrarse por vía oral o parenteral. La amoxicilina se prefiere a la ampicilina
en el tratamiento oral de infecciones por su mejor biodisponibilidad oral y menor frecuencia de
dosificación. Ya se ha aprobado el uso de una tableta de amoxicilina de liberación prolongada una vez
al día para la faringitis estreptocócica en niños menores de 12 años.
La piperacilina (en combinación con el tazobactam) se administra por vía intravenosa y en las
infecciones por P. aeruginosa se necesita una dosis mayor (200 a 300 mg/kg/día).
En el cuadro 30-11 se resumen los ajustes posológicos necesarios en caso de problemas renales.
Usos clínicos
La amoxicilina se administra por vía oral en infecciones menores, como exacerbaciones de bronquitis
crónica, sinusitis u otitis. La ampicilina se emplea por vía intravenosa en neumonías, meningitis,
bacteriemia o endocarditis.
La amoxicilina también se utiliza para la profilaxis de endocarditis. Debido a los valores séricos y de
secreciones respiratorias más elevados, este medicamento es valioso en el tratamiento de neumococos
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sensibles y con sensibilidad moderada a la penicilina. En general, cuando las concentraciones de
amoxicilina son superiores a la concentración inhibidora mínima (MIC) para neumococos de sensibilidad
intermedia durante más de 40% del intervalo posológico (que puede lograrse con una dosis de 40
mg/kg/día en adultos), los índices de curación bacteriológica son óptimos. Se ha comprobado que un
curso ambulatorio de tres días con amoxicilina (80 a 90 mg/kg/día en dos dosis) es equivalente a los
antibacterianos parenterales en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad.
3. Penicilinas combinadas con inhibidores de la lactamasa β
La adición de inhibidores de la lactamasa β (ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam) impide la
inactivación de la penicilina original por lactamasas β bacterianas. Los productos disponibles son:
amoxicilina, 250, 500 u 875 mg, más ácido clavulánico, 125 mg; amoxicilina, 1 g, más ácido
clavulánico, 62.5 mg; ampicilina, 1 g, más sulbactam, 0.5 g, y ampicilina, 3 g, más sulbactam, 1 g;
y piperacilina, 3 g, más tazobactam, 0.375 g, y piperacilina, 4 g, más tazobactam, 0.5 g. La primera
formulación se administra por vía oral y las demás por vía intravenosa. En general, los inhibidores
de la lactamasa β inactivan con efectividad a las lactamasas β producidas por Staphylococcus aureus,
H. influenzae, Moraxella catarrhalis y B. fragilis. En contraste, la eficacia de los inhibidores de la
lactamasa β es variable e impredecible en las lactamasas β generadas por ciertos bacilos aerobios
gramnegativos, como Enterobacter. De los medicamentos parenterales disponibles, la piperacilinatazobactam tiene el espectro de actividad más amplio. Al igual que las preparaciones de ampicilinasulbactam, las de piperacilina-tazobactam son activas contra enterococos sensibles a la ampicilina. Su
actividad in vitro contra P. aeruginosa, Serratia y especies de Klebsiella es mayor que los preparados
de amoxicilina-ácido clavulánico o los de ampicilina-sulbactam. Si bien estos fármacos son activos en
ocasiones in vitro, su utilidad clínica es menor en el tratamiento de los microorganismos productores
de ESBL.
Las formulaciones de amoxicilina-ácido clavulánico, dado que son más costosas que la amoxicilina
sola y producen intolerancia digestiva, se limitan al tratamiento de los casos resistentes de sinusitis y
otitis y la profilaxis de infecciones por mordeduras de animales y seres humanos. Las preparaciones
de ampicilina-sulbactam y piperacilina-tazobactam se utilizan en el tratamiento de infecciones
polimicrobianas, como peritonitis por una víscera rota, osteomielitis en un paciente diabético u
osteomielitis traumática.
Como ya se describió, cuando se utiliza piperacilina-tazobactam en el tratamiento de las infecciones
por Pseudomonas, la dosis es de 200 a 300 mg/kg/día de piperacilina.
En presencia de cepas de Pseudomonas con escasa sensibilidad a piperacilina-tazobactam, el
tratamiento con estos fármacos puede acompañarse de un incremento de la mortalidad. Las
infecciones que no se deben a Pseudomonas pueden tratarse con dosis más bajas (100 a 200 mg/kg/
día).
4. Penicilinas antiestafilocócicas
La oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina y nafcilina son hasta cierto punto resistentes a la destrucción
por lactamasas β producidas por estafilococos. Son menos activas que las penicilinas naturales
contra las bacterias grampositivas no estafilocócicas. Sin embargo, son útiles en algunas infecciones
estreptocócicas como las de piel y tejidos blandos por estreptococos del grupo A.
Estos agentes se eliminan sobre todo de manera extrarrenal, por lo que no es necesario ajustar la
dosis en caso de nefropatía.
Efectos secundarios y adversos
Todas las penicilinas pueden inducir reacciones alérgicas variables, desde reacciones graves mediadas
por IgE, como anafilaxia y broncoespasmo, hasta reacciones sin mediación de IgE, como eritema
maculopapular. Asimismo, todas las penicilinas en dosis excesivas, en especial en caso de nefropatía,
se han relacionado con convulsiones.
De las penicilinas orales, la más productora de diarrea es la amoxicilina-clavulanato. La nafcilina a
grandes dosis genera en ocasiones leucopenia moderada. La oxacilina tiene una mayor frecuencia de
efectos hepatotóxicos que otros fármacos de esta misma clase. Las dosis elevadas de penicilina,
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en particular de piperacilina (con tazobactam), inhiben la agregación plaquetaria y causan
hipopotasiemia puesto que se fija al potasio en el riñón.
Hazir T et al. New Outpatient Short-Course Home Oral Therapy for Severe Pneumonia Study Group.
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randomized equivalency trial. Lancet. 2008 Jan 5;371(9606):49–56. [PMID: 18177775]
Peterson LR. Penicillins for treatment of pneumococcal pneumonia: does in vitro resistance really
matter? Clin Infect Dis. 2006 Jan 15;42(2):224–33. [PMID: 16355333]
Tam TH et al. Outcomes of bacteremia due to Pseudomonas aeruginosa with reduced susceptibility to
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Dis. 2008 Mar 15;46(6):862–7. [PMID: 18279040]
CEFALOSPORINAS
Las cefalosporinas, que se relacionan desde el punto de vista estructural con las penicilinas, consisten
en un anillo lactámico β unido a un anillo de dihidrotiazolina. Las sustituciones de grupos químicos les
confieren propiedades farmacológicas y actividades antimicrobianas variables.
El mecanismo de acción de las cefalosporinas es análogo al de las penicilinas: 1) unión a proteínas
específicas para penicilina, 2) inhibición de la síntesis de la pared celular y 3) activación de enzimas
autolíticas en la pared celular. La resistencia a las cefalosporinas se debe a penetración deficiente
del medicamento en las bacterias, ausencia de proteínas de unión a penicilina o degradación por
lactamasas β.
Las cefalosporinas se han dividido en cuatro grandes grupos o “generaciones” (cuadro 30-5) de
acuerdo con su actividad antibacteriana: la primera generación de cefalosporinas es activa contra
microorganismos aerobios grampositivos y algunos microorganismos gramnegativos extrahospitalarios
(P. mirabilis, Escherichia coli, especies de Klebsiella); las de segunda generación tienen un espectro un
poco mayor contra bacterias gramnegativas y algunas son activas contra anaerobios gramnegativos;
y las de tercera generación son activas contra numerosas bacterias gramnegativas. No todas las
cefalosporinas se ajustan a este ordenamiento, y hay excepciones a la división de los fármacos en
clases específicas. Sin embargo, esta clasificación generacional de cefalosporinas es útil para su
análisis. La cefepima se considera un fármaco de cuarta generación porque es más estable contra
la lactamasa β mediada por plásmidos y no tiene capacidad (o muy poca) para inducir lactamasas
β. La cefepima se compara de manera favorable con la ceftazidima en cuanto a su actividad en
gramnegativos. No obstante, su estabilidad contra la lactamasa β mediada por plásmidos proporciona
protección más adecuada para especies de Enterobacter y Citrobacter. La acción contra grampositivos
de la cefepima se aproxima a la de la cefotaxima o la ceftriaxona. Ninguno de los medicamentos
disponibles en la actualidad tiene actividad contra enterococos. El ceftobiprol, una cefalosporina
de quinta generación que aún no ha recibido aprobación, tiene actividad excepcional contra
Staphylococcus aureus y E. faecalis resistentes a la meticilina; además, su espectro de actividad
gramnegativa es similar al de la cefepima.
1. Cefalosporinas de primera generación
Actividad antimicrobiana
La actividad in vitro de estas cefalosporinas tiene cobertura para cocos grampositivos, incluidos
neumococos sensibles a penicilina, S. viridans, estreptococos hemolíticos del grupo A y S. aureus. Al
igual que las cefalosporinas de segunda, tercera y cuarta generaciones, no tienen actividad contra
enterococos ni estafilococos resistentes a la meticilina. Su actividad contra H. influenzae es mala y
los estreptococos resistentes a la penicilina (con resistencia intermedia y alta) son resistentes a las
cefalosporinas de primera generación. Entre las bacterias gramnegativas suelen ser sensibles E. coli,
Klebsiella pneumoniae y P. mirabilis. Por lo regular son sensibles los cocos grampositivos anaerobios,
no así B. fragilis.
Farmacocinética y administración
A. ORAL
La cefalexina, cefradina y cefadroxilo se absorben por lo general en forma adecuada. En virtud de la
vida media más prolongada de este último, puede administrarse dos veces al día en lugar de cuatro.
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B. INTRAVENOSA
Es preferible la cefazolina porque su vida media más prolongada permite dosis menos frecuentes. La
dosis se debe ajustar en caso de nefropatía.
C. INTRAMUSCULAR
La cefazolina puede administrarse por vía intramuscular; empero, se prefiere la vía intravenosa por su
dosificación a intervalos de 8 h.
Usos clínicos
Los fármacos orales se utilizan para el tratamiento de las infecciones urinarias y algunas veces
para infecciones leves de la piel y el tejido blando (p. ej., celulitis, abscesos del tejido blando). Sin
embargo, la mayor frecuencia de S. aureus extrahospitalario ha reducido su utilidad en algunas de
estas infecciones.
Las cefalosporinas intravenosas de primera generación son los fármacos de elección para la mayor
parte de la profilaxis quirúrgica. No obstante, los hospitales con un elevado índice de infecciones
posoperatorias del sitio quirúrgico por cepas resistentes a la meticilina deben anticipar el uso de otros
fármacos, como la vancomicina. Las cefalosporinas de segunda generación cefoxitina y cefotetán
poseen actividad extendida contra anaerobios y son mejores que los de primera generación como
profilaxis de las intervenciones colorrectales o histerectomía.
Las cefalosporinas de primera generación no penetran de manera adecuada en el líquido
cefalorraquídeo, son menos potentes que las de segunda y tercera generaciones y no pueden utilizarse
para el tratamiento de la meningitis.
2. Cefalosporinas de segunda generación
Las cefalosporinas de segunda generación son un grupo heterogéneo con diferencias individuales
notables en cuanto a actividad, farmacocinética y toxicidad. En general, son activas contra
microorganismos gramnegativos que inhiben a los fármacos de primera generación, pero tienen un
espectro más amplio contra gramnegativos. Por lo regular, Proteus y Klebsiella positivos al indol
(incluidas las cepas resistentes a las cefalosporinas de primera generación) son sensibles, al igual
que las cepas de M. catarrhalis y Neisseria. La cefuroxima es activa contra H. influenzae, incluidas
las cepas que producen lactamasa β, pero tiene poca actividad contra Serratia y B. fragilis. Por el
contrario, la cefoxitina y el cefotetán son activos contra numerosas cepas de B. fragilis y algunas
cepas de Serratia. Estos fármacos suelen ser menos activos contra microorganismos grampositivos que
las cefalosporinas de primera generación (una excepción es la cefuroxima). Los fármacos de segunda
generación no tienen actividad contra P. aeruginosa.
Farmacocinética y administración
A. ORAL
Sólo el cefaclor, la cefuroxima axetil y el cefprozilo pueden suministrarse por vía oral. La cefuroxima
axetil se desesterifica en cefuroxima después de absorberse; su vida media más prolongada permite
dosificarla dos veces al día y la absorción aumenta cuando se toma con alimentos (lo que no sucede
con muchos otros antibióticos orales).
B. INTRAVENOSA
E INTRAMUSCULAR
Debido a las diferencias en la vida media farmacológica y su unión a proteínas, los valores séricos
máximos y los intervalos posológicos varían en forma considerable en este grupo de medicamentos
(cuadro 30-6). Los fármacos con vidas medias más cortas (cefoxitina) requieren dosis más frecuentes
que los agentes con vidas medias más prolongadas (p. ej., cefuroxima). La dosis se debe ajustar en
caso de nefropatía.
Usos clínicos
Debido a su actividad contra H. influenzae y M. catarrhalis, productores de lactamasa β, en ocasiones
se utilizan cefprozilo y cefuroxima axetil para el tratamiento de sinusitis y otitis media en pacientes
que no responden a fármacos más establecidos.
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Gracias a su actividad contra B. fragilis, la cefoxitina y el cefotetán se pueden suministrar en el
tratamiento de infecciones anaerobias mixtas como peritonitis y diverticulitis. No obstante, puesto que
muchas cepas de B. fragilis y microorganismos intestinales gramnegativos son resistentes, es preferible
administrar otros medicamentos en el caso de una infección intraabdominal peligrosa. La cefoxitina
y el cefotetán son útiles en la profilaxis de las operaciones colorrectales, la histerectomía vaginal o
abdominal y la apendicectomía gracias a su actividad moderada a intensa contra B. fragilis.
3. Cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones
Actividad antimicrobiana
La mayor parte de estos fármacos tiene actividad contra estafilococos (cepas no resistentes a la
meticilina), pero menor que las cefalosporinas de primera generación. Sin embargo, la ceftazidima
posee actividad notablemente débil contra S. aureus y neumococos. Si bien es inactiva contra
los enterococos, la mayor parte de las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones inhibe a
casi todos los estreptococos (la ceftazidima es una excepción a esta regla). La ceftriaxona y la
cefotaxima proporcionan la protección antineumocócica más segura. Una ventaja importante de estas
cefalosporinas es su protección más amplia contra gramnegativos. Además de los microorganismos
que anulan a las demás cefalosporinas, siempre son activas contra Serratia marcescens, Providencia,
Haemophilus y Neisseria, incluidas las cepas que producen lactamasas β. La ceftazidima se distingue
del resto de los fármacos de tercera generación en que actúa contra P. aeruginosa. Acinetobacter,
Citrobacter, Enterobacter y las cepas de Pseudomonas distintas de la especie aeruginosa tienen
sensibilidad variable a las cefalosporinas de tercera generación, en tanto que Listeria siempre es
resistente. La actividad contra B. fragilis es variable. En contraste con los fármacos de tercera
generación, la cefepima (única cefalosporina de cuarta generación disponible en la actualidad) es
activa contra Enterobacter y Citrobacter, posee actividad comparable a la de la ceftazidima contra
P. aeruginosa y es similar a la ceftriaxona contra grampositivos.
La cefpodoxima proxetil, cefdinir, cefditorén pivoxil, cefixima y ceftibutén (los únicos fármacos orales
de este grupo) son más activos que la cefuroxima axetil contra los patógenos gramnegativos. No
obstante, ninguno de estos fármacos es igual a las cefalosporinas parenterales de tercera generación
contra estos gérmenes. Todas las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones son activas contra
Streptococcus pyogenes. La cefpodoxima proxetil, el cefditorén pivoxil y el cefdinir tienen actividad
contra S. aureus sensible a meticilina, en tanto que el ceftibutén posee escasa actividad (ninguno
es activo contra cepas resistentes a la meticilina). El cefdinir, el cefditorén pivoxil y la cefpodoxima
proxetil son activos contra cepas de Streptococcus pneumoniae (los neumococos) sensibles a
penicilina, pero el ceftibutén ejerce una actividad marginal. Ninguna de las cefalosporinas orales es
segura en el tratamiento de S. pneumoniae con sensibilidad intermedia o resistente a la penicilina. Al
igual que otros integrantes de esta clase, dichos medicamentos no son eficaces contra enterococos ni
Listeria monocytogenes.
Farmacocinética y administración
Los agentes intravenosos se distribuyen en el líquido extracelular y alcanzan una concentración en el
líquido cefalorraquídeo que excede la necesaria para inhibir a los microorganismos patógenos sensibles.
La vida media de estos fármacos varía, por lo que las necesidades posológicas difieren (cuadro
30-6). La ceftriaxona se elimina sobre todo por vía biliar y no se requiere ajuste posológico en caso de
nefropatía. Los demás fármacos se eliminan a través del riñón y la dosis se debe ajustar en caso
de problemas renales.
Usos clínicos
Debido a su penetración en el líquido cefalorraquídeo y su potente actividad in vitro, es posible utilizar
cefalosporinas de tercera generación intravenosas para el tratamiento de meningitis por neumococos,
meningococos, H. influenzae y bacilos entéricos gramnegativos sensibles. En pacientes de edad
mayor con meningitis es necesario combinar las cefalosporinas de tercera generación con ampicilina
o trimetoprim-sulfametoxazol en tanto se excluye L. monocytogenes como patógeno causal. Se ha
utilizado ceftazidima para el tratamiento de meningitis por Pseudomonas; la dosis debe estar en los
límites superiores de la posología recomendada, ya que las concentraciones de estos medicamentos
en líquido cefalorraquídeo sólo alcanzan 10 a 20% de los valores séricos. En sujetos neutropénicos
febriles suelen administrarse en forma empírica ceftazidima o cefepima. Está indicada la ceftriaxona en
gonorrea, chancroide y las formas más graves de la enfermedad de Lyme. En virtud de su vida media
prolongada y dosificación una vez al día, la ceftriaxona es una opción atractiva para el tratamiento
parenteral de pacientes externos con infecciones por microorganismos sensibles.
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La cefepima es útil para cepas resistentes a cefalosporinas de tercera generación, como Enterobacter
y Citrobacter. Si bien este fármaco tiene mayor espectro de actividad que otros medicamentos de
tercera generación, un metaanálisis demostró que su uso incrementó la mortalidad por cualquier
causa en comparación con otros lactámicos β. Aunque no se ha establecido con claridad el mecanismo
de este incremento, se ha sugerido la presencia de neurotoxicidad y efectos farmacodinámicos
inadecuados.
El cefdinir, cefditorén pivoxil y cefpodoxima proxetil son los mejores fármacos orales de tercera
generación para neumococos y S. aureus. Con anterioridad, la cefixima sólo estaba disponible en
forma de suspensión oral, pero en Estados Unidos ya existen tabletas de 400 mg desde 2008. La
importancia de esta presentación radica en que es el único fármaco oral aprobado por los Centers for
Disease Control and Prevention (CDC) para tratar la gonorrea urogenital o rectal no complicada.
4. Efectos secundarios de las cefalosporinas
Alergia
Las cefalosporinas son sensibilizantes y provocan diversas reacciones de hipersensibilidad, entre ellas
anafilaxia, fiebre, exantemas cutáneos, nefritis y anemia hemolítica. La frecuencia de alergia cruzada
a IgE entre cefalosporinas y penicilinas es de 5 a 10%. Las personas con antecedente de anafilaxia
con penicilinas no deben recibir cefalosporinas. Las alergias a una cefalosporina específica pueden
extenderse o no a toda esta clase de medicamentos.
Toxicidad
La ceftriaxona se ha vinculado con un síndrome de lodo biliar dependiente de la dosis y colelitiasis
por precipitación del agente cuando se excede su solubilidad en la bilis. La administración prolongada
de 2 g/día o más es un factor de riesgo para esta complicación. La cefepima tiene un mayor índice
de efectos neurotóxicos, en especial cuando se utilizan grandes dosis y existe una nefropatía
concomitante.
Noel GJ et al. A randomized, double-blind trial comparing ceftobiprole medocaril with vancomycin plus
ceftazidime for the treatment of patients with complicated skin and skin-structure infections. Clin Infect
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OTROS FÁRMACOS LACTÁMICOS β
Monobactámicos
El aztreonam es el único monobactámico comercializado y recibe su nombre en virtud de su
anillo lactámico β monocíclico resistente a numerosas lactamasas β. El aztreonam es activo contra
microorganismos gramnegativos (incluido Pseudomonas), pero no tiene actividad contra patógenos
grampositivos o anaerobios. El aztreonam es similar a la ceftazidima en cuanto a su actividad contra
gramnegativos. Los usos clínicos de este fármaco son limitados por la disponibilidad de cefalosporinas
de tercera generación con cobertura más amplia y mínima toxicidad. A pesar de la similitud estructural
del aztreonam con la penicilina, la reactividad cruzada es restringida; en consecuencia, puede utilizarse
en la mayoría de los pacientes con alergia a la penicilina mediada por IgE.
Carbapenémicos
Esta clase de fármacos se relaciona desde el punto de vista estructural con antibióticos lactámicos
β. El imipenem (primer medicamento de este tipo) tiene amplio espectro de actividad que incluye
a casi todos los bacilos gramnegativos (incluido P. aeruginosa) y microorganismos grampositivos y
anaerobios, con excepción de Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia y Enterococcus
faecium, así como S. aureus y S. epidermidis resistentes a la meticilina. La vida media del imipenem
es de 1 h. Es necesario ajustar la dosis en caso de nefropatía.
El meropenem y doripenem son similares al imipenem en cuanto a su espectro de actividad y
farmacología. Ambos generan con menos frecuencia convulsiones que el imipenem, aunque el riesgo
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con este último es bastante bajo si la dosis se ajusta en caso de nefropatía. Tanto el meropenem
como el doripenem producen menos náusea y vómito que el imipenem, una característica importante
cuando deben utilizarse dosis elevadas, como sucede en el tratamiento de las infecciones por
Pseudomonas en pacientes con fibrosis quística. La dosis común del meropenem es de 1 a 2 g
intravenosos cada 8 h. Es necesario ajustar la dosis en caso de nefropatía. El doripenem (500 mg
a 1 g por vía IV cada 8 h) se administra en el tratamiento de las infecciones intraabdominales y la
pielonefritis. A diferencia del meropenem, el doripenem no ha recibido autorización para el tratamiento
de las infecciones hospitalarias graves.
El ertapenem es similar a los demás carbapenémicos en cuanto a su actividad contra aerobios
grampositivos y anaerobios, pero es menos activo contra Pseudomonas y Acinetobacter. Dada su
vida media prolongada (4 h), se puede administrar una sola vez al día. La dosis regular es de 1 g
intravenoso cada 24 h y es necesario ajustar la dosis en caso de nefropatía.
Los carbapenémicos no deben suministrarse con regularidad como tratamiento de primera línea,
a menos que el patógeno sea resistente a múltiples fármacos y se conozca su sensibilidad a
estos medicamentos. En pacientes hospitalizados por tiempo prolongado con posible infección por
microorganismo resistente a múltiples fármacos, es razonable el uso empírico de los carbapenémicos.
(No se debe emplear el ertapenem cuando se sospecha la posibilidad de Pseudomonas y
Acinetobacter.) Pseudomonas puede desarrollar resistencia a los carbapenémicos con rapidez. Al
parecer, en pacientes neutropénicos febriles, el uso de imipenem o meropenem aislados es tan eficaz
como el tratamiento combinado. Asimismo, en ciertas infecciones polimicrobianas, como peritonitis e
infecciones pélvicas, los carbapenémicos son tan eficaces como la terapéutica combinada.
Los efectos adversos más frecuentes de los carbapenémicos son diarrea, reacciones en el sitio de
infusión y eritemas cutáneos. Las convulsiones, náusea y vómito son más frecuentes con el imipenem.
Los individuos alérgicos a las penicilinas también pueden serlo al imipenem y meropenem. Aunque los
estudios iniciales sugerían reactividad cruzada hasta de 50% entre penicilina e imipenem en sujetos
con reacciones mediadas por IgE confirmadas ante penicilina, los datos más recientes señalan que es
mucho menor.
Doripenem (Doribax)—a new parenteral carbapenem. Med Letter Drugs Ther. 2008 Jan 28;50(1278):
5–7. [PMID: 18219262]
Edwards SJ et al. Systematic review comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the
treatment of severe infection. Curr Med Res Opin. 2005 May;21(5):785–94. [PMID: 15969878]
Lipsky BA et al. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP):
prospective, randomized, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet. 2005 Nov
12;366(9498):1695–703. [PMID: 16291062]
Romano A et al. Brief communication: tolerability of meropenem in patients with IgE-mediated
hypersensitivity to penicillins. Ann Intern Med. 2007 Feb 20;146(4):266–9. [PMID: 17310050]
ERITROMICINAS (MACRÓLIDOS)
Los macrólidos son un grupo de compuestos relacionados en forma estrecha, distinguibles por un anillo
macrocíclico de lactona al que se unen varios azúcares.
Actividad antimicrobiana
Las eritromicinas inhiben la síntesis de proteínas por unión a la subunidad 50S de los ribosomas
bacterianos. Por lo general son bacteriostáticas y en ocasiones bactericidas en microorganismos
grampositivos, incluidos casi todos los estreptococos y corinebacterias. Como en el caso de las
penicilinas, en la actualidad es mayor la tasa de resistencia de S. pneumoniae (15 a 50%) a los
macrólidos e informes recientes indican un incremento de la resistencia de estreptococos del grupo
A en algunos centros. El neumococo resistente a la eritromicina también lo es a la azitromicina y
claritromicina. Chlamydia, Mycoplasma, Legionella y Campylobacter son sensibles.
Farmacocinética y administración
Los preparados para uso oral incluyen eritromicina base y las sales estearato, estolato y etilsuccinato.
Las eritromicinas se eliminan sobre todo por vía extrarrenal, por lo que no es necesario ajustar la
dosis en caso de problemas renales.
Se dispone de azitromicina para uso intravenoso, en particular para el tratamiento de la legionelosis.
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Usos clínicos
Los macrólidos son eficaces en el tratamiento de infecciones por Legionella, Mycoplasma, Ureaplasma,
Corynebacterium (incluida la difteria) y Chlamydia (infecciones oculares y respiratorias). Son
coadyuvantes útiles en la farmacoterapia de afecciones estreptocócicas y neumocócicas en pacientes
alérgicos a la penicilina. La eritromicina base oral se utiliza con neomicina en la profilaxis de
operaciones de colon. Cuando se administra en fase temprana, la eritromicina suele acortar el curso
de la enteritis por Campylobacter. Las eritromicinas son eficaces en ciertas especies de Bartonella
(angiomatosis bacilar) y Rhodococcus. Datos in vitro sugieren que los macrólidos tienen efecto
directo en la función de los neutrófilos y la producción de citocinas relacionadas con la inflamación;
por esta razón también se han valorado sus efectos antiinflamatorios en enfermedades infecciosas.
El efecto antiinflamatorio mejor demostrado de los macrólidos (azitromicina) es la prevención de las
exacerbaciones de la fibrosis quística. También se ha identificado una relación potencial entre las
infecciones por clamidias y la angiopatía coronaria y se presupone que el beneficio de los macrólidos
fue secundario a su actividad contra las clamidias. Sin embargo, en otros estudios grandes ulteriores
no se ha observado tal beneficio.
Efectos secundarios
Después de la administración oral o intravenosa pueden aparecer náusea, vómito y diarrea. Las
eritromicinas (en particular el estolato) suelen causar hepatitis colestásica aguda (fiebre, ictericia,
deterioro de la función hepática), tal vez como reacción de hipersensibilidad. La hepatitis recurre
cuando se administra de nueva cuenta el medicamento. Cuando se administran dosis grandes de
eritromicina (4 g por día o más) se produce deterioro auditivo reversible, en especial en los pacientes
con problemas renales o hepáticos. Sin embargo, se ha publicado ototoxicidad con dosis altas de
todos los fármacos. La eritromicina intravenosa prolonga en ocasiones el intervalo QT y origina
taquicardias helicoidales, con mayor frecuencia en mujeres. Las eritromicinas (y la claritromicina)
pueden incrementar los efectos de los anticoagulantes orales, digoxina, teofilina y ciclosporina, por
inhibición del citocromo P450. Algunas publicaciones indican incremento del riesgo de muerte
por acontecimientos cardiacos con la eritromicina, en particular en sujetos que reciben de manera
concomitante inhibidores del citocromo P450 3A4.
La estructura de los azálidos (azitromicina, claritromicina y otras) se relaciona en forma estrecha con
la de los macrólidos. Su actividad es similar a la de la eritromicina en casi todos los microorganismos
y un poco mayor in vitro que la de esta última en H. influenzae (azitromicina > claritromicina
> eritromicina). También son activas contra Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum y
Haemophilus ducreyi. Además, estos fármacos tienen actividad in vitro contra varios patógenos poco
comunes, entre ellos micobacterias atípicas (Mycobacterium avium-intracellulare, Mycobacterium
chelonei, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium marinum), Toxoplasma gondii, Campylobacter
jejuni, Helicobacter pylori y Borrelia burgdorferi.
La azitromicina y la claritromicina son más estables en ácidos que la eritromicina, se concentran dentro
de las células y los tejidos y su vida media terminal es prolongada, hasta alcanzar una concentración
hística elevada que persiste durante varios días. Se presume que las elevadas concentraciones de
estos agentes superan la alta frecuencia de resistencia in vitro con neumococos (30%), pero las
observaciones clínicas han confirmado que la resistencia in vitro se relaciona con fracaso clínico.
La azitromicina y claritromicina están aprobadas para el tratamiento de faringitis estreptocócicas,
infecciones no complicadas de la piel y exacerbaciones bacterianas agudas de bronquitis crónica.
Debido a su vida media prolongada, en el tratamiento oral de los pacientes externos con azitromicina
se administra una dosis al día por cinco días (500 mg el primer día y 250 mg los días 2 a 5). La
claritromicina suele administrarse en dosis de 250 a 500 mg por vía oral, dos veces al día, aunque
está aprobada una formulación de liberación extendida que se prescribe en dosis única diaria de
1 000 mg para la sinusitis aguda y las exacerbaciones agudas de bronquitis crónica. Los azálidos son
más costosos que la eritromicina; sin embargo, en virtud de su dosificación menos frecuente y mejor
tolerancia, son preferibles en ciertos pacientes.
Asimismo, la azitromicina está aprobada para el tratamiento de infecciones genitales por clamidias
en dosis única de 1 g; si bien es más costosa que el régimen farmacológico con doxiciclina durante
siete días (cuadro 42-1), la necesidad de tratamiento supervisado en forma adecuada determina que
en muchos sujetos sea preferible. La azitromicina también puede utilizarse para el tratamiento con
dosis única (1 g) de chancroide, y esta dosis es tan eficaz en la uretritis no gonocócica en varones
y la sífilis en incubación, como la administración de doxiciclina durante siete días. Pese a que en la
farmacoterapia de la gonorrea se emplea una dosis de 2 g de azitromicina, su eficacia es menor que la
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obtenida con ceftriaxona. Además, con esta dosis es frecuente la intolerancia digestiva. Una sola dosis
de azitromicina (20 mg/kg, dosis máxima de 1 g) es eficaz en el tratamiento del tracoma y reduce
en grado considerable esta enfermedad en las áreas endémicas. La dosis de 1 g de azitromicina
también es eficaz contra el cólera grave. El espectro de cobertura de los macrólidos (en particular su
amplitud atípica) proviene de su actividad en casos leves a moderados de neumonía adquirida en la
comunidad; empero, las cepas resistentes a la penicilina también suelen serlo a estos medicamentos.
Las dosis semanales de 1 200 mg de azitromicina son efectivas para prevenir las infecciones por
el complejo Mycobacterium avium en los pacientes con VIH y una dosis de 500 mg diarios es útil
para las infecciones pulmonares por el complejo M. avium en individuos sin VIH. La azitromicina
también es eficaz en el tratamiento de la disentería por Shigella resistente a fármacos múltiples y
Campylobacter. La azitromicina (500 mg semanales) es tan eficaz como la penicilina benzatínica en la
profilaxis de infecciones de vías respiratorias superiores en reclutas militares y es adecuada en dosis
de 250 mg al día para la profilaxis del paludismo (aunque inferior a la doxiciclina en Plasmodium
falciparum resistente a múltiples fármacos). Se ha utilizado claritromicina para la farmacoterapia de
infecciones por el complejo M. avium, por lo general combinada con otros fármacos (p. ej., rifabutina y
etambutol), y puede administrarse en forma diaria (500 mg dos veces al día) o tres veces a la semana
(1 000 mg) para el tratamiento intermitente. La claritromicina oral (500 mg dos veces al día por
seis meses), combinada con otros fármacos, es eficaz en la terapéutica de infecciones diseminadas
por M. chelonei. Este antibiótico también suele suministrarse en regímenes combinados para el
tratamiento de infecciones por H. pylori. Se han obtenido tasas de curación mayores a 80 a 90%
cuando se administra claritromicina con omeprazol y amoxicilina. El uso indiscriminado de macrólidos
ha propiciado el aumento de la resistencia bacteriana. Un estudio prospectivo aleatorio de voluntarios
sanos que recibieron tratamiento con azitromicina o claritromicina demostró la rápida proliferación de
estreptococos resistentes a macrólidos, los cuales persisten hasta seis meses después del tratamiento.
Más aún, se estableció que la claritromicina (pero no la azitromicina) también incrementa la proporción
del fenotipo resistente a macrólidos, lincosamidas y estreptogramina B (MLS).
Los efectos adversos de la azitromicina y claritromicina son similares a los de la eritromicina, pero las
molestias digestivas, que son los efectos secundarios principales, son menos comunes con los azálidos.
Se han notificado aumentos de enzimas hepáticas y toxicidad coclear reversible. El efecto de la
claritromicina en el sistema del citocromo P450 es similar al de la eritromicina. La azitromicina carece
de interacciones farmacológicas o en todo caso sólo son mínimas.
Malhotra-Kumar S et al. Effect of azithromycin and clarithromycin therapy on pharyngeal carriage of
macrolide-resistant streptococci in healthy volunteers: a randomized, double-blind, placebo-controlled
study. Lancet. 2007 Feb 10;369(9560):482–90. [PMID: 17292768]
Robenshtok E et al. Empiric antibiotic coverage of atypical pathogens for community acquired
pneumonia in hospitalized adults. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan 23;(1):CD004418. [PMID:
18254049]
Cuadro 42-1.
Fármaco
Costos aproximados de los antimicrobianos.
Costo por unidad
(en dólares EUA)2
Costo diario
del tratamiento
(en dólares EUA)3
15 mg/kg (herpes
mucocutáneo)
30 mg/kg (herpes
del SNC)
15 mg/kg
100 mg/kg
3 g c/8 h
19.20/1 g
19.20
19.20/1 g
38.40
6.00/0.5 g
16.75/2 g
11.00/3 g (IV)
12.00
67.00
33.00
50 mg/kg
100 mg
50 mg
50 mg/kg
500 mg/kg
34.96/1 g
216.00/100 mg
405.25
1.75/1 g (IV)
20.33/1 g
139.84
216.00
405.25
5.25
60.99
Dosis diaria1
PREPARACIONES INTRAVENOSAS
Aciclovir
Aciclovir
Amikacina
Ampicilina
Ampicilina más
sulbactam
Aztreonam
Anidulafungina
Caspofungina
Cefazolina
Cefepima
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Fármaco
Cefoxitina
Ceftazidima
Ceftriaxona
Cefuroxima
Ciprofloxacina
Clindamicina
Daptomicina
Fluconazol
Dosis diaria1
80 mg/kg
50 mg/kg
30 mg/kg
60 mg/kg
0.8 mg
2 400 mg
4 mg/kg
0.2-0.4 g
Foscarnet
180 mg/kg (inducción)
90-120 mg/kg
(mantenimiento)
10 mg/kg
5 mg/kg
50 mg/kg
50 mg/kg
1 500 mg
100 mg
100 mg/kg
12 millones de unidades
Ganciclovir
Gentamicina
Imipenem
Meropenem
Metronidazol
Micafungina
Nafcilina
Penicilina
Piperacilinatazobactam
Tigeciclina
Tobramicina
Trimetoprimsulfametoxazol
Vancomicina
Voriconazol
Costo por unidad
(en dólares EUA)2
10.80/1 g
12.60/1 g
6.62/1 g
13.46/1.5 g
28.80/0.4 g
4.10/0.6 g
222.80/500 mg
21.00/0.2 g
40.83/0.4 g
79.00 (24 mg/ml × 250
ml = 6 000 mg)
Costo diario
del tratamiento
(en dólares EUA)3
32.40
37.80
6.62
40.38
57.60
16.40
222.80
21.00-40.83
158.00
79.00-105.00
64.14/0.5 g
0.86/80 mg
41.26/0.5 g
36.85/0.5 g
3.00/0.5 g
112.20/50 mg
16.75/2 g
12.67/1 millón
de unidades
19.69/3.375 g
128.28
2.58
165.04
110.55-147.40
9.00
224.40
67.00
152.00
60.67/50 mg
2.35/80 mg
16.08 (0.48 g TMP
en 30 ml)
8.71/1 g
121.63/200 mg
121.34
9.40
32.16
1 000 mg (tratamiento
del herpes)
800 mg tres veces al
día (supresión de
herpes en paciente
inmunocomprometido)
20-30 mg/kg
20-30 mg/kg
30 mg/kg
0.97/0.2 g
4.85
4.20/0.8 g
12.60
0.43/0.5 g
0.40/0.5 g
3.80/0.5 g
1.29
1.60
7.60
500 mg como dosis
de impregnación,
luego 250 mg/día
por cuatro días
1 g como dosis única
para infección por
C. trachomatis
20-30 mg/kg
400 mg dos veces al día
400 mg
15 mg/kg
0.5 g dos veces al día
7.80/0.25 g
15.60 dosis de
impregnación, 7.80
mantenimiento
24.15/paquete de 1 g
24.15/paquete de 1 g
3.90/0.5 g
3.12/200 mg
6.75/0.2 g
8.90/0.5 g
8.00/0.5 g
11.70
12.48
13.50
17.80
16.00
3.75 g c/6 a 8 h
50 mg c/12 h
5 mg/kg
15 mg/kg TMP
20-30 mg/kg
200 mg c/12 h
78.76
17.42
243.26
PREPARACIONES ORALES
Aciclovir
Aciclovir
Amoxicilina
Ampicilina
Amoxicilina, 0.5
g, más ácido
clavulánico,
0.125 g
Azitromicina
Azitromicina
Cefaclor
Cefditorén
Cefpodoxima proxetil
Cefprozilo (0.5 g)
Cefuroxima (0.5 g)
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Fármaco
Cefalexina (0.5 g)
Ciprofloxacina (0.5 g)
Ciprofloxacina (0.75 g)
Claritromicina (0.25 o 0.5 g)
Clindamicina (0.3 g)
Doxiciclina (0.1 g)
Eritromicina (0.5 g)
Famciclovir (0.5 g)
Fluconazol (0.1 g)
Fluconazol (0.2 g)
Flucitosina (0.5 g)
Gemifloxacina (0.32 g)
Itraconazol (0.1 g)
Levofloxacina (0.5 g)
Loracarbef (0.4 mg)
Metronidazol (0.5 g)
Moxifloxacina (0.4 g)
Ofloxacina (0.4 g)
Penicilina VK (0.5 g)
Telitromicina
Tetraciclina (0.5 g)
Trimetoprim-sulfametoxazol
Valaciclovir (0.5 g)
Valganciclovir 450 mg
Vancomicina
Voriconazol
Dosis diaria1
30 mg/kg
0.5-0.75 g dos
veces al día
250-500 mg dos
veces al día
15 mg/kg
3 mg/kg
30 mg/kg
500 mg tres
veces al día
0.1-0.2 g al día
150 mg/kg
320 mg
200-400 mg
0.5 g al día
800 mg
20 mg/kg
400 mg
400 mg dos
veces al día
30 mg/kg
800 mg
30 mg/kg
5 mg/kg TMP
0.5-1 g tres
veces al día
0.9 g dos veces al día
125 mg tres
veces al día
200 mg dos
veces al día
Costo por unidad
(en dólares EUA)2
1.40/0.5 g
5.40/0.5 g
Costo diario
del tratamiento
(en dólares EUA)3
5.60
10.80
5.63/0.75 g
4.52/0.5 g
11.26
9.04
1.20/150 mg
1.35/0.1 g
0.29/0.5 g
12.84/0.5 g
9.60
2.70
0.87
38.50
8.75/0.1 g
14.32/0.2 g
12.39/0.5 g
27.12/320 mg
9.28/0.1 g
14.70/0.5 g
4.70/0.2 g
0.20/0.5 g
15.10/0.4 g
6.00/0.4 g
8.75
14.32
247.80
27.12
18.56-37.12
14.70
18.80
0.60
15.10
12.00
0.38/0.5 g
5.76/400 mg
0.12/0.5 g
1.08/160 mg TMP
y 800 mg SMZ
7.15/0.5 g
1.52
11.52
0.48
2.16
38.44/450 mg
19.34/125 mg
153.76
58.02
41.33/200 mg
82.66
21.45-42.90
1
Las dosis se basan en un individuo de 70 kg con una función renal normal.
2
Precio promedio de mayoreo para el farmacéutico (génerico clase AB cuando se encuentra disponible)
para la cantidad enumerada. Red Book Update, Vol. 28, No. 3, March 2009. El precio promedio de
mayoreo no siempre corresponde al costo de farmacia puesto que existen variaciones muy amplias de
contrato entre las instituciones.
3El costo diario para los antibióticos intravenosos incluye sólo el costo de adquisición y no los costos de
preparación y administración.
CETÓLIDOS
La telitromicina (el único cetólido disponible) tiene estructura similar respecto de los macrólidos,
pero su espectro de actividad es más amplio. La telitromicina ofrece actividad contra neumococos
resistentes a la penicilina y los macrólidos, y es igual de eficaz que la azitromicina contra patógenos
atípicos y H. influenzae. La dosis es de 800 mg diarios por vía oral y no es necesario ajustar la
dosis en caso de insuficiencia renal o hepática. Cuando se aprobó la telitromicina, su toxicidad en el
tracto gastrointestinal superior y los trastornos visuales (más frecuentes en mujeres que en varones)
eran los efectos secundarios más comunes; sin embargo, en fecha reciente se ha vinculado con
hepatotoxicidad grave que derivó en trasplante de hígado y muerte. La telitromicina también exacerba
la miastenia grave. La inhibición del citocromo P450 por la telitromicina se aproxima a la inducida por
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la eritromicina y deben anticiparse incrementos en los niveles séricos de warfarina y otros fármacos
cuando se administran de manera simultánea. La hepatotoxicidad grave de este fármaco limita de
manera notoria su empleo en el tratamiento ambulatorio de vías respiratorias. Además, carece de
indicación manifiesta.
Clay KD et al. Brief communication: severe hepatotoxicity of telithromycin: three case reports and
literature review. Ann Intern Med. 2006 Mar 21;144(6):415–20. [PMID: 16481451]
Ross DB. The FDA and the case of Ketek. N Engl J Med. 2007 Apr 19;356(16):1601–4. [PMID:
17442902]
TETRACICLINAS
Las tetraciclinas son un grupo grande de medicamentos con estructuras químicas, actividad
antimicrobiana y propiedades farmacológicas básicas comunes.
Actividad antimicrobiana
Las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas y son bacteriostáticas para muchas bacterias
grampositivas y gramnegativas. Inhiben con solidez el crecimiento de Mycoplasma, rickettsias,
Chlamydia, espiroquetas y algunos protozoarios (p. ej., amebas). Su actividad antineumocócica se
aproxima a la de los macrólidos; casi todas inhiben a H. influenzae. Las tetraciclinas también tienen
actividad moderada contra algunos enterococos resistentes a vancomicina. La doxiciclina y minociclina
pueden emplearse además para el tratamiento de infecciones estafilocócicas, incluidas las originadas
por muchas cepas resistentes a meticilina. Hay diferencias notables in vitro entre las tetraciclinas
en relación con los estafilococos. El estafilococo resistente a la tetraciclina conserva casi siempre su
sensibilidad a la doxiciclina y minociclina. La utilidad de las tetraciclinas en el tratamiento de las
infecciones por aerobios gramnegativos es mínima. Sin embargo, la minociclina es bastante confiable
contra S. maltophilia.
Farmacocinética y administración
La biodisponibilidad oral varía de acuerdo con el fármaco. La absorción se atenúa por productos
lácteos, geles de hidróxido de aluminio (antiácidos) y quelación con cationes divalentes, por ejemplo
Ca2+ o Fe2+. La quelación es menos problemática con la doxiciclina y la minociclina en comparación
con la tetraciclina. En consecuencia, es necesario administrar la tetraciclina cuando menos 2 h antes
o después de recibir cationes multivalentes. La biodisponibilidad oral es moderada con las tetraciclinas
y mayor con doxiciclina y minociclina (95% o más). La liposolubilidad de estas dos últimas explica su
penetración en líquido cefalorraquídeo, próstata, lágrimas y saliva.
Las tetraciclinas se metabolizan sobre todo en el hígado y se excretan por la bilis. No es preciso
adecuar la dosis de la doxiciclina en caso de insuficiencia renal, pero las demás tetraciclinas se deben
evitar o administrar a una dosis más reducida.
Se dispone de algunas tetraciclinas (doxiciclina, minociclina) de aplicación parenteral en dosis similares
a las orales, para sujetos incapaces de consumir fármacos orales.
Usos clínicos
Las tetraciclinas son los medicamentos de elección en infecciones por Chlamydia, Mycoplasma,
Rickettsia, Ehrlichia, microorganismos Vibrio y algunas espiroquetas. Las infecciones de transmisión
sexual en las que Chlamydia pueda desempeñar alguna función (endocervicitis, uretritis, proctitis y
epididimitis) deben tratarse con doxiciclina por siete a 14 días. La enfermedad inflamatoria pélvica
suele tratarse con doxiciclina y cefoxitina o cefotetán. También responden a la doxiciclina otras
infecciones por clamidias (psitacosis, linfogranuloma venéreo, tracoma) e infecciones de transmisión
sexual (granuloma inguinal). Otros usos incluyen el tratamiento de acné, infecciones respiratorias,
enfermedad de Lyme, fiebre recidivante, brucelosis, muermo, tularemia (a menudo combinada con
estreptomicina), cólera, neumonía micoplásmica, actinomicosis, nocardiosis, paludismo, e infecciones
por M. marinum y especies de Pasteurella (de manera característica después de mordeduras de
animales), así como profilaxis del paludismo (incluido P. falciparum resistente a múltiples fármacos).
Se han empleado asimismo en combinación con otros fármacos en amebosis, paludismo por especies
falciparum y úlceras recurrentes por H. pylori. Debido a la actividad casi siempre adecuada de la
doxiciclina contra neumococos, H. influenzae y microorganismos Chlamydia, Legionella y Mycoplasma,
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debe ponderarse como posible tratamiento empírico de neumonías leves a moderadas en pacientes
externos. Las tetraciclinas se consideran cada vez más como una alternativa para el tratamiento de
infecciones de piel y tejidos blandos que se originan en la comunidad, por la presencia de S. aureus
resistente a meticilina. La minociclina y doxiciclina son mejores que la tetraciclina para tratar dicho
microorganismo.
La minociclina tiene la misma eficacia que la doxiciclina en la terapéutica de uretritis y cervicitis no
gonocócicas.
Efectos secundarios
A. ALERGIA
Rara vez se presentan reacciones de hipersensibilidad con fiebre o exantemas cutáneos.
B. EFECTOS
SECUNDARIOS GASTROINTESTINALES
Son comunes la diarrea, náusea y anorexia. Debe evitarse la administración de tetraciclinas (en
particular doxiciclina y minociclina) al acostarse, debido al riesgo de erosión esofágica.
C. HUESOS
Y DIENTES
Las tetraciclinas se unen al calcio depositado en huesos y dientes en crecimiento y causan
fluorescencia, cambios de coloración, displasia del esmalte, deformación o inhibición del crecimiento.
Por consiguiente, no deben suministrarse tetraciclinas a mujeres embarazadas, madres lactantes o
niños menores de ocho años de edad.
D. DAÑO
HEPÁTICO
Las tetraciclinas pueden deteriorar la función hepática e incluso causar necrosis del hígado, sobre todo
en casos de hepatopatía preexistente.
E. EFECTOS
RENALES
La demeclociclina puede ocasionar diabetes insípida nefrógena y se ha utilizado para el tratamiento
de la secreción inapropiada de hormona antidiurética. Las tetraciclinas, en particular la tetraciclina,
pueden aumentar los niveles de nitrógeno ureico sanguíneo (BUN) debido a su actividad antianabólica.
F. OTROS
Las tetraciclinas (en especial la demeclociclina) inducen fotosensibilización, en particular en personas
de tez clara. La minociclina provoca reacciones vestibulares (mareo, vértigo, náusea, vómito) en 35 a
70% de los pacientes después de dosis diarias de 200 mg; se ha considerado asimismo como causa
de neumonitis por hipersensibilidad.
GLICILCICLINAS
La tigeciclina (un derivado de la tetraciclina) es un antibacteriano parenteral para el tratamiento de
infecciones nosocomiales. Tiene actividad contra casi todas las bacterias grampositivas, incluidos los
estafilococos resistentes a meticilina y enterococos resistentes a vancomicina; asimismo, es activa
contra bacilos gramnegativos aerobios resistentes a múltiples fármacos, entre ellos Acinetobacter,
Enterobacter y Citrobacter. Sin embargo, carece de actividad (o tiene muy poca) contra especies
de Pseudomonas, y sólo ejerce acción limitada contra especies de Proteus. En contraste, posee
actividad anaerobia excelente contra B. fragilis y otros anaerobios grampositivos. Se administra
por vía intravenosa con dosis de carga de 100 mg y 50 mg de mantenimiento cada 12 h. Este
fármaco se distribuye en los compartimientos profundos con un gran volumen de distribución y una
concentración sérica reducida. En vista de la concentración sérica tan reducida de la tigeciclina, se
debe emplear con cautela en los sujetos con bacteriemia. Este compuesto se elimina sobre todo por
vía biliar y excreción fecal, con vida media de 30 a 40 h. Se recomienda ajustar las dosis a 25 mg
cada 12 h en pacientes con hepatopatía C en la clasificación de Child-Turcotte-Pugh. La tigeciclina
se acompaña de acciones indeseables similares a las de las tetraciclinas; son comunes los efectos
secundarios gastrointestinales superiores. Si bien se aprobó para infecciones complicadas de la piel y
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tejidos blandos e intraabdominales, es probable que en el futuro tenga una función en el tratamiento
de ciertos patógenos gramnegativos resistentes, incluidos los productores de lactamasa β de amplio
espectro (ESBL). Sin embargo, en la actualidad y tras considerar su concentración sérica atenuada, la
tigeciclina no debe utilizarse en los individuos sépticos.
Ruhe JJ et al. Tetracyclines as an oral treatment option for patients with community onset skin
and soft tissue infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents
Chemother. 2007 Sep;51(9):3298–303. [PMID: 17576834]
Slover CM et al. Tigecycline: a novel broad-spectrum antimicrobial. Ann Pharmacother. 2007
June;41(6):965–72. [PMID: 17519296]
Stein GE et al. Tigecycline: a critical analysis. Clin Infect Dis. 2006 Aug 15;43(4):518–24. [PMID:
16838243]
CLORANFENICOL
Actividad antimicrobiana
El cloranfenicol tiene actividad contra ciertas rickettsias. Se une a la subunidad 50S de los ribosomas
e inhibe la síntesis de proteínas. Si bien es activo contra S. pneumoniae, H. influenzae y Neisseria
meningitidis, se utiliza muy poco por su toxicidad y la disponibilidad de agentes alternativos.
Farmacocinética y administración
El cloranfenicol se distribuye con amplitud en los tejidos, incluidos los ojos y el líquido cefalorraquídeo;
se metaboliza en el hígado y menos de 10% se excreta por la orina sin modificar. Por lo tanto, no
es necesario ajustar la dosis en presencia de afecciones renales. Este fármaco puede acumularse en
individuos con hepatopatía y es necesario vigilar sus concentraciones.
Usos clínicos
El cloranfenicol es una alternativa ocasional para tratamientos más estandarizados de: 1) infecciones
meningocócicas, por H. influenzae o neumocócicas del sistema nervioso central; 2) infecciones
anaerobias o mixtas del SNC, como absceso cerebral, y 3) infecciones por rickettsias en sustitución
de las tetraciclinas, sobre todo en mujeres embarazadas en quienes está contraindicado este último
fármaco.
Efectos secundarios
En dosis mayores de 50 mg/kg/día, el cloranfenicol suele inducir alteraciones reversibles de la
maduración de eritrocitos en el transcurso de una a dos semanas. En contraste, también se vincula
con anemia aplásica irreversible en 1:40 000 a 1:25 000 cursos terapéuticos.
AMINOGLUCÓSIDOS
Los aminoglucósidos son un grupo de bactericidas que comparten características químicas,
antimicrobianas, farmacológicas y tóxicas. En la actualidad, este grupo incluye la estreptomicina,
neomicina, kanamicina, amikacina, gentamicina, tobramicina, sisomicina, netilmicina, paromomicina y
espectinomicina. Todos estos fármacos inhiben la síntesis bacteriana de proteínas porque suprimen la
función de la subunidad 30S del ribosoma bacteriano. La resistencia depende de: 1) una deficiencia
del receptor ribosómico (mutante cromosómico); 2) destrucción enzimática del medicamento
(resistencia transmisible notoria desde el punto de vista clínico con mediación de plásmidos) por
acetilación, fosforilación o adenilación, o 3) falta de permeabilidad a la molécula del fármaco o de su
transporte activo a través de membranas celulares. La resistencia puede ser cromosómica (p. ej., los
estreptococos suelen ser impermeables a los aminoglucósidos) o mediada por plásmidos (como en las
bacterias entéricas gramnegativas). Las bacterias anaerobias son resistentes a los aminoglucósidos
porque el transporte a través de la membrana celular es un proceso dependiente de oxígeno que
requiere energía.
Todos los aminoglucósidos pueden ser ototóxicos (toxicidad coclear y vestibular) y nefrotóxicos,
aunque en diferentes grados, y además se acumulan en caso de nefropatía, por lo que debe adecuarse
la dosis cuando existe disfunción renal (cuadro 30-7).
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Debido a su gran toxicidad y la disponibilidad de fármacos menos tóxicos (p. ej., cefalosporinas,
quinolonas, carbapenémicos, combinaciones de inhibidores de lactamasa β), en los últimos años se han
utilizado los aminoglucósidos con menos frecuencia. Por lo regular se administran para el tratamiento
de microorganismos gramnegativos resistentes sensibles sólo a los aminoglucósidos o en dosis bajas
combinados con fármacos lactámicos β o vancomicina por su efecto sinérgico (p. ej., enterococos,
Streptococcus viridans resistente a penicilina, endocarditis derecha por S. aureus, infección de
válvulas prostéticas por S. aureus y S. epidermidis). Aunque in vitro los aminoglucósidos muestran
actividad contra muchas bacterias grampositivas, nunca deben emplearse solos para el tratamiento
de infecciones por estos microorganismos, ya que la experiencia clínica al respecto es mínima y se
dispone de alternativas menos tóxicas. Los aminoglucósidos son inferiores a los lactámicos β para el
tratamiento de infecciones por Pseudomonas.
Propiedades generales de los aminoglucósidos
Debido a la similitud de los aminoglucósidos, sus propiedades se resumen de forma sinóptica.
A. ABSORCIÓN,
DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y EXCRECIÓN
Los aminoglucósidos no se absorben en el tubo digestivo. Después de su inyección parenteral, tienen
difusión limitada en ojos, próstata, bilis, sistema nervioso central y líquido cefalorraquídeo.
Su vida media en el suero es de 2 a 3 h en los pacientes con una función renal normal. Su excreción
se realiza casi por completo por filtración glomerular. Los aminoglucósidos se eliminan con facilidad por
hemodiálisis o hemofiltración continua.
B. DOSIS
Y EFECTO DE LA INSUFICIENCIA RENAL
En individuos con función renal normal que padecen infecciones por gramnegativos, la cantidad de
amikacina es de 15 mg/kg/día en dosis diaria única; la de gentamicina, tobramicina o netilmicina
es de 5 mg/kg por inyección una vez al día. Una dosis diaria grande de gentamicina, tobramicina,
netilmicina o amikacina es tan eficaz (y no más nefrotóxica) que las dosis habituales cada 8 a 12 h.
Cuando se administran dosis diarias únicas no se requieren valores máximos. Es posible que en
pacientes con composición corporal y función renal normales que reciben dosis diarias únicas no se
detecten las concentraciones mínimas de aminoglucósidos. Algunos clínicos recomiendan vigilar los
valores séricos 12 a 18 h después de la dosis y prolongar el intervalo cada 48 a 72 h en enfermos
con valores elevados de aminoglucósidos; otros sugieren conservar el intervalo posológico pero
disminuir la dosis. En los pacientes con nefropatía, sobrecarga de volumen u obesidad, la eliminación
o volumen de distribución del antibiótico se altera. En enfermos con función renal o composición
corporal anormales no se recomiendan dosis diarias únicas y se sugiere vigilar las concentraciones de
aminoglucósidos para guiar la dosificación. Con dosis más regulares son aconsejables valores máximos
mayores de 6 μg/ml en el tratamiento de infecciones graves por gramnegativos, incluida la neumonía.
Los valores mínimos superiores a 2 μg/ml se han acompañado de incidencia mayor de nefrotoxicidad.
En sujetos cuya composición corporal es normal deben seguirse los regímenes con dosis diarias
únicas como se indica en el cuadro 30-7. Se recomiendan dosis reducidas de gentamicina (1 mg/kg
cada 8 h) cuando se utiliza en forma sinérgica con lactámicos β o vancomicina en el tratamiento de
infecciones importantes por grampositivos (p. ej., endocarditis enterocócica). Si bien las normas del
Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) consideran que las cepas de bacterias con una MIC
de 1 a 4 μg/ml son “sensibles”, se ha observado que la probabilidad de obtener un buen resultado con
aminoglucósidos en estas infecciones es mínima. El incremento de las dosis de estos fármacos para
mejorar las posibilidades de éxito terapéutico podría vincularse con mayor riesgo de ototoxicidad y
nefrotoxicidad.
C. EFECTOS
SECUNDARIOS
Todos los aminoglucósidos pueden causar ototoxicidad y nefrotoxicidad. La ototoxicidad es casi
siempre irreversible y acumulativa; se presenta en forma de hipoacusia (daño coclear) y se observa
primero con tonos de alta frecuencia o con daño vestibular que se manifiesta por vértigo y ataxia. Al
parecer, la amikacina tiene mayor toxicidad coclear que la gentamicina, tobramicina o netilmicina. Los
efectos nefrotóxicos son más frecuentes que los ototóxicos y se acompañan por una concentración
sérica progresiva de creatinina, una eliminación reducida de ésta o ambas. Por lo general, los
efectos nefrotóxicos son reversibles y ocurren con la misma frecuencia con gentamicina, tobramicina,
amikacina y netilmicina.
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En dosis muy altas (casi siempre relacionadas con irrigación de un peritoneo inflamado) los
aminoglucósidos pueden ser neurotóxicos y tener un efecto parecido al del curare, con bloqueo
neuromuscular reversible que causa parálisis respiratoria.
1. Estreptomicina
La dosis habitual de estreptomicina es de 15 a 25 mg/kg/día (alrededor de 1 g/día) divididos en una
o dos aplicaciones intramusculares. También puede proporcionarse por vía intravenosa, si se administra
durante 30 a 60 min. La estreptomicina se vincula con todos los efectos secundarios característicos
de los aminoglucósidos; empero, tiene mayor toxicidad vestibular y quizá menor nefrotoxicidad en
comparación con la gentamicina.
La resistencia se desarrolla con tanta rapidez y se ha tornado tan amplia que este fármaco sólo tiene
unas cuantas indicaciones específicas: peste y tularemia; endocarditis por E. faecalis o Streptococcus
viridans (junto con penicilina o vancomicina) en cepas sensibles a valores altos de estreptomicina, esto
es, ≤2 000 μg/ml (en estos casos puede sustituirse la gentamicina por estreptomicina); tuberculosis
activa cuando no es posible utilizar otros fármacos menos tóxicos, y brucelosis aguda (en combinación
con tetraciclina).
2. Neomicina, kanamicina y paromomicina
Estos aminoglucósidos se relacionan en forma estrecha y tienen actividad y resistencia cruzada
completa similares. Se ha abandonado su uso sistémico por ototoxicidad y nefrotoxicidad.
La neomicina (a menudo en combinación con bacitracina y polimixina) es un componente de diversos
ungüentos y cremas de venta libre. Si bien dicha combinación farmacológica tiene cobertura para los
estafilococos, estreptococos y bacterias gramnegativas más comunes, su eficacia en aplicación tópica
es dudosa.
Durante la preparación para una operación electiva de intestino, una opción consiste en administrar
1 g de neomicina por vía oral cada 6 a 8 h el día anterior a la intervención (combinada con 1 g de
eritromicina) para reducir la flora intestinal. La neomicina o la kanamicina pueden precipitar reacciones
alérgicas cuando se aplican en forma tópica en la piel o los ojos.
La paromomicina, que se relaciona de manera estrecha con la neomicina y la kanamicina, se absorbe
mal por vía oral; suele utilizarse en especial para el tratamiento de amebosis intestinal asintomática,
y en dosis de 25 a 30 mg/kg/día divididos en tres tomas durante siete días para el tratamiento de
la giardiosis durante el embarazo. Una dosis oral de 500 mg tres o cuatro veces al día tiene eficacia
marginal en la criptosporidiosis de pacientes con VIH/sida.
3. Amikacina
La amikacina es un derivado semisintético de la kanamicina. Tiene resistencia parcial a las enzimas
que inactivan la gentamicina y la tobramicina. Inhibe muchas bacterias entéricas gramnegativas
(incluidas muchas cepas resistentes a gentamicina de microorganismos Proteus, Enterobacter y
Serratia). Con la inyección de 500 mg de amikacina cada 12 h (15 mg/kg/día) se obtienen valores
séricos máximos de 10 a 30 μg/ml. Además del régimen farmacológico para infecciones importantes
por gramnegativos, la amikacina suele incluirse con otros fármacos para el tratamiento de los
complejos M. avium y M. fortuitum.
Al igual que todos los aminoglucósidos, la amikacina es nefrotóxica y ototóxica (en particular para la
porción auditiva del octavo par). En los pacientes con nefropatía es necesario vigilar la concentración
del fármaco.
4. Gentamicina
Con dosis de 5 mg/kg/día de este aminoglucósido se alcanzan concentraciones séricas adecuadas para
lograr un efecto bactericida contra casi todos los microorganismos gramnegativos. Los enterococos
a menudo son resistentes; sin embargo, la adición de la gentamicina a fármacos que actúan contra
la pared bacteriana (como penicilina o vancomicina) se relaciona con mejor acción bactericida contra
estos patógenos.
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Indicaciones, dosis y vías de administración
La gentamicina se emplea en infecciones graves por bacterias gramnegativas. La dosis habitual es
de 5 mg/kg/día por vía intravenosa una vez al día. En la endocarditis por S. viridans o E. faecalis se
combinan dosis sinérgicas más bajas de gentamicina (3 mg/kg/día) con penicilina o ampicilina. En el
tratamiento sinérgico de la endocarditis por S. viridans es tan eficaz una dosis diaria de 3 mg/kg como
las dosis diarias divididas. En caso de nefropatía la dosis debe adecuarse, como ya se describió.
5. Tobramicina
La actividad antibacteriana, efectos adversos y propiedades farmacológicas de la tobramicina son
similares a los de la gentamicina y además posee una resistencia cruzada parcial. Es más activa que
la gentamicina contra P. aeruginosa pero mucho menos activa cuando se utiliza de manera sinérgica
con penicilina contra la endocarditis enterocócica. La dosificación es igual que la de la gentamicina.
La tobramicina también se administra en aerosol (300 mg dos veces al día) en individuos con fibrosis
quística; mejora la función pulmonar y disminuye las colonias de Pseudomonas sin toxicidad y con
mínima selección de cepas resistentes.
La netilmicina comparte muchas características con la gentamicina y tobramicina y puede suministrarse
en dosis similares. Es menos ototóxica y nefrotóxica que los otros aminoglucósidos.
Drusano GL et al. Back to the future: using aminoglycosides again and how to dose them optimally.
Clin Infect Dis. 2007 Sep 15;45(6):753–60. [PMID: 17712761]
POLIMIXINAS
Las polimixinas (colistina y polimixina B) son polipéptidos básicos que ejercen acción bactericida
contra ciertos bacilos aerobios gramnegativos, incluido Pseudomonas. Debido a su distribución hística
deficiente y toxicidad elevada (en especial nefrotoxicidad y neurotoxicidad), su uso sistémico se limita
a infecciones por microorganismos gramnegativos resistentes a múltiples fármacos que sólo son
sensibles a polimixinas. Se ha utilizado la colistina con frecuencia cada vez mayor en el tratamiento de
Acinetobacter baumanii y P. aeruginosa con resistencia múltiple. La colistina es más eficaz que otros
antibacterianos para el tratamiento de P. aeruginosa resistente a múltiples fármacos en pacientes con
cáncer. La experiencia más reciente sugiere que este fármaco se acompaña de menor nefrotoxicidad y
neurotoxicidad de la descrita con anterioridad. Es preciso ajustar la dosis en presencia de nefropatía.
Hachem RY et al. Colistin is effective in treatment of infections caused by multidrug-resistant
Pseudomonas aeruginosa in cancer patients. Antimicrob Agents Chemother. 2007 June;51(6):1905–11.
[PMID: 17387153]
Munoz-Price LS et al. Acinetobacter infection. N Engl J Med. 2008 Mar 20;358(12):1271–81. [PMID:
18354105]
Sarkar S et al. Resurgence of colistin use. Am J Health Syst Pharm. 2007 Dec 1;64(23):2462–6.
[PMID: 18029951]
FÁRMACOS ANTITUBERCULOSOS
En el tratamiento de la tuberculosis y otras infecciones micobacterianas surgen problemas especiales,
ya que los microorganismos son intracelulares, tienen periodos prolongados de inactividad metabólica
y tienden a desarrollar resistencia a cualquier medicamento. En consecuencia, para retrasar el
surgimiento de esta última se instituye tratamiento farmacológico combinado. Los agentes de primera
línea, que se emplean cada vez con mayor frecuencia en combinación para el tratamiento de todas las
tuberculosis, son isoniazida, etambutol, rifampicina y pirazinamida.
Véase en el capítulo 9 el análisis de estos fármacos.
FÁRMACOS ALTERNATIVOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS
Los fármacos que se mencionan a continuación suelen considerarse sólo en casos de resistencia
farmacológica (clínica o de laboratorio) a los medicamentos de primera línea.
La capreomicina se administra por vía intramuscular en dosis de 15 a 30 mg/kg/día (dosis máxima,
1 g). Las toxicidades mayores incluyen ototoxicidad (vestibular y coclear) y nefrotoxicidad. Si es
necesario utilizarla en pacientes de edad avanzada, la dosis no debe ser mayor de 750 mg.
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La clofazimina es un colorante de la fenazina que se usa para el tratamiento de la lepra y tiene
actividad in vitro contra el complejo M. avium y M. tuberculosis. Se administra por vía oral en
dosis diaria única de 100 mg para el tratamiento de la enfermedad por el complejo M. avium. Aún
no se establece su eficacia clínica en la farmacoterapia de la tuberculosis. Los efectos secundarios
comprenden náusea, vómito, dolor abdominal y decoloración de la piel.
La cicloserina es un bacteriostático que se prescribe en dosis de 15 a 20 mg/kg (sin exceder de
1 g) por vía oral. Se ha utilizado en regímenes farmacológicos repetidos y en el tratamiento primario
de M. tuberculosis muy resistente. Suele provocar diversas disfunciones del sistema nervioso central y
reacciones psicóticas.
La etionamida, al igual que la cicloserina, es bacteriostática y se administra por vía oral en dosis de
15 a 20 mg/kg (dosis máxima, 1 g). Se ha utilizado en farmacoterapia combinada, pero se tolera mal
con irritación gástrica intensa.
Las fluoroquinolonas (ofloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina y moxifloxacina) tienen actividad in
vitro contra M. tuberculosis con MIC de 0.25 a 2 μg/ml. Se ha demostrado que estos fármacos son
efectivos para el tratamiento de la tuberculosis en los pacientes que no pueden recibir isoniazida,
rifampicina y pirazinamida; sin embargo, en algunas series se ha descrito el surgimiento inmediato de
resistencia. Las dosis incluyen ciprofloxacina, 750 mg por vía oral dos veces al día; ofloxacina, 400 mg
orales dos veces al día; y levofloxacina, 750 mg por vía oral una vez al día.
Dye C. Doomsday postponed? Preventing and reversing epidemics of drug-resistant tuberculosis. Nat
Rev Microbiol. 2009 Jan;7(1):81–7. [PMID: 19079354]
RIFAMICINAS
Además de su utilidad como fármaco de primera línea para el tratamiento de la tuberculosis, la
rifampicina se emplea como auxiliar en la farmacoterapia de infecciones por S. aureus. Cuando se usa
como monoterapia, se vincula con el rápido surgimiento de estafilococos resistentes. Sin embargo, su
adición a otros antiestafilocócicos de primera línea mejora los resultados en el tratamiento de prótesis.
La rifaximina (un derivado de la rifamicina) no se absorbe, alcanza concentraciones muy altas en
heces y tiene amplio espectro de actividad antibacteriana que incluye microorganismos grampositivos
y gramnegativos aerobios y anaerobios. Su uso se ha aprobado en mujeres no embarazadas y
personas ≥12 años de edad para el tratamiento de diarrea del viajero no invasora (200 mg tres veces
al día por tres días); no debe utilizarse cuando hay fiebre o diarrea sanguinolenta. Las rifamicinas
tienen de manera consistente una potente acción in vitro contra Clostridium difficile; algunos estudios
pequeños sugieren que la rifaximina es útil en este sentido, sobre todo en pacientes con enfermedad
recidivante. Otros posibles usos son profilaxis de la diarrea del viajero (200 mg/día) y tratamiento de
la encefalopatía hepática (400 mg dos veces al día). Se tolera bien y es segura.
Adachi JA et al. Rifaximin: a novel nonabsorbed rifamycin for gastrointestinal disorders. Clin Infect Dis.
2006 Feb 15;42(4):541–7. [PMID: 16421799]
Garey KW et al. Rifamycin antibiotics for treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea. Ann
Pharmacother. 2008 Jun;42(6):827–35. [PMID: 18430792]
Perlroth J et al. Adjunctive use of rifampin for the treatment of Staphylococcus aureus infections: a
systematic review of the literature. Arch Intern Med. 2008 Apr 28;168(8):805–19. [PMID: 18443255]
SULFONAMIDAS Y FÁRMACOS ANTIFOLATO
Actividad antimicrobiana
Las sulfonamidas son análogos estructurales del ácido p-aminobenzoico (PABA) y compiten con este
último para bloquear su conversión en ácido dihidrofólico. Inhiben a microorganismos que utilizan PABA
en la síntesis de folatos y pirimidinas. Las células animales y ciertos microorganismos resistentes
(p. ej., enterococos) utilizan folato exógeno y en consecuencia no se afectan con las sulfonamidas.
El trimetoprim y la pirimetamina son compuestos que inhiben la conversión del ácido dihidrofólico en
ácido tetrahidrofólico por bloqueo de la enzima reductasa de dihidrofolato. Estos dos fármacos suelen
utilizarse en combinación con otros medicamentos (casi siempre sulfonamidas) para prevenir o tratar
varias infecciones bacterianas y parasitarias. En dosis altas, todos inhiben la reductasa de dihidrofolato
en mamíferos; desde el punto de vista clínico, esto sólo es problemático en el caso de la pirimetamina.
Para no suprimir la médula ósea, este último fármaco se administra en forma concurrente con ácido
folínico (leucovorina).
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Las sulfonamidas rara vez se emplean solas en el tratamiento de una infección bacteriana; cuando se
combinan con otros fármacos, son útiles en la farmacoterapia de toxoplasmosis y neumocistosis.
La combinación de trimetoprim (una parte) con sulfametoxazol (cinco partes) es bactericida para
microorganismos gramnegativos como E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Salmonella y Shigella, aunque
ha surgido resistencia considerable. Es activa asimismo contra muchas cepas de Serratia, Providencia,
S. maltophilia, B. cepacia (con anterioridad Pseudomonas cepacia) y Burkholderia pseudomallei, pero
no contra P. aeruginosa. No tiene actividad contra anaerobios y enterococos, pero inhibe la mayor
parte de Nocardia y S. aureus (incluido S. aureus resistente a la meticilina), y alrededor de 50% de
S. epidermidis, M. catarrhalis, H. influenzae, H. ducreyi, L. monocytogenes y algunas micobacterias
atípicas.
Farmacocinética y administración
El trimetoprim-sulfametoxazol se absorbe bien desde el tubo digestivo y se distribuye de manera
amplia en tejidos y líquidos, incluido el líquido cefalorraquídeo; alcanza niveles séricos similares con la
administración intravenosa u oral. Es necesario ajustar la dosis en caso de nefropatía (depuración de
creatinina ≤50 ml/min).
Usos clínicos
A continuación se resumen las indicaciones actuales para las sulfonamidas.
A. INFECCIÓN
DE VÍAS URINARIAS
Las bacterias coliformes, que son la causa más común de infecciones de vías urinarias, se inhiben
en forma moderada con las sulfonamidas, aunque ha surgido resistencia amplia de E. coli. Un
curso terapéutico corto (tres días) con trimetoprim-sulfametoxazol de doble potencia oral (160 mg
de trimetoprim más 800 mg de sulfametoxazol) administrado dos veces al día es eficaz para el
tratamiento de infecciones de vías urinarias bajas en mujeres con síntomas de menos de una semana
de duración. Como el trimetoprim se concentra en la próstata, en la prostatitis aguda es eficaz
administrar una tableta de doble potencia de trimetoprim-sulfametoxazol, dos veces al día por 14 a 21
días. En la prostatitis crónica está indicada la farmacoterapia por seis a 12 semanas. Si se toma en
cuenta la tendencia a la resistencia, suele dudarse del uso sistemático de trimetoprim-sulfametoxazol
para el tratamiento empírico de infecciones de vías urinarias. En áreas en que la resistencia de E.
coli es mayor de 10 a 20% deben utilizarse fármacos alternativos para la farmacoterapia empírica.
En razón del número cada vez mayor de casos de S. aureus resistente a meticilina adquirido en la
comunidad, se ha recomendado el uso de trimetoprim-sulfametoxazol como medicamento de elección
para el tratamiento de dicha bacteria. Informes clínicos y experimentales han demostrado resultados
positivos y negativos con el uso de esta combinación. A pesar de los resultados negativos, el uso de
trimetoprim-sulfametoxazol es cada vez más frecuente, y se espera que su función en el tratamiento
de S. aureus se esclarezca por medio de ensayos clínicos controlados.
B. INFECCIONES
PARASITARIAS
El trimetoprim-sulfametoxazol es eficaz para la profilaxis y tratamiento de neumonía por Pneumocystis
e infecciones por Cyclospora e Isospora belli. En la terapéutica de la neumonía por Pneumocystis se
administran 15 a 20 mg/kg/día de trimetoprim y 75 a 100 mg/kg/día de sulfametoxazol divididos
en tres o cuatro dosis por vía intravenosa u oral (de acuerdo con la gravedad de la enfermedad) durante
tres semanas. La dosis profiláctica es de 160 mg de trimetoprim más 800 mg de sulfametoxazol todos
los días o tres veces por semana. (Cuando se administra en forma diaria también es una profilaxis
eficaz para la encefalitis toxoplásmica.) Se ha tratado con éxito la infección por I. belli en presencia de
VIH/sida con 160 mg de trimetoprim más 800 mg de sulfametoxazol por vía oral cuatro veces al día
durante 10 días, seguidos de la administración dos veces al día durante tres semanas. La ciclosporosis
se trata con éxito con 160 mg de trimetoprim y 800 mg de sulfametoxazol dos veces al día por siete
a 10 días. También se administra sulfadiazina con pirimetamina para tratar y prevenir recurrencias de
toxoplasmosis.
C. OTRAS
INFECCIONES BACTERIANAS
Las sulfonamidas son los fármacos de elección en infecciones por Nocardia. El trimetoprimsulfametoxazol se distribuye con amplitud en tejidos, penetra en el líquido cefalorraquídeo y se
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ha utilizado para el tratamiento de meningitis por bacilos gramnegativos, aunque en la actualidad
se prefieren las cefalosporinas de tercera generación. Si bien en ocasiones se utiliza para tratar
infecciones de vías respiratorias en pacientes externos, el patrón creciente de resistencia de
S. pneumoniae ha reducido su utilidad.
El trimetoprim-sulfametoxazol también es eficaz en infecciones por Enterobacter, B. pseudomallei
(melioidosis), S. maltophilia o B. cepacia; en combinación con rifampicina para erradicar el estado
de portador nasofaríngeo de estafilococos; en la profilaxis de la enfermedad meningocócica
cuando predominan cepas sensibles; para profilaxis antibacteriana en receptores de trasplantes de
órganos o pacientes con enfermedad granulomatosa crónica; en el tratamiento de meningitis por
L. monocytogenes; y tal vez en la terapéutica de la granulomatosis de Wegener pulmonar.
D. LEPRA
Se utilizan en forma amplia ciertas sulfonas (véase más adelante).
Efectos secundarios
Se observan reacciones adversas a las sulfonamidas (por lo general exantema o alteración
gastrointestinal menores) en 10 a 15% de los pacientes que no tienen VIH/sida; asimismo, hasta
en 50% de los enfermos con VIH/sida (de manera predominante exantema, fiebre, neutropenia y
trombocitopenia, con frecuencia lo bastante graves para suspender el tratamiento). Estos fármacos
tienen efectos secundarios (consecutivos en parte a hipersensibilidad y en parte a toxicidad directa)
de tal magnitud que deben considerarse siempre que aparezcan síntomas o signos inexplicables en un
paciente que tal vez los recibió.
A. EFECTOS
SECUNDARIOS SISTÉMICOS
Se han notificado casos de fiebre, eritemas cutáneos, urticaria; náusea, vómito o diarrea; estomatitis,
conjuntivitis, artritis, meningitis aséptica, dermatitis exfoliativa; depresión de la médula ósea,
trombocitopenia, anemia hemolítica (en deficiencia de G6PD) o anemia aplásica, granulocitopenia,
reacciones leucemoides; hepatitis, poliarteritis nudosa, vasculitis, síndrome de Stevens-Johnson;
hiperpotasiemia reversible y muchas otras. En virtud del riesgo del síndrome de Stevens-Johnson, los
pacientes con exantema consecutivo al uso de trimetoprim-sulfametoxazol ya no deben recibir este
medicamento. Los sujetos que informan reacción alérgica a las sulfonamidas tienen riesgo mayor de
alergia a la penicilina.
Los enfermos positivos a VIH que no toleran el trimetoprim-sulfametoxazol suelen desensibilizarse. Se
ha informado una tasa de éxito de 70% con la administración de 0.004 mg de trimetoprim más 0.02
mg de sulfametoxazol en suspensión oral y aumento de la dosis 10 veces cada hora hasta lograr una
dosis final de 160 mg de trimetoprim más 500 mg de sulfametoxazol.
B. ALTERACIONES
DE VÍAS URINARIAS
Las sulfonamidas antiguas eran relativamente insolubles y podían precipitarse en la orina. Las
sulfonamidas que se utilizan con amplitud en la actualidad (sulfametoxazol) son muy solubles y no
se justifican las advertencias anteriores para forzar líquidos. Las sulfonamidas se han relacionado
con nefritis intersticial. Los sujetos con toxoplasmosis que reciben sulfadiazina en dosis altas están
predispuestos a la cristaluria.
Proctor RA. Role of folate antagonists in the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus
infection. Clin Infect Dis. 2008 Feb 15;46(4):584–93. [PMID: 18197761]
SULFONAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA LEPRA
Varios fármacos relacionados de manera estrecha con las sulfonamidas (p. ej., dapsona) se han
empleado con eficacia en el tratamiento prolongado de la lepra. A menudo es posible suprimir las
manifestaciones clínicas de la lepra lepromatosa y tuberculoide con la prolongación del tratamiento
durante varios años. Cuando menos 5 a 30% de los microorganismos Mycobacterium leprae son
resistentes a dapsona, de tal manera que se aconseja el tratamiento inicial combinado con rifampicina.
La dapsona, 100 mg diarios, es eficaz para el tratamiento de la neumonía leve a moderada por
Pneumocystis en presencia de sida, en combinación con trimetoprim, 15 a 20 mg/kg/día divididos en
cuatro dosis. En dosis de 50 a 100 mg diarios o 100 mg dos o tres veces a la semana es eficaz en la
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infección por Pneumocystis jiroveci (antes Pneumocystis carinii) y, combinada con pirimetamina, 50 mg
por semana, previene la encefalitis por Toxoplasma en individuos infectados con VIH.
Absorción, metabolismo y excreción
Todas las sulfonas se absorben bien en el intestino, se distribuyen en forma amplia en todos los
tejidos y tienden a retenerse en piel, músculo, hígado y riñones. La piel leprosa contiene 10 veces más
medicamento que la normal. Las sulfonas se excretan por la bilis y se resorben en el intestino, con
prolongación consecuente de los valores sanguíneos terapéuticos. La excreción urinaria es variable; el
fármaco se observa en orina sobre todo conjugado con ácido glucurónico.
Dosis y vías de administración
En la sección sobre lepra del capítulo 33 se incluyen las recomendaciones.
Efectos secundarios
Las sulfonas pueden ocasionar cualquiera de los efectos secundarios comentados en las sulfonamidas.
Son comunes anorexia, náusea y vómito. Es posible que ocurran hemólisis, metahemoglobinemia
o agranulocitosis. Antes de iniciar el tratamiento con dapsona es necesario determinar las
concentraciones de G6PD. Cuando no se toleran las sulfonas pueden sustituirse con clofazimina.
FÁRMACOS ESPECIALIZADOS CONTRA BACTERIAS
1. Bacitracina
Este polipéptido tiene actividad selectiva contra bacterias grampositivas. Debido a la nefrotoxicidad
grave que implica su administración sistémica, se ha limitado a la aplicación tópica en lesiones
superficiales, por lo general en combinación con polimixina o neomicina.
2. Mupirocina
La mupirocina (antes conocida como ácido seudomónico) es un antibiótico natural producido por
Pseudomonas fluorescens; tiene actividad contra casi todos los cocos grampositivos, incluidos
S. aureus sensible y resistente a meticilina, y la mayor parte de los estreptococos (pero
no enterococos). Su uso tópico es eficaz para eliminar el estado de portador nasal de estafilococos
en la mayoría de los pacientes hasta por tres meses después de su aplicación en las narinas dos
veces al día durante cinco días. Sin embargo, los microorganismos recurren (50% al final del primer
año), y cuando se utiliza la mupirocina durante meses suelen surgir microorganismos resistentes.
A pesar del empleo intrahospitalario mínimo de este fármaco, se han observado índices altos de
resistencia en cepas de S. aureus resistentes a meticilina en pacientes quirúrgicos trasladados a la
unidad de cuidados intensivos. Estos hallazgos sugieren que el empleo de la mupirocina es limitado.
La aplicación durante cinco días al mes hasta por un año disminuye las colonias de estafilococos, lo
que a su vez reduce el riesgo de infecciones estafilocócicas recurrentes de la piel. Estudios recientes
han demostrado la disminución de infecciones pulmonares posoperatorias por estafilococos en sujetos
con colonias de estos microorganismos tratados con mupirocina. Se desconoce si es más eficaz que
el trimetoprim-sulfametoxazol o la dicloxacilina junto con rifampicina para erradicar estafilococos en
portadores nasales. El otro uso importante de la mupirocina es el tratamiento de impétigo; es útil en
la enfermedad leve.
3. Clindamicina
La clindamicina tiene actividad contra microorganismos grampositivos, entre ellos S. pneumoniae,
Streptococcus viridans, estreptococos del grupo A y S. aureus, aunque se ha descrito resistencia en
todos ellos. Los neumococos o estafilococos con mecanismo de resistencia basado en eliminación
suelen tratarse con efectividad con clindamicina. No obstante, también son resistentes a clindamicina
las cepas con resistencia a metilasa ribosómica (alrededor de 10% de las cepas). Son resistentes
asimismo los enterococos y casi todos los patógenos S. epidermidis. Sin embargo, la mayor parte
de las cepas de S. aureus resistentes a meticilina adquiridas en la comunidad (caMRSA) son hoy día
sensibles a la clindamicina. En los casos en que los aislados de caMRSA presentan resistencia a los
macrólidos, pero sensibilidad a la clindamicina, se recomienda efectuar una prueba microbiológica
adicional (prueba “D”) para confirmar la efectividad de este último fármaco. Por lo general se
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administra una dosis de 0.15 a 0.3 g por vía oral cada 6 h. Se distribuye ampliamente en tejidos, pero
no en el líquido cefalorraquídeo. Su excreción principal no es renal. En la actualidad, la clindamicina
se recomienda como opción para la profilaxis contra endocarditis después de algunos procedimientos
dentales en los pacientes alérgicos a la amoxicilina. Puede suministrarse clindamicina, 300 mg por
vía oral dos veces al día por siete días, como alternativa al metronidazol para el tratamiento de las
vaginosis bacterianas. Asimismo, es eficaz la aplicación tópica de una crema vaginal al 2% una o dos
veces al día por siete días. La clindamicina tiene actividad contra casi todos los anaerobios, incluidos
Prevotella, Clostridium, Peptococcus, Peptostreptococcus y Fusobacterium. Sin embargo, hasta 25% de
las cepas de Bacteroides es resistente, por lo que debe tenerse en consideración alguna otra opción
en el caso de una infección grave por estos microorganismos. A menudo se utiliza para el tratamiento
de infecciones menos graves por anaerobios (p. ej., neumonía por aspiración, infecciones pélvicas
y abdominales), muchas veces combinada con otros fármacos (aminoglucósidos, cefalosporinas,
fluoroquinolonas). Los individuos con infecciones hospitalarias deben recibir clindamicina, 600 a 900
mg (20 a 30 mg/kg/día) por vía intravenosa cada 8 h. También se ha utilizado en la osteomielitis
estafilocócica, especialmente en niños. Puesto que los modelos hísticos han demostrado que la
clindamicina reduce de manera considerable la producción de toxinas, conviene agregar clindamicina a
la penicilina en el tratamiento del choque tóxico por estreptococos del grupo A. En individuos alérgicos
a las sulfonamidas suele suministrarse en dosis altas (600 a 1 200 mg por vía intravenosa cada 6 h,
o 600 mg orales cada 6 h) junto con pirimetamina para el tratamiento de la toxoplasmosis del sistema
nervioso central, y al parecer es tan eficaz como la pirimetamina y la sulfadiazina. La clindamicina
combinada con primaquina es eficaz en la neumonía por Pneumocystis y de utilidad en combinación
con la quinina en el paludismo por especies falciparum. Si bien la clindamicina es útil para tratar el
absceso cerebral, no es eficaz en la meningitis.
Los efectos secundarios comunes son diarrea, náusea y exantemas cutáneos. La administración
de clindamicina y otros antibióticos se ha relacionado con colitis por antibióticos; ésta se debe a
una toxina necrosante producida por Clostridium difficile. Este microorganismo es resistente a los
antimicrobianos, cuya presencia lo selecciona y favorece tanto su crecimiento como la producción de
toxina. Es interesante señalar que la cepa hipervirulenta más reciente de C. difficile no se relaciona
con la clindamicina. En su lugar, las personas que han recibido fluoroquinolonas tienen un riesgo
mayor. Clostridium difficile suele ser sensible al metronidazol o vancomicina por vía oral (véase más
adelante) y puede tratarse con estos fármacos.
4. Metronidazol
El metronidazol es un antiprotozoárico (cap. 35) que también es activo contra la mayor parte
de los bacilos anaerobios gramnegativos (p. ej., Bacteroides, Prevotella, Fusobacterium), además de
especies de Clostridium, pero posee actividad mínima contra numerosos anaerobios grampositivos
y microorganismos microaerofílicos. Se absorbe bien por vía oral y se distribuye con amplitud en los
tejidos. Penetra bien en el líquido cefalorraquídeo y alcanza concentraciones similares a las séricas.
El fármaco se metaboliza en el hígado, de modo que es necesario disminuir las dosis en casos de
insuficiencia hepática o disfunción biliar graves.
El metronidazol se utiliza para el tratamiento de la amebosis y la giardiosis (cap. 35), así como en los
siguientes casos:
1. La vaginitis por Trichomonas vaginalis responde a una sola dosis de 2 g o 250 mg por vía oral
cada 8 h durante siete a 10 días. La vaginosis bacteriana responde a 500 mg cada 12 h durante
siete días. Asimismo, es eficaz la crema vaginal de metronidazol (0.75%) aplicada dos veces al día
por cinco días.
2. En infecciones anaerobias puede suministrarse metronidazol por vía oral o intravenosa, 500 mg
tres veces al día (30 mg/kg/día). En contraste con la clindamicina o las cefalosporinas de segunda
generación, el metronidazol tiene actividad contra la totalidad de las cepas de B. fragilis.
3. El metronidazol es menos costoso y posee igual eficacia que la vancomicina oral para el
tratamiento de la colitis por C. difficile y constituye el fármaco de elección en los casos leves a
moderados. Se recomienda una dosis de 500 mg por vía oral cada 8 h. Cuando no es posible
administrar fármacos por vía oral, se puede intentar el metronidazol intravenoso a la misma dosis,
pero su eficacia por esta vía no se ha comprobado y suele ser menos efectivo respecto de la vía
oral. Debido al surgimiento de enterococos resistentes a la vancomicina como patógenos importantes
y a la función de la vancomicina oral en la selección de estos microorganismos resistentes, en la
afectación por C. difficile debe utilizarse metronidazol como tratamiento de primera línea. Aunque el
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metronidazol y la vancomicina tienen la misma efectividad en el tratamiento de la enfermedad leve
a moderada por C. difficile, la vancomicina oral es superior al metronidazol en casos graves.
4. Preparación del colon antes de una operación intestinal.
5. Tratamiento de un absceso cerebral, a menudo en combinación con penicilina o cefalosporina de
tercera generación.
6. En combinación con claritromicina y omeprazol para el tratamiento de la infección por H. pylori.
Los efectos secundarios incluyen estomatitis, náusea y diarrea. El consumo de alcohol durante la
administración de metronidazol provoca en ocasiones reacción similar a la del disulfiram. Con el uso
prolongado en dosis altas puede presentarse neuropatía periférica reversible. El metronidazol suele
reducir el metabolismo de la warfarina y es necesario ajustar las dosis de esta última. Asimismo, es
carcinógeno en ciertos modelos de animales y mutágeno para algunas bacterias, pero hasta la fecha
no se ha comprobado en el ser humano incidencia importante de afecciones malignas.
Jones JC et al. Mupirocin resistance in patients colonized with methicillin-resistant Staphylococcus
aureus in a surgical intensive care unit. Clin Infect Dis. 2007 Sep 1;45(5):541–7. [PMID: 17682986]
Patel M et al. Prevalence of inducible clindamycin resistance among community- and hospitalassociated Staphylococcus aureus isolates. J Clin Microbiol. 2006 Jul;44(7):2481–4. [PMID: 16825368]
Zar FA et al. A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficileassociated diarrhea, stratified by disease severity. Clin Infect Dis. 2007 Aug 1;45(3):302–7. [PMID:
17599306]
5. Vancomicina
Este medicamento es bactericida para casi todos los microorganismos grampositivos, en particular
estafilococos y estreptococos, y bacteriostático en la mayor parte de los enterococos. Si bien la
vancomicina es activa contra estafilococos, los destruye con mayor lentitud en comparación con la
nafcilina. Aunque la vancomicina conserva su actividad contra estafilococos y estreptococos, han
surgido cepas de enterococos (en particular E. faecium) resistentes a este antibiótico. En pacientes que
reciben tratamiento prolongado con vancomicina se ha observado S. aureus con sensibilidad intermedia
y muy resistente. La vancomicina no se absorbe en el tubo digestivo. Sólo se administra por vía
oral para el tratamiento de enterocolitis vinculada con antibióticos. Para lograr un efecto sistémico
es necesario suministrarla por vía intravenosa (20 a 30 mg/kg/día divididos en dos o tres dosis). La
vancomicina se excreta sobre todo por los riñones. En caso de nefropatía, la vida media alcanza hasta
8 h. La vancomicina se elimina por hemodiálisis de flujo alto y hemofiltración arteriovenosa continua,
por lo que es necesario aumentar la dosis. En los individuos con insuficiencia renal, el intervalo
posológico depende de su concentración mínima. Cuando la concentración mínima desciende a 10 a 15
μg/ml es necesario repetir la dosis. Las normas más recientes sugieren utilizar dosis mayores cuando
la dosis mínima es mayor de 15 μg/ml en el tratamiento de la neumonía por S. aureus resistente
a la meticilina transmitida por el respirador. Sin embargo, no se ha comprobado que exista una
relación entre esta concentración mínima y la eficacia. Las dosis mayores (≥4 g diarios) tienen efectos
nefrotóxicos leves.
Las indicaciones para la vancomicina parenteral incluyen las siguientes: 1) Infecciones estafilocócicas
graves en sujetos alérgicos a penicilina, infecciones por S. aureus y S. epidermidis resistentes a
meticilina, e infecciones graves (neumonía, meningitis) por S. pneumoniae con resistencia muy alta.
Ningún ensayo clínico ha sugerido que la vancomicina sea mejor que los fármacos alternativos, como
linezolida y daptomicina; en cambio, algunos ensayos sí han sugerido que es menos eficaz. El fracaso
de la vancomicina en el tratamiento de las infecciones graves por S. aureus resistente a la meticilina
se ha vinculado con las cepas que poseen una MIC de 2 μg/ml; en estos casos se recomienda utilizar
otro antimicrobiano. 2) Infecciones enterocócicas graves en pacientes alérgicos a la penicilina o por
enterococos resistentes a esta última. 3) Otras infecciones por grampositivos en enfermos alérgicos a
la penicilina, por ejemplo, endocarditis por Streptococcus viridans. 4) Profilaxis quirúrgica en enfermos
alérgicos a la penicilina. 5) Infecciones por grampositivos con resistencia a múltiples fármacos, es
decir, Corynebacterium jeikeium. 6) Profilaxis de endocarditis en individuos alérgicos a la penicilina. En
casos de enterocolitis vinculada con antibióticos se instituye tratamiento con vancomicina, 0.125 g por
vía oral cuatro veces al día. Se prefiere este fármaco al metronidazol oral en el tratamiento de casos
graves por C. difficile.
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Algunas veces aparece tromboflebitis después de la inyección intravenosa. Este medicamento rara
vez es ototóxico cuando se administra en forma concomitante con aminoglucósidos o eritromicinas
intravenosas en dosis altas; tiene potencial nefrotóxico si se utiliza con aminoglucósidos. Algunos
estudios sugieren que las dosis mayores de vancomicina pueden relacionarse con incremento de la
incidencia de nefrotoxicidad. La venoclisis rápida o en dosis altas (1 g o más) puede inducir hiperemia
difusa (“síndrome del hombre rojo”), que suele evitarse si se prolonga el tiempo de aplicación a 1 a 2
h, se reduce la dosis o se administra antes un antagonista de la histamina, como hidroxizina.
Deresinkski S. Counterpoint: Vancomycin and Staphylococcus aureus-an antibiotic enters obsolescence.
Clin Infect Dis. 2007 Jun 15;44(12):1543–8. [PMID: 17516396]
Lodise TP et al. Larger vancomycin doses (at least four grams per day) are associated with an
increased incidence of nephrotoxicity. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Apr;52(4):1330–6. [PMID:
18227177]
Soriano A et al. Influence of vancomycin minimum inhibitory concentration on the treatment of
methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis. 2008 Jan 15;46(2):193–200.
[PMID: 18171250]
ESTREPTOGRAMINAS
La quinupristina/dalfopristina es una de las estreptograminas aprobadas y es una combinación de
dos derivados sintéticos de la pristinamicina (quinupristina y dalfopristina) en proporción de 30:70
que se administra por vía intravenosa. Es bactericida e inhibe la síntesis de proteínas al unirse a
los ribosomas bacterianos. Su aplicación clínica principal es el tratamiento de las infecciones por
grampositivos, en especial S. aureus y S. epidermidis resistentes a meticilina, y enterococos, incluido
E. faecium resistente a la vancomicina. La combinación no es muy activa contra E. faecalis. La dosis
recomendada es de 7.5 mg/kg/dosis intravenosa cada 8 h. Además de flebitis con la administración
periférica, los principales efectos secundarios son artralgias y mialgias que se resuelven tras suspender
el medicamento. La depuración es sobre todo hepática; las estreptograminas inhiben el sistema
del citocromo P450 e incrementan las concentraciones de ciclosporina y otros fármacos. Con el
advenimiento de la linezolida y la daptomicina, las indicaciones para este fármaco son muy limitadas.
OXAZOLIDINEDIONAS
Las oxazolidinedionas constituyen una clase de antibacterianos de los cuales el único medicamento
disponible es la linezolida, que es activa sobre todo contra patógenos grampositivos aerobios, incluidos
los neumococos resistentes a penicilina, estafilococos y enterococos resistentes a meticilina (E. faecalis
y E. faecium sensible y resistente a vancomicina). La linezolida es bacteriostática para todos estos
patógenos. Sin embargo, se han reconocido enterococos resistentes a la linezolida y la vancomicina y
S. aureus resistente a la linezolida. La biodisponibilidad oral de la linezolida es completa, con valores
séricos casi idénticos a los observados con la administración intravenosa. El fármaco se elimina
sobre todo por mecanismos no renales. Su principal toxicidad es la supresión de médula ósea con
el tratamiento prolongado, en particular de la línea plaquetaria. Otros efectos secundarios incluyen
neuropatía y toxicidad mitocondrial con el empleo a largo plazo. La linezolida es un inhibidor leve de
la monoaminooxidasa; aunque el uso simultáneo de inhibidores selectivos de recaptación de serotonina
puede conducir al síndrome de serotonina, la mayoría de los pacientes puede recibir ambos fármacos
de manera segura. En el tratamiento de la neumonía por S. aureus resistente a meticilina, los estudios
sugieren mejor respuesta clínica con linezolida en comparación con la vancomicina. Sin embargo, es
necesario confirmar estos hallazgos mediante estudios prospectivos controlados. Uno de los problemas
más inquietantes es la notificación cada vez más frecuente de enterococos y estafilococos resistentes a
la linezolida, lo que refuerza el concepto de utilizar este fármaco con prudencia.
DAPTOMICINA
La daptomicina es un lipopéptido bactericida con un espectro de actividad similar al de la linezolida
o la quinupristina-dalfopristina. Este espectro comprende al estafilococo resistente a la meticilina
y el enterococo resistente a la vancomicina; no obstante, las MIC son mucho menores para el
primero que para el segundo. La biodisponibilidad oral de la daptomicina es reducida, por lo que
sólo está disponible en presentación parenteral. Su vida media farmacológica prolongada permite la
administración una vez al día (4 mg/kg cada 24 h en infecciones cutáneas y tejidos blandos y 6 mg/kg
cada 24 h en el tratamiento de la bacteriemia y endocarditis derecha); es necesario adecuar la dosis
en caso de nefropatía. Se han suministrado hasta 10 mg/kg por día en el tratamiento de infecciones
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graves, en particular por enterococo. Su principal efecto secundario es la miopatía reversible
dependiente de la dosis que se observa luego de siete días de tratamiento. La daptomicina no puede
utilizarse en el tratamiento de infecciones de vías respiratorias porque se une al agente tensoactivo
pulmonar, lo que resulta en concentraciones mínimas del fármaco libre en las secreciones pulmonares.
Fowler VG Jr et al. S. aureus Endocarditis and Bacteremia Study Group. Daptomycin versus standard
therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med. 2006 Aug
17;355(7):653–65. [PMID: 16914701]
Herrmann DJ et al. Linezolid for the treatment of drug-resistant infections. Expert Rev Anti Infect Ther.
2008 Dec;6(6):825–48. [PMID: 19053895]
Seaton RA. Daptomycin: rationale and role in the management of skin and soft tissue infections. J
Antimicrob Chemother. 2008 Nov;62(Suppl 3):iii15–23. [PMID: 18829721]
QUINOLONAS
Las quinolonas son análogos sintéticos del ácido nalidíxico con espectro de actividad bactericida muy
amplio. Estos fármacos suprimen la síntesis bacteriana de DNA por bloqueo de la enzima girasa de
DNA.
Las quinolonas iniciales (ácido nalidíxico, ácido oxolínico, cinoxacina) no alcanzaban concentraciones
antibacterianas sistémicas después de su administración oral, de modo que sólo eran útiles como
antisépticos urinarios. Los derivados de la fluoroquinolona más recientes (ciprofloxacina, levofloxacina,
gemifloxacina y moxifloxacina) tienen actividad antibacteriana más potente, proporcionan valores
sanguíneos e hísticos útiles en clínica y su toxicidad es baja.
Actividad antimicrobiana
Se utilizan varias fluoroquinolonas. Con algunas excepciones, su espectro de actividad es similar. En
general, estos medicamentos poseen actividad moderada a excelente contra Enterobacteriaceae, pero
también son activos contra otras bacterias gramnegativas, como Haemophilus, Neisseria, Moraxella,
Brucella, Legionella, Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia, Vibrio y Aeromonas. En la última
década aumentó de manera considerable la resistencia de E. coli, y algunos centros informan tasas
hasta de 20 a 30%. La ciprofloxacina y levofloxacina son los únicos fármacos con actividad contra
P. aeruginosa, pero la resistencia gradual de este microorganismo a las fluoroquinolonas ha limitado
su aplicación. Ninguno de estos medicamentos posee actividad confiable contra S. maltophilia o
B. cepacia o contra algunos patógenos del aparato genital como Mycoplasma hominis, U. urealyticum
y Chlamydophila pneumoniae. M. tuberculosis es sensible a las quinolonas, al igual que M. fortuitum y
Mycobacterium kansasii.
Por lo regular, las fluoroquinolonas son menos potentes contra microorganismos grampositivos respecto
de los gramnegativos. La gemifloxacina, levofloxacina y moxifloxacina tienen mayor actividad en
grampositivos, incluidos neumococos y cepas de S. aureus y S. epidermidis, incluso en algunas cepas
resistentes a meticilina. Sin embargo, el surgimiento de cepas de estafilococos resistentes ha limitado
el uso de estos medicamentos en la monoterapia de las infecciones que ocasionan. El empleo de
fluoroquinolonas para el tratamiento de tuberculosis en Sudáfrica se ha vinculado con el surgimiento
de enfermedad invasiva por S. pneumoniae no sensible a la levofloxacina. Las quinolonas antiguas
inhiben de manera moderada a los enterococos, incluidos E. faecalis, S. pneumoniae, estreptococo de
los grupos A, B y D y estreptococo viridans. T. pallidum y Nocardia son resistentes.
La moxifloxacina posee actividad moderada contra numerosos anaerobios, como B. fragilis y los
anaerobios bucales, y se ha aprobado para el tratamiento de las infecciones intraabdominales. Sin
embargo, se han publicado índices cada vez mayores de resistencia anaeróbica.
Farmacocinética y administración
Las fluoroquinolonas se absorben bien por vía oral, se distribuyen con amplitud en líquidos y tejidos
corporales, y se concentran dentro de las células. Unen algunos metales pesados; por consiguiente,
su absorción se inhibe cuando se administran con hierro, calcio y otros cationes multivalentes. La
biodisponibilidad oral de las fluoroquinolonas es óptima cuando se administran 1 h antes o 2 h
después de los alimentos. Su vida media sérica varía de 4 h (ciprofloxacina) a 12 h (moxifloxacina).
Con la administración oral de 500 mg, el valor sérico máximo de la ciprofloxacina es de 2.5 μg/ml,
que es inferior al de otras quinolonas (4 a 6 μg/ml); sin embargo, la potencia ligeramente mayor de
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la ciprofloxacina in vitro en la mayor parte de los microorganismos gramnegativos compensa esta
característica. Varias fluoroquinolonas pueden suministrarse por vía intravenosa y proporcionar valores
séricos altos que varían de 4 a 9 μg/ml (cuadro 30-8). Casi todas se eliminan por vías renal y no
renal mixtas. Como resultado, en presencia de nefropatía, se acumula una cantidad moderada. Las
excepciones son ofloxacina y levofloxacina, cuya eliminación es sobre todo renal.
Usos clínicos
Las infecciones de vías urinarias por microorganismos gramnegativos resistentes a trimetoprimsulfametoxazol han propiciado que las quinolonas se consideren medicamentos de elección en áreas
con resistencia de E. coli a trimetoprim-sulfametoxazol >10 a 20%.
Gracias a su penetración eficiente en el tejido prostático, las quinolonas son eficaces en el tratamiento
de prostatitis bacteriana y constituyen una alternativa al trimetoprim-sulfametoxazol (las dosis en la
prostatitis son las mismas que en infecciones de vías urinarias, pero deben administrarse durante seis
a 12 semanas).
Las quinolonas se aprobaron para el tratamiento de ciertas infecciones de transmisión sexual. La
ofloxacina, 300 mg orales dos veces al día por siete días, es tan eficaz como la doxiciclina, 100 mg
por vía oral dos veces al día por siete días, para el tratamiento de cervicitis, uretritis y proctitis por
C. trachomatis. Asimismo, es útil en la uretritis no gonocócica por U. urealyticum. La ciprofloxacina no
es eficaz para el tratamiento de infecciones por clamidias ni de uretritis no gonocócicas. En general,
el uso de las quinolonas para el tratamiento de cualquier infección de transmisión sexual se limita por
su falta de eficacia contra la sífilis concurrente. La uretritis, cervicitis, faringitis y proctitis gonocócicas
pueden tratarse con dosis orales únicas de 500 mg de ciprofloxacina o 400 mg de ofloxacina oral; sin
embargo, debido a la prevalencia cada vez mayor de gonococos resistentes a quinolonas en Estados
Unidos, los CDC han dejado de recomendar el uso de estos fármacos para el tratamiento de gonorrea;
en su lugar aconsejan el empleo de ceftriaxona y algunas cefalosporinas orales para la farmacoterapia
de Neisseria gonorrhoeae.
La enfermedad inflamatoria pélvica se debe casi siempre a C. trachomatis, N. gonorrhoeae,
Enterobacteriaceae o anaerobios. Como resultado de la elevada tasa de N. gonorrhoeae resistente a
fluoroquinolonas, los regímenes medicamentosos que incluyen estos fármacos se recomiendan como
farmacoterapia alternativa sólo en pacientes que no toleran la ceftriaxona, cefoxitina o cefotetán
parenterales. En pacientes ambulatorios puede utilizarse tratamiento oral con ofloxacina, 400 mg dos
veces al día (o levofloxacina, 500 mg una vez al día) por 14 días, con o sin metronidazol, 500 mg
orales dos veces al día por 14 días. La epididimitis en varones jóvenes (<35 años de edad) se debe
por lo general a Chlamydia y gonococos. Si bien la ceftriaxona intramuscular más doxiciclina oral
constituyen la farmacoterapia de elección para la epididimitis aguda ocasionada con mayor probabilidad
por microorganismos entéricos, o bien con resultados negativos en el cultivo de gonococos o la prueba
de amplificación de ácido nucleico, también se puede administrar levofloxacina, 500 mg por vía oral
una vez al día (u ofloxacina, 300 mg por vía oral dos veces al día) por 10 días. Las fluoroquinolonas
se han empleado con éxito en la terapéutica de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos, así
como de osteomielitis por microorganismos gramnegativos. La ciprofloxacina, 500 a 750 mg por vía
oral dos veces al día cuando menos por seis semanas, es un tratamiento eficaz para la otitis externa
maligna.
Las quinolonas constituyen uno de los pocos fármacos orales activos contra Campylobacter, pero su
resistencia se ha incrementado. Además, tienen actividad contra los principales patógenos bacterianos
que se vinculan con diarrea (Salmonella, Shigella, E. coli toxígena); en consecuencia, se han
utilizado para el tratamiento de la diarrea del viajero y la diarrea aguda doméstica. La norfloxacina,
ciprofloxacina y ofloxacina suelen ser eficaces para la erradicación del estado de portador crónico de
Salmonella cuando se continúa el tratamiento durante cuatro a seis semanas.
Se ha utilizado ciprofloxacina para erradicar meningococos de portadores nasofaríngeos.
Las fluoroquinolonas son efectivas para la profilaxis contra las infecciones por gramnegativos en el
paciente neutropénico y se ha utilizado ciprofloxacina intravenosa combinada con algún lactámico β
para el tratamiento de la neutropenia febril.
La gemifloxacina, levofloxacina y moxifloxacina se denominan en ocasiones “fluoroquinolonas
respiratorias” por su actividad contra neumococo, incluidas las cepas resistentes a penicilinas y las
bacterias respiratorias atípicas. No obstante, su espectro tan amplio contra los aerobios gramnegativos
indica que se las debe reservar para el tratamiento de los casos resistentes o pacientes de alto riesgo,
como aquellos que sufren otras enfermedades o que han recibido algún lactámico β en fecha reciente.
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Una afección en la que está indicada la ciprofloxacina para el tratamiento de infecciones de vías
respiratorias inferiores es la fibrosis quística, en la cual el patógeno predominante es P. aeruginosa. No
obstante, la tasa creciente de resistencia a la ciprofloxacina ha limitado el uso de este fármaco para
dicha indicación.
Se ha suministrado ciprofloxacina en combinación con otros fármacos para el tratamiento de
infecciones por el complejo M. avium; la ciprofloxacina, levofloxacina, ofloxacina y moxifloxacina suelen
ser eficaces en la terapéutica de la tuberculosis resistente a múltiples fármacos.
Efectos secundarios
Los efectos secundarios más notables de las quinolonas son náusea, vómito y diarrea. Algunas
veces se observa cefalea, mareo, convulsiones, insomnio, alteraciones de la función hepática y
eritema cutáneo, así como lesiones más graves como nefropatía aguda, hipoglucemia (en especial
con gatifloxacina, que se ha retirado del mercado estadounidense) y anafilaxia. Como clase, las
fluoroquinolonas prolongan el intervalo QT; se debate si esta alteración se relaciona en mayor grado
con alguna de ellas. Las quinolonas deben emplearse con cautela en sujetos que reciben antiarrítmicos
como amiodarona o personas con antecedentes de QT prolongado. En algunos sujetos que reciben
dosis fijas de warfarina se ha observado prolongación del tiempo de protrombina y de la INR después
de la administración de ciprofloxacina, pero esta interacción es impredecible y moderada. Algunas
publicaciones notifican tendinitis y roturas tendinosas con fármacos de la quinolona. Los factores de
riesgo incluyen uso concomitante de corticoesteroides y edad >60 años. La FDA aprobó la colocación
de un aviso en la caja sobre el riesgo de tendinopatía. En pacientes que presentan síntomas
musculoesqueléticos mientras reciben fluoroquinolonas debe suspenderse el tratamiento.
Van Bambeke F et al. Multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae infections: current and future
therapeutic options. Drugs. 2007;67(16):2355–82. [PMID: 17983256]
Von Gottberg A et al. Group for Enteric, Respiratory and Meningeal Disease Surveillance in South Africa
(GERMS-SA). Emergence of levofloxacin-non-susceptible Streptococcus pneumoniae and treatment for
multidrug-resistant tuberculosis in children in South Africa: a cohort observational surveillance study.
Lancet. 2008 Mar 29;371(9618):1108–13. [PMID: 18359074]
PENTAMIDINA Y ATOVACUONA
La pentamidina y la atovacuona son medicamentos antiprotozoáricos que se utilizan sobre todo para
el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis. La pentamidina se analiza en los capítulos 31 y 35.
La atovacuona inhibe el transporte mitocondrial de electrones y tal vez el metabolismo del folato. Las
dosis sólidas se absorben mal y deben administrarse con alimentos para incrementar al máximo su
biodisponibilidad. La suspensión tiene absorción muy superior y es preferible sobre todo en individuos
de alto riesgo (con diarrea o absorción deficiente). Su actividad es moderada para P. jiroveci. En
estudios clínicos comparativos de trimetoprim-sulfametoxazol y pentamidina para el tratamiento
de neumonía por Pneumocystis en el sida, la atovacuona (750 mg orales tres veces al día por tres
semanas) fue menos eficaz que ambos fármacos pero se toleró mejor. Se ha utilizado asimismo para
profilaxis en individuos con sida en dosis de 1 500 mg diarios. Los principales efectos secundarios son
exantema, náusea, vómito, diarrea, fiebre y anormalidades de las pruebas funcionales hepáticas. El
uso de la atovacuona se limita a personas con infecciones por Pneumocystis leves a moderadas que no
responden a otros tratamientos o no los toleran.
ANTISÉPTICOS URINARIOS
Estos fármacos tienen actividad antimicrobiana en la orina, pero carecen de algún efecto antibacteriano
sistémico (o éste es muy leve). Su utilidad se limita al tratamiento y prevención de infecciones de vías
urinarias.
1. Nitrofurantoína
Este medicamento tiene actividad contra los patógenos urinarios grampositivos comunes E. faecalis
y Staphylococcus saprophyticus, aunque sólo inhibe alrededor de 50% de E. faecium. También debe
emplearse contra E. coli y Citrobacter, si bien su actividad contra Proteus, Serratia y Pseudomonas
es deficiente. Después de la administración oral se absorbe casi la mitad de la dosis, pero las
concentraciones séricas son muy bajas y no se detectan valores hísticos. Las concentraciones urinarias
son de 200 a 400 μg/ml, bastante más altas que las MIC de microorganismos sensibles. Sin embargo,
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cuando existe nefropatía, casi siempre existe una concentración urinaria subterapéutica y el fármaco
se acumula en el suero. En vista de su concentración sérica reducida, su penetración mínima en los
tejidos y su eliminación renal, la nitrofurantoína se utiliza de manera exclusiva en el tratamiento o
profilaxis de la cistitis en pacientes con una función renal normal. No se puede suministrar para el
tratamiento de la pielonefritis o la prostatitis.
La dosis diaria promedio en infecciones de vías urinarias es de 100 mg por vía oral cuatro veces
al día, con alimentos. El preparado en macrocristales puede proporcionarse en dosis de 100 mg
dos veces al día. La dosis diaria única de 50 a 100 mg suele evitar infecciones recurrentes de vías
urinarias en mujeres.
La nitrofurantoína oral provoca náusea y vómito. Se tolera mejor la formulación cristalina que los
preparados anteriores. En pacientes con deficiencia de G6PD es posible la anemia hemolítica. Otros
efectos secundarios son exantemas cutáneos y, rara vez, neuropatía periférica. Pueden presentarse
reacciones pulmonares de hipersensibilidad agudas y crónicas; con el uso prolongado se ha observado
fibrosis pulmonar.
2. Fosfomicina
La fosfomicina trometamina es un derivado del ácido fosfónico que tiene utilidad para el tratamiento
de infecciones no complicadas de vías urinarias. Su espectro de actividad incluye E. coli, E. faecalis y
otros patógenos urinarios gramnegativos aerobios, pero no P. aeruginosa. La fosfomicina se expende
en sobres de 3 g y puede servir para el tratamiento de los microorganismos mencionados con dosis
únicas. Al igual que la nitrofurantoína, no debe suministrarse en infecciones sistémicas. Sin embargo,
las concentraciones mayores en orina permiten utilizarla en bacteriurias no complicadas. En contraste,
la fosfomicina disódica para aplicación intravenosa está disponible en Europa, y podría ser de utilidad
en el tratamiento de infecciones más graves. Los efectos secundarios que se notifican con mayor
frecuencia son diarrea, cefalea y náusea.
Falagas ME et al. Fosfomycin: use beyond urinary tract and gastrointestinal infections. Clin Infect Dis.
2008 Apr 1;46(7):1069–77. [PMID: 18444827]
ANTIMICÓTICOS
Rara vez se instituye tratamiento antimicótico empírico, excepto en pacientes neutropénicos febriles
y otros de alto riesgo. La farmacoterapia se reserva para situaciones en que se observan levaduras
o mohos en preparaciones de KOH o se piensa que los microorganismos aislados son patógenos. Se
dispone de pruebas de sensibilidad antimicótica estandarizadas para especies de Candida que predicen
el resultado clínico final. En contraste, no suele haber pruebas de sensibilidad para la mayor parte de
los hongos; los resultados in vitro de estos patógenos predicen con menor exactitud los resultados
clínicos finales.
1. Anfotericina B
La anfotericina B inhibe in vitro varios microorganismos que provocan infecciones micóticas sistémicas
en el ser humano, entre ellos Aspergillus, Histoplasma, Cryptococcus, Coccidioides, Candida,
Blastomyces, Sporothrix y otros, y puede utilizarse para su tratamiento. Pseudallescheria boydii y
Fusarium son casi siempre resistentes a este fármaco.
No hay consenso sobre la forma en que debe administrarse la anfotericina B convencional ni en cuanto
a la dosis y duración del tratamiento. No se requiere una dosis de prueba, ya que es en extremo raro
que induzca anafilaxia. La dosis diaria de anfotericina B en casi todas las infecciones micóticas varía de
0.3 a 0.7 mg/kg, aunque las debidas a Aspergillus y Mucor suelen tratarse con 1 a 1.5 mg/kg diarios.
En la meningitis criptocócica y tal vez la candidosis sistémica es útil el tratamiento combinado con
flucitosina. La anfotericina B puede tener cierto beneficio en la meningoencefalitis por Naegleria.
Asimismo, se ha utilizado en forma profiláctica para prevenir infecciones micóticas invasoras en
receptores de trasplante de médula ósea; empero, otros fármacos son menos tóxicos y pueden ser
más eficaces. Aún no se determina si en pacientes febriles que no responden a los antibióticos de
amplio espectro es mejor el uso profiláctico de antimicóticos que el tratamiento empírico temprano.
En enfermos con catéteres de Foley que sufren candiduria, las irrigaciones vesicales con anfotericina
B reducen el número de colonias; no obstante, la eficacia de esta irrigación es marginal y rara vez se
erradica por tiempo prolongado la afección.
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Ni las nefropatías ni las hepatopatías modifican la disposición farmacocinética de la anfotericina. El
fármaco se concentra en pulmones, hígado, bazo y riñones con penetración mínima en piel o tejido
adiposo; no se elimina con la hemodiálisis.
La administración intravenosa de anfotericina B suele causar escalofrío, fiebre, vómito y dolor de
cabeza. Como regla, las venoclisis durante 1 a 2 h se toleran tan bien como las que se administran
en 4 a 6 h; sin embargo, los sujetos que presentan efectos secundarios relacionados con la venoclisis
se benefician cuando se reduce la velocidad de administración. Es posible incrementar la tolerancia al
reducir de manera temporal la dosis o mediante la premedicación con paracetamol y difenhidramina.
La adición de 25 mg de hidrocortisona a la venoclisis atenúa la incidencia de escalofrío y la
meperidina (25 a 50 mg) es eficaz para suprimirlo una vez que inicia. La administración intravenosa
central elimina la posibilidad de tromboflebitis. Asimismo, son comunes las alteraciones electrolíticas
(hipopotasiemia, hipomagnesiemia, acidosis tubular renal distal). El daño renal se puede reducir con
sodio complementario. Por lo tanto, se recomienda administrar 0.5 a 1.0 L de solución salina al 0.9%
antes de la infusión de anfotericina B.
La nefrotoxicidad de la anfotericina condujo al desarrollo de productos de anfotericina B con base
lipídica. Los fármacos de uso más frecuente son el complejo lipídico de anfotericina B (ABLC) y
anfotericina B liposómica (L-AmB). La formación de complejos de anfotericina B con lípidos permite
administrar dosis más altas (3 a 6 mg/kg, de acuerdo con la preparación y la especie de hongo).
La dosis de 10 mg/kg/día de anfotericina liposómica no es mejor que la de 3 mg/kg/día para el
tratamiento de infecciones invasivas por hongos; sin embargo, la primera se relaciona con incremento
significativo de nefrotoxicidad. Las formulaciones lipídicas son muy efectivas para el tratamiento de
leishmaniosis visceral. Los cursos cortos (cinco a 10 días) con dosis bajas (2 a 4 mg/kg al día, de
acuerdo con la preparación utilizada) son muy efectivos para erradicar el parásito, tal vez por la
distribución del fármaco en su principal sitio de invasión, el sistema reticuloendotelial.
Estos preparados se acompañan de menor nefrotoxicidad que la anfotericina B convencional.
La anfotericina liposómica es un poco menos nefrotóxica que la ABLC. Los efectos secundarios
relacionados con la venoclisis son variables; se tolera mejor la anfotericina liposómica. Esta última
es igual o mejor que la anfotericina B convencional en la neutropenia febril, sobre todo para prevenir
infecciones repentinas por Candida.
El costo de los productos lipídicos es mucho mayor que el de la anfotericina B convencional. La
disponibilidad de la anfotericina de base lipídica, equinocandinas y triazoles aportó opciones adicionales
para la prevención y terapéutica de las infecciones micóticas.
Cornely OA et al. Liposomal amphotericin B as initial therapy for invasive mold infections: a
randomized trial comparing a high-loading dose regimen with standard dosing (AmBiLoad Trial). Clin
Infect Dis. 2007 May 15;44(10):1289–97. [PMID: 17443465]
Mohr J et al. Current options in antifungal pharmacotherapy. Pharmacotherapy. 2008 May;28(5):614–
45. [PMID: 18447660]
Walsh TJ et al. Infectious Diseases Society of America. Treatment of aspergillosis: clinical practice
guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2008 Feb 1;46(3):327–60.
[PMID: 18177225]
2. Nistatina
La nistatina tiene un espectro amplio de actividad antimicótica, pero se utiliza casi de manera
exclusiva para el tratamiento de infecciones superficiales por Candida. Es muy tóxica para su
administración sistémica y no se absorbe bien en las mucosas ni en el tubo digestivo. Se dispone de
varios preparados, incluidos una suspensión oral (100 000 unidades/ml) y ungüentos, geles y cremas
(100 000 unidades/g). Para la candidosis bucal se prescribe una suspensión de 500 000 U como
enjuague que se repite cuatro veces al día cuando menos durante dos días después de la resolución
de la infección. Las infecciones de la piel se tratan con crema o ungüento, 100 000 unidades, aplicados
en el área afectada dos veces al día en tanto se resuelve la infección.
3. Flucitosina
La flucitosina inhibe algunas cepas de Candida, Cryptococcus, Aspergillus y otros hongos. Las dosis
orales de 3 a 8 g diarios (75 a 150 mg/kg/día) proporcionan valores terapéuticos en suero, orina y
líquido cefalorraquídeo. Cuando se utiliza como monoterapia surge a menudo resistencia, por lo que no
debe suministrarse como fármaco aislado, con excepción de la candiduria.
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En las nefropatías, la flucitosina se acumula hasta alcanzar una concentración tóxica y es necesario
ajustar la dosis. Los pacientes con VIH y una función renal normal no toleran la dosis de flucitosina
administrada con anterioridad (150 mg/kg/día, divididos en cuatro dosis) de manera que se
recomienda utilizar 75 a 100 mg/kg/día. El medicamento se elimina con efectividad mediante
hemodiálisis. Los efectos tóxicos incluyen depresión de la médula ósea, anormalidad de la función
hepática y náusea. La supresión de la médula ósea se debe a la conversión de flucitosina en
fluorouracilo. Se ha demostrado que el uso combinado de flucitosina y anfotericina B es útil en la
meningitis criptocócica y tal vez la candidosis sistémica.
4. Natamicina
La natamicina es un fármaco antimicótico polieno eficaz para diferentes hongos in vitro. Cuando
se combina con medidas quirúrgicas apropiadas, suele ser útil la aplicación tópica de la suspensión
oftálmica al 5% en el tratamiento de la queratitis por Fusarium, Acremonium (Cephalosporium) u otros
hongos. Al parecer, la toxicidad consecutiva a la aplicación tópica es baja.
5. Terbinafina
La terbinafina (una alilamina) anula la función de la membrana de las células micóticas al bloquear la
síntesis de ergosterol. Está disponible en forma tópica y en tabletas de 250 mg para su administración
oral. En infecciones de las uñas de los pies se recomienda una dosis diaria de 250 mg durante 12
semanas y por seis semanas en infecciones ungueales de los dedos de las manos (la tasa de éxito
es de casi 70%). El tratamiento intermitente (una semana con él y tres sin medicamento) es tan
eficaz como la farmacoterapia continua por seis a 12 semanas. El fármaco también es activo contra
muchas cepas de Candida y Aspergillus, y se ha utilizado en combinación con otros antimicóticos
en la terapéutica de infecciones graves por estos patógenos. Casi todos los efectos secundarios son
leves (diarrea, dispepsia) o transitorios (alteración del gusto). Se han notificado casos raros de lesión
hepática grave.
6. Imidazoles y triazoles antimicóticos
Estos antimicóticos suprimen la síntesis de ergosterol, lo que resulta en inhibición de la actividad
enzimática relacionada con la membrana, el crecimiento de la pared celular y la replicación.
El clotrimazol administrado por vía oral en forma de trociscos de 10 mg cinco veces al día previene
y trata la candidosis bucal. Las tabletas vaginales de azol insertadas de forma diaria durante uno a
siete días son eficaces en la candidosis vaginal. Asimismo se dispone de preparados tópicos para el
tratamiento de dermatofitos cutáneos.
El fluconazol es un bis-triazol con actividad similar a la del cetoconazol; es hidrosoluble y puede
administrarse por vías oral e intravenosa. La absorción del fármaco después de la administración oral
no depende del pH. Penetra bien en el líquido cefalorraquídeo y los ojos. Se ha demostrado que es
bastante eficaz en el tratamiento de infecciones por Candida, Cryptococcus y Blastomyces. Candida
albicans, C. tropicalis y C. parapsilosus suelen ser sensibles al fluconazol, pero muchas especies
de Candida (C. krusei, C. glabrata, etc.) son casi siempre resistentes. Se han observado cepas de
C. albicans resistentes a fluconazol, sobre todo en individuos con VIH/sida que reciben tratamiento
prolongado con este medicamento. Con la aparición del tratamiento antirretrovírico altamente activo
(HAART) se redujo en esta población de pacientes la tasa de resistencia de C. albicans a fluconazol.
El fármaco no es activo contra Aspergillus, Mucor y Pseudallescheria. El fluconazol es eficaz para la
candidosis bucofaríngea y la esofagitis candidósica en sujetos con inmunosupresión; es igual o mejor
que las cremas vaginales y los supositorios para tratar la candidosis vaginal, en que la dosis oral
única de 150 mg resulta efectiva en 80 a 90% de las pacientes. En dosis de 400 mg diarios por vía
intravenosa u oral es tan eficaz como la anfotericina B, 0.5 a 0.6 mg/kg/día, en la candidemia de
individuos neutropénicos y sin neutropenia. Casi todas estas infecciones se relacionan con accesos
intravenosos, que es indispensable extraer para lograr el éxito terapéutico. El fluconazol (200 mg/
día) es eficaz para el tratamiento supresor prolongado de meningitis criptocócica en personas con
VIH/sida, y es el fármaco de elección en estos casos. En el tratamiento de la meningitis criptocócica,
las tasas de respuesta y mortalidad total son iguales en pacientes tratados con fluconazol oral y
anfotericina B. Sin embargo, la mortalidad en las primeras dos semanas es mayor con fluconazol y
la esterilización del líquido cefalorraquídeo es más lenta con este mismo fármaco. Por lo tanto, casi
siempre la inducción se lleva a cabo con anfotericina B durante dos semanas seguido de fluconazol
oral. Una dosis diaria de 400 mg de fluconazol es efectiva contra la meningitis por Coccidioides
(respuesta de 80%), pero la mejoría es lenta y tarda hasta cuatro a ocho meses. Se han administrado
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dosis mayores (800 a 1 200 mg diarios) pero no han resultado superiores a las dosis habituales. El
fluconazol, 400 mg al día, es eficaz para la profilaxis de infecciones micóticas superficiales e invasoras
en receptores de trasplantes de médula ósea e hígado, pero en la actualidad suscita preocupación la
posibilidad de superinfecciones por microorganismos resistentes (C. krusei, C. glabrata, Aspergillus).
Debido a que la incidencia total de afectación micótica invasora en la infección por VIH es baja, no se
recomienda profilaxis en todos los casos para prevenirla, en especial con el advenimiento de regímenes
farmacológicos antirretrovíricos más potentes. La farmacoterapia con fluconazol también es eficaz en
casos de leishmaniosis cutánea por Leishmania major en dosis de 200 mg/día durante seis semanas.
El fluconazol se absorbe bien por vía oral (biodisponibilidad >90%) y los valores séricos se aproximan
a los que se observan después de la administración intravenosa de la misma dosis. En consecuencia, a
menos que el paciente sea incapaz de tomar el medicamento o inestable desde el punto de vista
hemodinámico, la vía de administración preferible es la oral. Aunque el fluconazol suele tolerarse
bien, se acompaña de náusea y vómito dependientes de la dosis. Se han publicado alteraciones en las
pruebas de función hepática (aminotransferasa de alanina [ALT], aminotransferasa de aspartato [AST])
y hepatitis. Si bien es menos potente que otros azoles (itraconazol, voriconazol), el fluconazol inhibe al
citocromo P450 y reduce la eliminación de ciertos fármacos. La rifampicina y la fenitoína aumentan el
metabolismo del fluconazol, por lo que es necesario incrementar la dosis de este último.
El itraconazol es un triazol oral de biodisponibilidad variable. Se absorbe en forma moderada a
través del tubo digestivo (el alimento aumenta la absorción 30 a 60%; los antiácidos y antagonistas
del receptor H2 la disminuyen) y se distribuye con amplitud en tejidos, con la notable excepción del
sistema nervioso central (no se detectan valores en el líquido cefalorraquídeo). La solución de
itraconazol se absorbe de manera más predecible que las tabletas. Aunque esta última formulación
debe administrarse con alimentos, se absorbe mejor con el estómago vacío. El hígado metaboliza
este fármaco y no es necesario hacer ajustes en casos de problemas renales. Es muy eficaz en casi
todas las cepas de Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus neoformans,
Sporotrichum schenkii y varios dermatofitos. También tiene actividad contra especies de Aspergillus,
pero no contra Fusarium ni Zygomycetes. El itraconazol, en dosis de 200 a 400 mg/día, es eficaz
en casos de histoplasmosis localizada o diseminada, y está aprobado para el tratamiento de esta
afección. Asimismo es útil en la esporotricosis, en infecciones dermatofíticas (incluidas las ungueales)
y en las candidosis bucal y esofágica. Es al menos tan eficaz como el fluconazol en el tratamiento
de coccidioidomicosis no meníngea y puede ser superior como farmacoterapia para la afectación
esquelética. En dosis de 200 mg dos veces al día incrementa la tolerancia al ejercicio y reduce los
requerimientos de corticoesteroides en individuos con aspergilosis broncopulmonar alérgica. Ha recibido
ya aprobación para la onicomicosis; el tratamiento intermitente con 200 mg dos veces al día durante
una semana de cada mes, repetido por cuatro meses consecutivos, es eficaz en 70% de los casos.
Los efectos adversos son similares a los del fluconazol, sobre todo anorexia, náusea, vómito y dolor
abdominal. Se ha encontrado eritema cutáneo hasta en 8% de los pacientes. Rara vez se acompaña
de hepatitis e hipopotasiemia. El itraconazol exacerba de modo ocasional la insuficiencia cardiaca. Los
agentes que incrementan las enzimas del metabolismo farmacológico hepático (isoniazida, rifampicina,
fenitoína, fenobarbital) aumentan el metabolismo del itraconazol, por lo que es necesario aumentar la
dosis cuando se administran estos medicamentos de modo simultáneo. El itraconazol también deteriora
el metabolismo de la ciclosporina y puede incrementar las concentraciones de ciertos fármacos,
incluidas la digoxina y la warfarina.
La dosis habitual es de 200 mg, una o dos veces al día con los alimentos.
El voriconazol es un triazol antimicótico con amplia actividad in vitro contra la mayor parte de las
especies de Candida y hongos, como Aspergillus, Fusarium, Pseudallescheria y otros. Es tan eficaz
como la anfotericina liposómica para el tratamiento de infecciones micóticas comprobadas y posibles
en individuos neutropénicos febriles, y superior en la prevención de fungemias intercurrentes. El
voriconazol es más eficaz que la anfotericina convencional como farmacoterapia en la aspergilosis
diseminada. Asimismo, estudios en animales sugieren que el voriconazol es el fármaco más eficaz
para Aspergillus, en particular combinado con caspofungina u otra equinocandina. El voriconazol es
el fármaco de elección en el tratamiento de infecciones por Fusarium y Scedosporium, y se utiliza
en gran medida en la terapéutica de pacientes neutropénicos con infección micótica comprobada
o posible. La actividad del voriconazol contra los cigomicetos es limitada y algunas instituciones
han observado un mayor índice de infección por Rhizopus y Mucor en los pacientes que reciben un
trasplante de células primordiales y voriconazol. Al igual que el fluconazol, la administración oral
proporciona absorción predecible. Las alteraciones visuales transitorias relacionadas con la venoclisis,
en particular durante la primera semana de tratamiento, son la principal toxicidad vinculada con el
voriconazol, que además se acompaña de reacciones de fotosensibilidad. Tal y como se observa con el
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itraconazol, el voriconazol tiene varias interacciones farmacológicas; los inductores enzimáticos pueden
reducir sus valores en plasma con posible disminución de la eficacia. El voriconazol inhibe la actividad
del citocromo P450 al reducir la depuración de múltiples fármacos, incluidos ciclosporina y tacrolimús.
El posaconazol es un antimicótico derivado del itraconazol con espectro de actividad similar al
del voriconazol, que abarca levaduras y especies de Aspergillus. A diferencia del voriconazol, el
posaconazol tiene actividad contra hongos cigomicetos similar a la de la anfotericina. Estudios sobre
tratamientos de último recurso demuestran su eficacia contra estos patógenos. El posaconazol es
mejor que el fluconazol para prevenir la neutropenia. El fármaco sólo está disponible como formulación
oral, lo cual limita su empleo en pacientes más graves. El posaconazol siempre debe administrarse con
alimentos para asegurar la biodisponibilidad oral adecuada; mecanismos no renales son su principal vía
de eliminación. Al igual que otros azoles, el posaconazol provoca sobre todo efectos secundarios en el
tracto gastrointestinal superior, además de causar alteraciones ocasionales en las pruebas de función
hepática. Aunque no es tan problemático como el voriconazol, el posaconazol inhibe al citocromo P450.
El cetoconazol, el primer azol oral biodisponible, se ha utilizado en el tratamiento de diversas
infecciones micóticas. Sin embargo, la mejoría del espectro de actividad, la toxicidad reducida y la
farmacocinética superior de los azoles más recientes los han relegado a una función secundaria.
Anaissie EJ. Trial design for mold-active agents: time to break the mold-aspergillus in neutropenic
adults. Clin Infect Dis. 2007 May 15;44(10):1298–306. [PMID: 17443466]
Nagappan V et al. Reviews of anti-infective agents: posaconazole: a broad-spectrum triazole antifungal
agent. Clin Infect Dis. 2007 Dec 15;45(12):1610–7. [PMID: 18190324]
7. Equinocandinas
Las equinocandinas (caspofungina, anidulafungina, micafungina) suprimen la síntesis de la pared
celular micótica. Son activas contra Candida (incluidas especies distintas de albicans) y especies
de Aspergillus. No son activas contra Cryptococcus ni Fusarium. Su vida media farmacológica
prolongada permite la dosificación única diaria. No es necesario modificar la dosis en los pacientes
con nefropatía, pero la hepatopatía moderada a grave obliga a reducir la dosis de caspofungina.
Debido a que la rifampicina y la fenitoína acentúan de manera notoria el metabolismo de la
caspofungina, es necesario incrementar las dosis del antimicótico cuando se administran estos
medicamentos de manera concomitante. Estudios en animales sugieren que la caspofungina es
inferior al voriconazol en el tratamiento de Aspergillus; pese a ello, la adición de caspofungina al
voriconazol se acompaña de efectos aditivos o sinérgicos in vitro e in vivo. La caspofungina es superior
a la anfotericina B convencional en el tratamiento de candidemia, en especial por mayor tolerancia
del paciente. Las equinocandinas deben considerarse fármacos de elección en la farmacoterapia de
infecciones por C. glabrata y C. krusei. Se ha establecido que la micafungina es tan eficaz como la
anfotericina liposómica en el tratamiento de candidemia y candidosis invasiva, pero menos tóxica. La
anidulafungina es al menos tan eficaz como el fluconazol para combatir otras candidosis invasivas.
Estos fármacos se acompañan de muy poca toxicidad o efectos secundarios. Es común que se libere
histamina con compuestos polipéptidos básicos como las equinocandinas; por esta razón se han
informado reacciones vinculadas con la venoclisis. Aunque se ha observado incremento en las pruebas
de función hepática con la combinación de caspofungina y ciclosporina, análisis más recientes señalan
que es posible administrar con seguridad ambos fármacos de manera simultánea. Si se toman en
cuenta las similitudes en cuanto a espectro y seguridad entre los productos de esta clase, es probable
que la elección del fármaco se base en diferencias de costo.
Betts R et al. Efficacy of caspofungin against invasive Candida or Aspergillus infections in neutropenic
patients. Cancer. 2006 Jan 15;106(2):466–73. [PMID: 16353208]
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[PMID: 16779750]
QUIMIOTERAPIA ANTIVÍRICA
Varios compuestos pueden influir en la replicación vírica y el desarrollo de una enfermedad vírica.
La amantadina tiene actividad contra la gripe A (pero no contra la B) y se ha comprobado su
eficacia como profiláctico y terapéutico. Sin embargo, en razón del alto índice de resistencia gripal,
en fecha reciente se ha retirado la recomendación para su uso (junto con la rimantadina) para tratar
esta enfermedad. La acción principal para prevenir la influenza es la vacunación. La dosis habitual
para el adulto es de 200 mg por vía oral por día (en las personas mayores de 65 años de edad,
100 mg). El índice de resistencia mundial a la amantadina/rimantadina se ha incrementado de
forma considerable en los últimos años. Como resultado de esta predisposición a la resistencia, los
inhibidores de la neuraminidasa (como zanamivir u oseltamivir) se han convertido en los fármacos de
elección para el tratamiento y la profilaxis. En previsión de una posible pandemia de gripe aviar, los
CDC han recomendado el uso de inhibidores de la neuraminidasa, tanto por las tendencias actuales
de resistencia como por los registros históricos de resistencia a la amantadina surgida durante el
tratamiento. Los efectos indeseables más notables son insomnio, pesadillas y ataxia, en especial en
la edad avanzada. En ocasiones, la amantadina se acumula y es más tóxica en los pacientes con
problemas renales, por lo que la dosis debe reducirse. La rimantadina, análogo de la amantadina, es
tan efectiva como esta última y tiene menos efectos adversos sobre el sistema nervioso central. Los
CDC recomiendan más la rimantadina que la amantadina en el tratamiento de la influenza.
Los inhibidores de la neuraminidasa, incluidos el zanamivir inhalado y las tabletas de oseltamivir,
se utilizan en la prevención y tratamiento de la influenza A y B y además son activos contra el virus
de la influenza aviar. Sin embargo, en la influenza estacional 2008-2009 ha surgido gran resistencia al
oseltamivir en la cepa predominante de influenza A H1N1. Estas cepas son aún sensibles al zanamivir.
Asimismo, las cepas resistentes al oseltamivir de virus de la influenza aviar también son sensibles
al zanamivir. Aunque por ahora no hay una vacuna para la influenza aviar, la prevención futura
depende de la inmunización y no de los antivíricos. Como ocurre con la amantadina y la rimantadina,
los inhibidores de la neuraminidasa deben administrarse poco después del inicio (antes de 48 h) de los
síntomas para que sean efectivos. Algunos pacientes tienen dificultades para usar inhaladores de
zanamivir, en especial los que padecen asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; en este
grupo hay informes de broncoespasmo. Los efectos secundarios más frecuentes del oseltamivir son
gastrointestinales. Ambos fármacos se administran dos veces al día (oseltamivir, 75 mg orales;
zanamivir, 10 mg por inhalación) durante cinco días cuando se emplean como tratamiento. Estos dos
medicamentos reducen la duración de los síntomas a sólo un día y la eliminación vírica a dos días.
Ambos fármacos también son eficaces para prevenir la enfermedad en contactos caseros cuando
se administran de manera profiláctica (oseltamivir, 75 mg orales una vez al día; zanamivir, 10 mg
inhalados una vez al día) por 10 días.
El aciclovir es activo contra el virus del herpes simple y virus de la varicela zoster. En células
infectadas por herpes tiene actividad selectiva en la polimerasa del DNA vírico y en consecuencia
inhibe la proliferación del virus. Su administración intravenosa (15 mg/kg/día divididos en tres
dosis) es útil en el tratamiento del herpes simple mucocutáneo y en el paciente con mala respuesta
inmunitaria. Por lo general reduce el dolor, acelera la cicatrización y evita la diseminación del herpes
zoster y la varicela en individuos con mala respuesta inmunitaria. La dosis común en la infección
por varicela zoster es de 30 mg/kg/día por vía intravenosa en tres dosis iguales. El medicamento
no tiene efecto en el establecimiento de la latencia, la frecuencia de recurrencia o la incidencia
de la neuralgia posherpética. El aciclovir (30 mg/kg/día por vía intravenosa en tres dosis iguales)
es el fármaco de elección en la encefalitis herpética. El aciclovir intravenoso u oral es eficaz en la
profilaxis de infecciones herpéticas mucocutáneas y viscerales recurrentes en personas con trasplante
e inmunosupresión grave; además, previene (profilaxis) la enfermedad por citomegalovirus (CMV) en
algunos casos de trasplante (riñón y tal vez médula ósea) pero no en otros (hígado).
El aciclovir oral, en dosis de 400 mg tres veces al día durante siete a 10 días, es eficaz en infecciones
genitales primarias por herpes simple; las dosis de 800 mg tres veces al día durante dos días en el
herpes genital recurrente disminuyen la diseminación vírica y los síntomas. La terapéutica supresora
(400 mg dos veces al día) durante cuatro a seis meses reduce la frecuencia y gravedad de las lesiones
herpéticas genitales recurrentes. La incidencia del aciclovir en los síntomas o diseminación vírica del
herpes labial recurrente es mínima, y no suele suministrarse en esta enfermedad. Sin embargo, en
dosis de 400 mg dos veces al día es eficaz para prevenir el herpes labial recurrente en personas con
recaídas frecuentes y evitar recidivas inducidas por el sol.
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Otras indicaciones del aciclovir oral incluyen: 1) tratamiento de la queratitis herpética aguda y
anticipación de recurrencias; 2) prevención y tratamiento del panadizo herpético; 3) aceleración de la
cicatrización de herpes zoster en sujetos inmunocompetentes si se inicia en el transcurso de 48 h a
partir del inicio (800 mg cinco veces al día por siete días); 4) cicatrización más rápida del exantema
y disminución de los síntomas clínicos de la varicela primaria en adultos y niños cuando se instituye
en el transcurso de 24 h a partir del inicio del exantema y se continúa durante cinco a siete días;
5) tratamiento de la proctitis herpética (400 mg cinco veces al día por 10 días); 6) prevención de
infecciones por herpes simple y CMV en receptores de trasplantes (en dosis de 800 mg cuatro o cinco
veces al día); 7) prevención del eritema multiforme relacionado con herpes simple, y 8) profilaxis de
la varicela en contactos domiciliarios predispuestos.
El ungüento tópico de aciclovir al 5% suele acortar el periodo de dolor y eliminación vírica en las
lesiones orales mucocutáneas del herpes simple en pacientes con inmunosupresión, pero no en sujetos
con mala respuesta inmunitaria; en contraste, es posible que la crema de aciclovir o el ungüento de
penciclovir (véase más adelante la sección sobre famciclovir) disminuyan la duración del dolor y la
eliminación vírica alrededor de un día en estos últimos. El aciclovir oral es mucho más eficaz que el
tratamiento tópico.
La biodisponibilidad oral absoluta del aciclovir es de 10 a 30%. El famciclovir y valaciclovir (véase más
adelante) se absorben mucho mejor que el aciclovir oral y se administran con menos frecuencia. Es
necesario reducir la dosis en caso de nefropatía. Como la hemodiálisis atenúa en grado considerable
los valores séricos, debe administrarse la dosis diaria después de este procedimiento.
El aciclovir es relativamente atóxico. Con la administración intravenosa se ha descrito su precipitación
en los túbulos renales, lo cual se evita mejor al conservar hidratación y flujo urinario adecuados.
La toxicidad en el sistema nervioso central se manifiesta por confusión, agitación, temblores y
alucinaciones. Se ha descrito resistencia, por lo general en individuos con inmunosupresión que
recibieron múltiples cursos de tratamiento.
El famciclovir es un profármaco del penciclovir. Después de la administración oral su absorción
alcanza 75 a 80% y se desacetila en la pared intestinal al medicamento activo, penciclovir. Tal y como
se observa con el aciclovir, el penciclovir inhibe la replicación por interferencia con la polimerasa del
DNA vírico. Las cepas del virus del herpes simple y la varicela zoster resistentes al aciclovir también
lo son al famciclovir. Este último, en dosis de 500 mg tres veces al día por siete días, acelera la
cicatrización de lesiones en el herpes zoster agudo cuando se administra en el transcurso de 72 h
a partir del inicio del exantema. El famciclovir en dosis de 125 mg dos veces al día por cinco días
es eficaz en el tratamiento del herpes genital recurrente; las dosis de 500 mg dos veces al día son
eficaces para el tratamiento supresor por tiempo prolongado.
El valaciclovir es un profármaco del aciclovir con biodisponibilidad oral mucho mayor en comparación
con este último. Una vez que se absorbe, se convierte en aciclovir, pero con valores séricos tres a
cinco veces más altos que los obtenidos con éste. El valaciclovir en dosis de 1 g tres veces al día por
siete a 10 días es eficaz en el tratamiento de herpes zoster cuando se administra en el transcurso
de 72 h a partir del inicio del exantema, y un poco más eficaz que el aciclovir para aliviar el dolor
relacionado con este trastorno. Acorta el curso de los episodios iniciales del herpes genital (1 g dos
veces al día por siete a 10 días), puede utilizarse para el tratamiento de herpes genital recurrente
(500 mg dos veces al día por tres días) y es eficaz en la profilaxis del herpes genital recurrente
cuando se administra en dosis única diaria de 1 g. La profilaxis con valaciclovir (500 mg al día)
reduce la tasa de diseminación vírica y la transmisión de herpes en parejas monógamas discordantes.
En dosis de 2 g cuatro veces al día es más eficaz el valaciclovir que el placebo en la prevención de
infecciones por CMV en receptores de riñón seronegativos de donante seropositivo. El perfil de efectos
secundarios del valaciclovir es comparable con el del aciclovir.
El foscarnet (fosfonoformato trisódico) es un análogo de pirofosfato que inhibe la polimerasa de DNA
de los virus del herpes humano (CMV, herpes simple, varicela zoster) y la transcriptasa inversa del
VIH. Se tolera menos que el aciclovir y ganciclovir y puede ser difícil administrarlo; en consecuencia,
su uso está limitado a individuos que no responden o no toleran estos últimos fármacos. Las cepas
de CMV resistentes al ganciclovir y las de herpes simple y varicela zoster resistentes al aciclovir
suelen ser sensibles al foscarnet. Este fármaco se ha utilizado para el tratamiento del herpes simple
mucocutáneo y lesiones cutáneas de la varicela resistentes al aciclovir en sujetos con sida que no
responden al aciclovir. Se absorbe mal por vía oral, de modo que es necesario administrarlo por vía
intravenosa. La vida media es de 3 a 5 h y se prolonga en caso de nefropatía. La dosis habitual de
inducción es de 60 mg/kg/dosis cada 8 h y la dosis de mantenimiento es de 120 mg/kg una vez al
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día. Es necesario ajustar la dosis incluso cuando existe un problema hepático mínimo (véase el inserto
del producto).
El foscarnet puede causar flebitis grave y muchas veces se requiere acceso intravenoso central,
a menos que se diluya lo suficiente. Su principal efecto tóxico es la nefrotoxicidad, que depende
de la dosis y es reversible. La hidratación previa con 2.5 L de solución salina al 0.9% reduce
esta complicación. El foscarnet une cationes divalentes y es posible que ocurran hipocalciemia
con neuropatía periférica, convulsiones y arritmias, hipomagnesiemia e hipofosfatemia. Durante el
tratamiento es necesario vigilar los electrólitos y la función renal. Otros efectos secundarios comunes
son anemia (20 a 50%) y náusea y vómito (20 a 30%).
El cidofovir es un análogo nucleótido activo contra todos los virus del herpes y poxvirus humanos.
Tiene una vida media farmacocinética intracelular prolongada que permite administrarlo cada una a
dos semanas. Las cepas de CMV, así como de virus de herpes simple y herpes zoster resistentes al
ganciclovir o aciclovir suelen ser sensibles al cidofovir.
Sin embargo, la resistencia cruzada menos probable se observa entre foscarnet y cidofovir. Este último
retrasa la progresión de retinitis por CMV en la enfermedad recién diagnosticada (5 mg/kg semanales
durante dos semanas, seguidos de 3 a 5 mg/kg cada tercera semana como mantenimiento), y es un
tratamiento eficaz en la enfermedad recidivante o individuos que no toleran el régimen terapéutico
tradicional (5 mg/kg cada tercer día). El fármaco no es eficaz (o sólo en grado marginal) en el
tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva relacionada con sida. El cidofovir se vincula
con alta incidencia de nefrotoxicidad, en ocasiones grave. Para evitar esta complicación, con cada dosis
se administran probenecid y solución salina intravenosa. Otra complicación publicada es la toxicidad
ocular, incluidas uveítis e iritis.
El aerosol de ribavirina se utiliza en el tratamiento de infecciones por virus sincitial respiratorio en
pacientes con trasplante de médula ósea. No se sabe si la adición de globulina inmunitaria proporciona
algún beneficio añadido. La ribavirina intravenosa (disponible sólo para uso compasivo) suele reducir
de manera notoria la tasa de mortalidad en la fiebre de Lassa y se ha utilizado para tratar la
neumonía por hantavirus. Sin embargo, el beneficio en infecciones por hantavirus es menor. Si bien
en algunos pacientes se emplea en el tratamiento del síndrome respiratorio agudo grave (SARS),
son discutibles su valor y tolerancia. Durante el brote de SARS en Toronto, el uso de ribavirina en
dosis altas se vinculó con índices elevados de anemia, hipomagnesiemia y bradicardia. Este fármaco
es teratógeno en animales y las mujeres embarazadas no deben cuidar a pacientes que reciben el
aerosol. La ribavirina oral se administra en combinación con interferón en el tratamiento de infecciones
crónicas por hepatitis C (cap. 16). Se ha encontrado que la combinación es superior a la monoterapia
con interferón.
El ganciclovir es un análogo del aciclovir con actividad antivírica amplia que incluye a CMV. Este
fármaco es eficaz en el tratamiento de retinitis por CMV en sujetos con sida, pero una vez que se
suspende el régimen farmacológico, el índice de recaídas es alto, a menos que los pacientes reciban
de manera simultánea HAART. Los grados altos de resistencia al ganciclovir han disminuido desde
la institución del HAART, quizá por el perfeccionamiento de los tratamientos antirretrovíricos. Se ha
sugerido que la adición de globulina inmunitaria intravenosa o globulina CMV inmunitaria al ganciclovir
puede mejorar los resultados finales vinculados con la neumonitis por CMV. El ganciclovir se emplea en
pacientes con trasplantes de órganos sólidos y células primordiales para tratamiento y prevención de
infecciones. Sin embargo, no hay una opinión uniforme sobre la duración de la terapéutica o la vía de
administración. Antes de disponerse de la presentación oral del valganciclovir (véase más adelante),
que proporciona valores séricos equivalentes a los que se obtienen con el fármaco intravenoso, el
ganciclovir se administraba por vía IV en el periodo inmediato posterior al trasplante, durante una
a dos semanas. Según fueran el tipo de trasplante (los pacientes sometidos a trasplante de médula
ósea tienen riesgo mayor de infección por CMV que los individuos con trasplante de órgano sólido) y
el estado serológico del donante y el receptor (los receptores seronegativos que reciben trasplantes de
donantes seropositivos tienen riesgo mayor de adquirir la enfermedad), se utilizaban hasta hace poco
tiempo varios medicamentos antivíricos para prevenir infecciones. En consecuencia, se suministraban
aciclovir, valaciclovir, ganciclovir y valganciclovir para prevenir CMV en sujetos sometidos a trasplante
de células primordiales. Con la disponibilidad del valganciclovir oral, se instituye profilaxis con este
fármaco en muchos pacientes trasplantados (en especial los que tienen riesgo más alto de infección
por CMV). Además, como las pruebas para detectar infección temprana por CMV son muy sensibles,
la conducta de prevención ha variado de profilaxis universal a tratamiento preventivo. En muchas
instituciones se selecciona con regularidad a los pacientes de alto riesgo para DNA de CMV en sangre
mediante la detección de antígeno o reacción en cadena de la polimerasa. Cuando el resultado es
positivo se debe instituir tratamiento preventivo con ganciclovir intravenoso o valganciclovir oral.
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Su principal efecto adverso es la neutropenia, que es reversible pero en ocasiones requiere
la administración de factores estimulantes de colonias. Otros efectos menos frecuentes son
trombocitopenia, náusea, eritema y flebitis.
El ganciclovir oral ya no se emplea por su baja biodisponibilidad; se ha remplazado con
valganciclovir, un producto de la esterificación del ganciclovir que se absorbe mucho mejor. La
administración de 900 mg orales de valganciclovir proporciona valores séricos de ganciclovir iguales
a los que se obtienen con una dosis intravenosa de 5 mg/kg de este último. En la retinitis por CMV
en pacientes con sida, el fármaco es tan eficaz como el tratamiento intravenoso. El valganciclovir se
administra ampliamente como profilaxis en los pacientes sometidos a trasplante; sin embargo, es
inferior al ganciclovir oral en la prevención de la infección por CMV después de un trasplante hepático.
Por lo tanto, no ha recibido aprobación para esta indicación.
La lamivudina (3TC) es un análogo nucleósido antivírico oral con buena tolerancia; se utiliza en el
tratamiento de la infección por VIH y es eficaz en la hepatitis B. El tratamiento con dosis única diaria
(100 mg) mejora los resultados clínicos, serológicos e histológicos casi en la mitad de los individuos.
Aunque la lamivudina es útil, es común que se desarrolle resistencia con el tratamiento prolongado.
La terapéutica posterior a trasplante hepático se relaciona con disminución del riesgo de reinfección
por hepatitis B. A diferencia de la combinación de ribavirina e interferón, la lamivudina no mejora el
resultado final de la monoterapia con este último.
El adefovir es un fármaco antivírico con actividad contra la hepatitis B. Es igual de eficaz en cepas
sensibles y resistentes a lamivudina. Pese a que las dosis más altas que se utilizaban en el pasado
reciente se acompañaban de nefrotoxicidad considerable, esta complicación es rara con las dosis más
bajas (10 mg/día) empleadas para el tratamiento de la hepatitis B. En 25 a 35% de los sujetos se
observan incrementos notables en las pruebas de función hepática relacionados con la suspensión del
adefovir, tal vez secundarios al rebote de la replicación vírica. El fármaco se elimina sobre todo por el
riñón.
El entecavir es un análogo de nucleósido con actividad selectiva contra el virus de la hepatitis B
(HBV), ya sean cepas sensibles o resistentes a lamivudina. En individuos con hepatitis B crónica que
empiezan el tratamiento por primera vez (personas sin nucleósidos previos), la dosis recomendada
es una tableta de 0.5 mg una vez al día con el estómago vacío; en pacientes infectados con cepas
resistentes a lamivudina, se indica una sola tableta de 1 mg al día. Aunque el entecavir es útil contra
cepas resistentes a lamivudina, se ha observado resistencia cruzada entre los análogos de nucleósidos
para HBV. En los ensayos celulares, el entecavir produjo inhibición de la replicación ocho a 30 veces
menor en cepas de HBV con mutaciones de resistencia a lamivudina, en comparación con las cepas
nativas. Los efectos secundarios son similares a los de otros fármacos para hepatitis B; incluyen
exacerbación aguda y grave de la enfermedad después de suspender el fármaco, así como cefalea,
dolor abdominal, diarrea, fatiga y mareo.
La telbivudina, un fármaco aprobado en fecha reciente, también tiene actividad contra aislados
sensibles y resistentes a lamivudina, y los estudios comparativos demuestran una clara superioridad
sobre la lamivudina. Estas ventajas incluyen supresión vírica y normalización de la ALT. La combinación
terapéutica de telbivudina y lamivudina no ofrece ventajas sobre la monoterapia con la primera. Se
absorbe bien después de la administración oral y el alimento no tiene efectos sobre la biodisponibilidad.
La telbivudina se administra una vez al día y en los pacientes con nefropatía moderada a grave se
debe adecuar la dosis. El perfil de efectos secundarios es comparable al observado con otros análogos
de los nucleósidos.
Se han preparado interferones humanos a partir de linfocitos estimulados, mediante la tecnología de
DNA recombinante. Estos fármacos tienen propiedades antivíricas, antitumorales e inmunorreguladoras.
Sus indicaciones más comunes incluyen el tratamiento de hepatitis crónica por virus de las hepatitis B,
C y D (cap. 16). Un preparado de interferón de acción prolongada, el peginterferón, en combinación
con ribavirina oral, es superior al interferón convencional en el tratamiento de la hepatitis C. Es común
la recaída de la enfermedad subyacente después de suspender el medicamento, pero suele responder
a la reinstitución de la farmacoterapia. Son comunes los efectos secundarios, que incluyen una
enfermedad parecida a la gripe con fiebre, escalofrío, náusea, vómito, cefalea, artralgias y mialgias.
También se observa supresión de la médula ósea, en particular con dosis altas. Si se toma en cuenta
la mala tolerancia al interferón, sólo una minoría de los pacientes infectados con hepatitis C es apta
para el tratamiento.
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