Receptores Hormonales

Universidad Nacional del Nordeste
Facultad de Medicina
Cátedra de Bioquímica
Receptores Hormonales
Brandan, Nora
Profesora Titular. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.
Llanos, Cristina
Jefa de Trabajos Prácticos. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.
Miño, Claudia
Jefa de Trabajos Prácticos. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.
Gerometta, Pedro
Ayudante Alumno por Concurso. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.
Sandrigo, Sergio
Ayudante Alumno por Concurso. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.
RECEPTORES HORMONALES
CATEDRA DE BIOQUIMICA
INTRODUCCION
La endocrinología es una disciplina de las ciencias biomédicas, que estudia las hormonas en sus
diferentes aspectos fisiológicos y patológicos. Su nombre proviene del griego (endo-crino-logía) que
significa ciencia de las secreciones internas, donde las hormonas son las "secreciones internas".
El sistema endocrino (SE) comprende el conjunto de órganos y tejidos que forman hormonas.
Glándula endocrina es todo órgano o tejido con cierta individualidad anatómica que secreta una o
varias hormonas. El término hormona proviene también del griego y significa "excitar o estimular".
No existe relación anatómica entre las diversas glándulas endocrinas, pero entre algunas existen
ciertas relaciones hormonales de interdependencia, control o servomecanismos, por lo que
hablamos de ejes endocrinos, por ej.: eje sistema nervioso central (SNC)-hipotálamo-hipófisisgónada. La histología de las glándulas endocrinas es muy diversa, pero, por lo general, poseen
características parecidas.
HORMONAS. GENERALIDADES
Las hormonas son sustancias orgánicas producidas por las glándulas y tejidos endocrinos que, por lo
general, pasan al torrente sanguíneo y ejercen su acción en otros tejidos distantes del lugar de
secreción. Las hormonas son auténticos "mensajeros químicos".
En las últimas décadas, la consideración de hormona como "mensajero químico" de acción distante
ha rebasado su concepto clásico, de forma que también se consideran hormonas otras de acción
sobre células o tejidos vecinas (paracrinia), incluso sobre la propia célula o tejido productor
(autocrinia), sobre glándulas exócrinas (exocrinia) o sobre organismos ajenos a través del medio
ambiente (ferocrinia).
Un ejemplo de paracrinia es la acción de la insulina secretada por las células  de los islotes de
Langerhans sobre la secreción de glucagon de la célula  del mismo islote, y viceversa. Ejemplo de
autocrinia es la autoestimulación de las células neoplásicas por sus propios factores de crecimiento,
o la autoconversión de T4 y T3 en las células tirotrofas. Ejemplo de exocrinia es la acción de la
somatostatina de los islotes de Langerhans sobre los acinos pancreáticos. Las feromonas abundan
mucho en el mundo de los insectos pero está aún en discusión su existencia en los animales
superiores y el hombre.
De forma semejante, cuando la secreción hormonal sucede en el sistema nervioso (SN) hablamos de
neuroendocrinia, neurocrinia (similar a endocrinia y paracrinia) o de neurotransmisión cuando es de
célula a célula.
Muchas veces la frontera entre hormona, ligando y meras sustancias químicas de acción local no es
tan clara, pues pueden actuar localmente, en la proximidad o pasar a la circulación para actuar a
distancia.
Naturaleza química y biosíntesis de las hormonas.
Las hormonas pueden poseer una estructura proteica (insulina, vasopresina, etc.), esteroideas
(cortisol, estradiol, etc.) o ser aminas (adrenalina, dopamina, etc.) o ácidos grasos cíclicos
(prostaglandinas, tromboxanos, etc.).
Las hormonas polipeptídicas se forman a partir de precursores de peso molecular (PM) mayor, con
mayor número de aminoácidos (aa), que son transformados por enzimas en otras moléculas de
menor PM hasta llegar a la propia hormona. Así, suele formarse en primer lugar una pre-prohormona que se transforma en pro-hormona y luego ésta en la hormona activa. En el curso de esas
particiones se forman fragmentos polipeptídicos, que a veces tienen acción hormonal. Por lo general,
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un gen codifica el proceso de biosíntesis del polipéptido de PM mayor, pero luego el control
enzimático posterior corre a cargo de genes diferentes. De ahí que la especificidad celular sea
compleja, al contener una serie de genes que deben actuar coordinadamente.
Las hormonas esteroideas poseen el núcleo de colestano con 27 carbonos (C27), como el colesterol,
a partir del cual, por la acción de diversas enzimas,
se van sintetizando todas las hormonas
esteroideas, (C21, C19 y C18 por ejemplo, cortisol,
testosterona y estrógenos respectivamente), con
sus grupos químicos específicos. En estos casos, la
síntesis y liberación de hormona se controla a
través de los genes codificantes para las enzimas
que intervienen en la biosíntesis.
En la biosíntesis de las hormonas amínicas, por
ejemplo tiroideas y catecolamínicas, también
intervienen varias enzimas específicas, que deben
actuar coordinadamente.
Clasificación de las hormonas.
Las hormonas se pueden clasificar de diferentes
maneras:
Según su naturaleza química y solubilidad
(proteicas, esteroideas, amínicas y ácidos grasos
cíclicos).
Según la ubicación de los receptores y la naturaleza
de la señal utilizada:
A) Grupo I, hormonas que se fijan a
receptores intracelulares.
B) Grupo II, hormonas que se fijan a
receptores localizados en la superficie celular.
Véase cuadro 1.
Las hormonas del grupo I son lipofílicas y su
estructura se relaciona con el colesterol, a
excepción de T3 y T4. Después de su secreción,
estas
hormonas
se
unen
proteínas
transportadoras, proceso, para lograr solubilidad al
mismo tiempo que se prolonga su vida media
plasmática. La hormona libre atraviesa con
facilidad la membrana plasmática de todas las
células y encuentra receptores en el citosol o
núcleo de las células blanco.
El segundo grupo principal consiste en hormonas
hidrosolubles que se unen a la membrana
plasmática de la célula blanco. Las hormonas que
se fijan a la superficie celular se comunican con los
procesos metabólicos intracelulares a través de
moléculas intermediarias, llamadas segundos
mensajeros (la hormona misma es el primer
mensajero), que se generan como consecuencia de
la interacción entre ligando y receptor. Las
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hormonas que utilizan este mecanismo (utilizando como segundo mensajero el AMPC) se muestran
en el grupo II.A del cuadro l. Hasta la fecha una hormona, factor natriurético auricular (ANF, del
inglés, atrial natriuretic factor), usa cGMP como segundo mensajero, pero otras hormonas
probablemente se adicionarán al grupo II.B. Varias hormonas, muchas de las cuales previamente se
pensó que afectaban al AMPC, al parecer usan calcio o metabolitos fosfoinosítidos (o ambos) como
señal intracelular. Éstas se muestran en el grupo II.C. Para el grupo II.D el mensajero intracelular es
una cascada de activación de quinasas y/o fosfatasa, varias de las cuales están identificadas. En este
grupo en particular, una misma cascada de quinasas puede activarse por una o varias hormonas,
hecho que complejiza la integración de las respuestas a la señal y se denomina “cross-talk”.
Secreción hormonal
La secreción hormonal no tiene lugar de forma continua y uniforme, sino PULSÁTIL, con períodos de
secreción (pulsos) y otros de reposo. En los pulsos se distingue un pico, un nadir, una amplitud y una
frecuencia (fig. 1).
Las características de los pulsos pueden variar a lo largo del día o en diversas circunstancias
fisiológicas o patológicas.
Cuando la secreción varía ostensiblemente a lo largo del día se habla del ritmo circadiano, que puede
presentar su punto máximo en uno u otro momento del día. El primer ritmo circadiano estudiado y
más representativo es el del cortisol, que tiene secreción máxima a las primeras horas de la mañana
(amanecer) y mínima hacia las 23 hs. (fig. 2).
Circulación y transporte hormonal.
Por lo general, las hormonas peptídicas pueden circular libremente por el plasma, mientras que las
esteroideas, al ser liposolubles, necesitan proteínas transportadoras que facilitan su circulación en el
medio acuoso que es el plasma sanguíneo.
Algunas hormonas peptídicas utilizan también proteínas transportadoras, así la GH (grow hormone)
se une a la GH-BP (GH-binding protein) que precisamente coincide con el dominio extracelular de su
receptor.
El transporte también impide su metabolización o su filtración renal aumentando así su vida media
plasmática (t1/2). Generalmente una pequeña fracción, 2,5%, de la hormona circula en forma libre,
siendo ésta la auténtica hormona funcionalmente activa, existiendo un equilibrio fisiológico entre la
fracción libre y la ligada.
Regulación de la secreción hormonal.
Los mecanismos de regulación de la expresión genética, vistos en general en el módulo anterior,
operan también en el sistema endocrino.
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Existen tres grandes sistemas de control: 1) el SNC-SE, 2) las hormonas tróficas y sus
servomecanismos y 3) a través de metabolitos.
1) Regulación por el SNC-SE. Las relaciones SNC-SE son tan importantes que existen tratados enteros
en el campo de la neuroendocrinología. Multitud de factores influyen en el SE a través,
fundamentalmente, del SNC, induciendo modificaciones hormonales del tipo de reacción o
adaptación: así suceda con la luz y algunos ritmos circadianos, los olores y la reacción de alarma o la
reacción sexual y sus relaciones con FSH (folículo estimulante) y LH (hormona luteinizante); las
emociones, el estrés y las reacciones de alarmas correspondientes, y las variaciones hormonales
relacionadas con la cronología vital, en especial con la pubertad y la senectud.
Esas relaciones se establecen principalmente entre el SNC y el hipotálamo, pero también a través de
las regulaciones nerviosas de la presión arterial que condicionan el aporte sanguíneo a las glándulas
endocrinas. Una tercera vía se realiza través de la inervación directa a diversas glándulas endocrinas;
las terminaciones nerviosas liberan neurotransmisores que influyen modulando, estimulando o
inhibiendo las secreciones endocrinas. Así sucede en los islotes pancreáticos, paratiroides, etc.
2) Hormonas tróficas. Servomecanismos. Las hormonas tróficas controlan el crecimiento y función de
las glándulas endocrinas relacionadas. A su vez, las hormonas tróficas son controladas
retroactivamente por las propias hormonas cuya secreción regulan.
Los sistemas de servomecanismo, retrocontrol, retroalimentación o Feed back, pueden clasificarse
en: 1- directo, entre glándula periférica (tiroides) e hipófisis
2- indirecto o largo, con la glándula periférica y el hipotálamo (cortisol)
3- corto, entre hormonas hipofisiarias e hipotalámicas
4- ultracorto, entre hormonas hipotalámicas y el propio hipotálamo
5- hipotálamo-SNC.
Habitualmente, los servomecanismos suelen ser negativos. Cuando una hormona periférica
aumenta, induce la disminución de la hormona hipotalámica, y ésta de la hipofisiaria, provocando
una menor producción de la periférica y así se regula el sistema. La disminución de la hormona
periférica ocasionará cambios contrarios. En ocasiones, el servomecanismo es positivo, como cuando
el estradiol aumenta al final del período folicular e induce un estímulo de la secreción de la LH que
provocará la ovulación.
Así sucede con el sistema hipotálamo-hipofisiario, el sistema hipófisis-tiroides, hipófisis-gónadas,
hipófisis-suprerrenales, el sistema renina-angiotensina-aldosterona, etc.
3) Metabolitos y regulación hormonal: Existen hormonas cuya regulación principal tiene lugar por
vías diferentes a los servomecanismos mencionados. Así sucede con las hormonas que intervienen
en el metabolismo del calcio paratohormona (PTH), Calcitonina y vitamina D. También ocurre con la
Insulina y glucagon respecto a la glucemia.
Para que la respuesta endocrina sea efectiva es necesario adecuar el proceso de síntesis proteica a
las necesidades del organismo. Este acoplamiento dependerá, entre otras cosas, de la cantidad de
hormona almacenada por la célula, y de la intensidad y frecuencia de la demanda. Por ejemplo, la
regulación de la síntesis de la proinsulina tiene lugar fundamentalmente a nivel de la traducción del
ARNm de insulina, que en unos minutos se incrementa cinco o diez veces, cuando aumentan los
niveles de glucosa en sangre. Sin embargo, la liberación (PTH) permanece prácticamente constante a
lo largo del tiempo, reflejando la necesidad del organismo de mantener constantes los niveles de
calcio, dentro de un intervalo muy estrecho.
Existen mecanismos de regulación en cada uno de los pasos que participan en la transmisión de la
información genética.
El objetivo de la regulación es que las hormonas disponibles en cada momento sean las adecuadas a
cada estímulo a los que se enfrenta el organismo. La regulación fisiológica de la expresión de los
genes que codifican las hormonas está mediada por dos grandes grupos de macromoléculas: Las
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proteínas susceptibles de fosforilación y los receptores de hormonas esteroides, que son los
intermediarios de las hormonas peptídicas y de las hormonas esteroideas, respectivamente.
GENES Y FORMACION DE HORMONAS
POLIPEPTIDICAS
Los genes de las hormonas polipeptídicas contienen la información de la hormona y de los elementos
de control en el lado 5' de la secuencia transcripcionalmente activa.
En algunos casos, un solo gen codifica más de una hormona. Un ejemplo es la proopiomelanocortina,
un precursor hormonal que codifica las siguientes hormonas: ACTH (corticotrofina), -lipotropina y
otras hormonas tales como la -lipotropina, la -MSH (hormona melanocito estimulante), la -MSH,
el CLIP (péptido intermediario similar a la corticotropina), la -endorfina y, potencialmente, la -MSH
y las encefalinas.
La proopiomelanocortina, que puede dar lugar a un mínimo de ocho hormonas a partir de un solo
producto génico (figura 3). No todos los productos aparecen a la vez en un solo tipo de célula, sino
que se producen en células separadas en función de su contenido en proteasas específicas,
necesarias para cortar el propéptido (pro-hormona), de controles metabólicos específicos y de
diferentes reguladores positivos. Así, mientras que la proopiomelanocortina se expresa tanto en la
célula corticotropa de la hipófisis anterior como en la célula de la pars intermedia, los estímulos y
productos son diferentes. La pars intermedia es una estructura anatómica discreta que en la rata se
localiza entre la hipófisis anterior y posterior. Sin embargo, en el hombre, la pars intermedia no es
una estructura anatómica discreta, aunque el tipo celular puede estar presente en una localización
equivalente.
En el caso de las hormonas de la hipófisis posterior, oxitocina y vasopresina, la información para
estas hormonas está codificada en genes distintos junto con la información de las respectivas
neurofisinas que son proteínas que se unen a la hormona completa y la estabilizan. Los productos se
liberan desde la hipófisis posterior por estimulación específica. De forma muy similar al modo en que
se forman la ACTH y la -lipotropina (-LPH) a partir del péptido precursor de la
proopiomelanocortina, los productos vasopresina, neurofisina II y una glucoproteína de función
desconocida hasta el momento se separan del precursor de la vasopresina. Para la oxitocina y la
neurofisina I se da una situación similar. (figura 4).
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La vasopresina y la neurofisina II son
liberadas cuando los barorreceptores y
osmorreceptores detectan, respectivamente,
una disminución de la presión sanguínea o
un aumento de la concentración extracelular
de iones sodio. Generalmente, la oxitocina y
la neurofisina I son liberadas de la hipófisis
posterior en respuesta a la succión en
hembras lactantes o por otros estímulos
mediados por un mecanismo colinérgico
específico (aunque la oxitocina es bien
conocida por su acción liberadora de leche
en la hembra lactante, en el varón parece
tener un papel diferente relacionado con un
aumento de la síntesis de testosterona en el testículo).
Se están descubriendo otras hormonas polipeptídicas codificadas por un solo gen. Un ejemplo de
ello es el descubrimiento del gen que codifica la GnRH (factor liberador de gonadotrofinas).
Un solo gen puede codificar múltiples copias de una hormona. El producto génico de las encefalinas,
localizadas en las células cromafines de la médula adrenal, constituye un ejemplo de copias múltiples
de una sola hormona codificada por un único gen.
Las encefalinas son pentapéptidos con actividad opiácea; entre ellas se encuentran la metioninaencefalina (Met-ENK) y la leucina-encefalina (Leu-ENK). Un precursor de encefalina en la médula
adrenal que codifica varias moléculas de Met-ENK (M) y una molécula de Leu-ENK (L), enlaces Lys-
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Arg, Arg-Arg y Lys-Lys intervienen en los sitios de maduración para la liberación de moléculas de
encefalina a partir de la proteína precursora.
Muchos genes de hormonas están constituidos de modo que codifican una sola hormona. Ésta puede
ser de hecho la situación general. En este caso, la información para la hormona CRH (factor liberador
de corticotrofina) está contenida en el segundo exón, mientras que la información del primer exón
no se expresa. Anteriormente se pensaba que la hormona estaba limitada al hipotálamo, a la
hipófisis anterior y al tallo que contiene el sistema de transporte vascular cerrado (figura 5). Sin
embargo, sondeos con DNAc en extractos de RNA procedentes de diferentes tejidos pusieron de
manifiesto la localización de mRNA de CRH en los testículos, tallo cerebral y glándula adrenal,
además de en el hipotálamo y la hipófisis. La presencia de la hormona en tejidos extrahipotalámicos
y extrahipofisiarios es objeto de activa investigación.
RECEPTORES. GENERALIDADES
La especificidad de las hormonas y su capacidad para identificar el blanco son posibles gracias a la
presencia de receptores en las células efectoras. Clásicamente se ha denominado receptor a la
entidad celular de naturaleza proteica (actualmente se conocen receptores de otra estructura
química, por ejemplo: el gangliósido GM1 que actúa como receptor de la toxina colérica) que une
específicamente determinada hormona o fármaco y que, como consecuencia de tal unión, inicia una
serie de procesos a nivel celular que, en última instancia, determinan la respuesta fisiológica.
Este concepto de receptor es aplicable a las macromoléculas que unen selectivamente hormonas,
neurotransmisores, factores de crecimiento, citoquinas y otras moléculas.
Estos receptores son macromoléculas o asociaciones macromoleculares a las cuales la hormona se
fija selectivamente en virtud de una estrecha adaptación conformacional o complementariedad
estructural. Al unirse la hormona correspondiente, induce en ellos un cambio conformacional
iniciándose los eventos determinantes del efecto final.
Los receptores hormonales se encuentran situados en la superficie de las células o en el interior de
las mismas. Todos o casi todos los receptores hormonales son proteínas, además, cada receptor
suele ser específico para una única hormona; ello determina qué hormona actuará sobre un tejido
particular.
La hormona (H) y receptor (R) forman un complejo (HR), en este complejo, el R presenta las
siguientes características destacables:
a) Adaptación inducida. A semejanza de la unión sustrato-enzima, la fijación de la hormona al
receptor implica una adaptación estructural recíproca de ambas moléculas.
b) Saturabilidad. El número de receptores existentes en una célula es limitado; si se representa en un
sistema de coordenadas la cantidad de hormona fijada a receptores en una porción determinada de
tejido en función de la concentración de hormona, se obtiene una curva hiperbólica.
c) Reversibilidad. La unión hormona-receptor es reversible.
d) Afinidad. La capacidad de fijación del receptor a un ligando está dada por la afinidad, que es
determinada por las propiedades moleculares del receptor.
Los tejidos "diana o blanco" son aquellos que contienen los receptores específicos y resultan
afectados por una hormona. El carácter y naturaleza de la respuesta dependen de la especialización
funcional de la célula "blanco". A veces una misma hormona desencadena respuestas diferentes en
células distintas. Por ejemplo, la adrenalina produce activación de la glucogenólisis en músculo
esquelético y estimula la lipólisis en adipocitos.
Se denominan agonistas los compuestos de estructura semejante a la del agente fisiológico
(hormona, neurotransmisor) con capacidad para unirse al receptor y provocar respuesta. Esta puede
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ser de igual, mayor, o menor intensidad que la inducida por el agente natural. Los antagonistas se
fijan al receptor, pero no producen respuesta. Se comportan como inhibidores competitivos.
Las hormonas de carácter poco polar, como las esteroides, tiroideas, y vitamina D, atraviesan con
facilidad las membranas y se unen a receptores intracelulares; las de naturaleza proteica o peptídica
y las moléculas pequeñas francamente polares no pueden franquear la bicapa lipídica y se fijan a
receptores en la superficie de la célula blanco. Los eicosanoides, a pesar de su solubilidad en lípidos,
se unen a receptores de superficies celulares.
La membrana no es un dispositivo rígido sino dotado de un alto grado de fluidez, gracias a la cual las
proteínas asociadas a la membrana tienen libertad para desplazarse en todas direcciones del plano
formado por la doble capa; por ello se habla de receptores móviles. El número de receptores de un
tipo determinado en la superficie de una célula puede variar entre 10.000 y 20.000 La cantidad de
receptores intracelulares es generalmente mucho menor.
No es necesario que la totalidad de los receptores de la célula esté unida a hormona para obtener
una respuesta máxima. Comúnmente esto ocurre cuando alrededor del 20% de los receptores está
ocupado por hormona. El resto corresponde a los llamados receptores de reserva.
La cantidad de receptores para un determinado ligando varía en distintos estados fisiológicos.
Generalmente la concentración de hormona presente regula la cantidad de receptores específicos en
las células blanco. Un aumento sostenido del nivel de hormona provoca disminución del número de
receptores disponibles o su inactivación. Este fenómeno es denominado regulación "hacia abajo"
("down regulation") o "desensibilizaçión". El fenómeno contrario, aumento del número de
receptores en la membrana externa, regulación "hacia arriba" o "up regulation", se produce cuando
hay deficiencia del ligando específico. Las variaciones en número de los receptores se produce ya sea
por exocitosis o bien endocitosis mediada por receptor; en tanto que la activación o inactivación
puede mediarse por modificaciones covalentes (como fosforilaciones o desfosforilaciones) que
alteran su conformación.
El proceso de endocitosis, tal como se presenta en la fig. 8 conlleva la unión del complejo
polipéptido-receptor en cavidades recubiertas, que son invaginaciones de la membrana plasmática
en el citoplasma que acaban separándose de la membrana para formar vesículas recubiertas. Las
vesículas se liberan de sus cubiertas y se fusionan entre sí, formando vesículas denominadas
receptosomas. Los receptores y ligandos del interior de estos receptosomas pueden tener diferentes
destinos. Los receptores pueden ser devueltos a la superficie celular tras la fusión con el aparato de
Golgi. Alternativamente, las vesículas pueden fusionarse con lisosomas para la degradación tanto de
la hormona como del receptor. Además, algunos complejos hormona-receptor se separan en el
lisosoma y sólo se degrada la hormona, mientras que el receptor es devuelto intacto a la membrana.
En algunos sistemas, el receptor también puede concentrarse en cavidades recubiertas en ausencia
de ligando exógeno y experimentar así un ciclo hacia dentro y fuera de la célula en un modo
constitutivo independiente de ligando. El componente proteico principal de las vesículas recubiertas
es la clatrina una proteína no glucosilada La clatrina puede formar estructuras en rejilla flexibles que
pueden actuar como armazones para la gemación vesicular. La finalización del proceso de gemación
da como resultado que la vesícula madura pueda entrar en el ciclo.
La disminución absoluta o relativa de la actividad de receptores puede obedecer a causas patológicas, ya sean alteraciones genéticas (mutaciones) que afectan la proteína del receptor o de algunos de los eslabones del sistema de transmisión de señales más allá del receptor, o a procesos
autoinmunes en los cuales se producen anticuerpos contra un receptor determinado.
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RECEPTORES DE MEMBRANA
Las hormonas polipeptídicas se unen generalmente a sus receptores específicos en la membrana
celular. El receptor reconoce características estructurales de la hormona que generan un alto grado
de especificidad y afinidad. La unión de la hormona al receptor puede provocar cambios
conformacionales en la molécula de receptor que permiten la asociación con el transductor, en el
que pueden tener lugar cambios adicionales para permitir la interacción con una enzima en el lado
citoplasmático de la membrana celular. Los cambios conformacionales en la enzima, a su vez, hacen
que se active su sitio catalítico. Es más, en algunos casos, el complejo receptor "activado" podría,
físicamente, abrir un canal iónico en la membrana o tener otros impactos profundos sobre su estructura. Este proceso se conoce como TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL y a las moléculas participantes en
las interacciones se los llama genéricamente transductores o moléculas transductoras.
Muchas de las hormonas que se unen a receptores de membranas transmiten sus señales mediante:
1) aumento del AMPC y la activación de la ruta de la proteína quinasa A
2) el aumento del GMPC y la activación de la ruta de la proteína quinasa G
3) activación de la hidrólisis del fosfatidilinositl 4,5 bifosfato y la estimulación de la ruta de la
proteína quinasa C.
La proteína quinasa A y la proteína quinasa C fosforilan residuos de treonina o serina, modificando la
actividad enzimática de manera específica en cada tipo celular ejerciendo así efectos sobre el
metabolismo. Existen además otros mecanismos menos frecuentes de transferencia de señal que,
por ejemplo, afectan a moléculas de membranas tales como la fosfatidilcolina. Otro mecanismo de
transducción, a través de la activación de cascadas de quinasas, implica la fosforilación de residuos
de tirosina, serina o treonina y tiene lugar en los dominios citoplasmáticos de algunos receptores de
membrana; especialmente, en receptores para factores de crecimiento. Este sistema es importante
en el caso del receptor de insulina, el receptor del IGF (insulin grow factor), Hormona de crecimiento
(GH) y Prolactina (PRL) así como de Factores de crecimiento, productos de ciertos oncogenes (PDGF;
EGF; FDGF).
Transducción de la señal: activación de la adenilciclasa. Proteínas G.
La mayoría de los transductores de
receptores en la membrana celular son
proteínas G. Las proteínas G constan de tres
tipos de subunidades: y. La subunidad 
es el componente de fijación del nucleótido
de guanina y se cree que interacciona
indirectamente con el receptor a través de las
subunidades  y  , a continuación,
directamente con un enzima, lo que da como
resultado la activación del enzima. El caso más
conocido es el de la activación de la enzima
Adenilato Ciclasa por ligado de H-R y
activación de proteínas G, mecanismo que
describimos a continuación.
En realidad existen dos formas de la
subunidad , designadas s la subunidad 
estimuladora y i para la subunidad a inhibidora. Dos tipos de receptores, y por tanto de hormonas,
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controlan la reacción de la adenilato ciclasa:
hormona-receptores que dan lugar a una
estimulación de la adenilato ciclasa, y aquellos
que dan lugar a una inhibición de la ciclasa.
(figura 6)
La hormona se une al receptor en la membrana
(Paso 1); esto produce un cambio conformacional
en el receptor que deja expuesto un sitio para la
fijación de proteína G subunidad  (Paso 2); la
proteína G puede ser tanto estimuladora, Gs,
como inhibidora, Gi, en relación con el efecto
final sobre la actividad de la adenilato ciclasa; el
receptor interacciona con la subunidad  de la
proteína G permitiendo que la subunidad a
intercambie el GDP unido por GTP (Paso 3); la
disociación de GDP provoca la separación entre la
subunidad  y la subunidad  de la proteína G
con lo que en la superficie de la subunidad  de
la proteína G se origina un sitio de unión para la
interacción con la adenilato ciclasa (Paso 4); la
subunidad  se une a la adenilato ciclasa y activa
el centro catalítico, de modo que el ATP es
convertido en cAMP (Paso 5); el GTP se hidroliza
a GDP por la actividad GTPasa de la subunidad ,
devolviéndola a su conformación original y
permitiendo de nuevo su interacción con la
subunidad  (Paso 6); el GDP se asocia con la
subunidad  y el sistema retorna al estado no
estimulado en espera de otro ciclo de actividad.
Es importante destacar las pruebas que sugieren
que los complejos  pueden desempeñar
funciones importantes en la regulación de
determinados factores, incluída la adenilato
ciclasa. (figura 7)
En el caso en que una proteína G inhibidora se
acople al receptor, los fenómenos son similares,
pero la inhibición de la actividad adenilato ciclasa
puede producirse aquí por interacción directa de
la subunidad  inhibidora con la adenilato ciclasa
o, alternativamente, la subunidad  inhibidora
puede interaccionar directamente con la subunidad  estimuladora del otro lado y evitar así
indirectamente la estimulación de la actividad
adenilato ciclasa. Diversos experimentos han
permitido identificar al menos 15 genes distintos que codifican las subunidades  en mamíferos.
También parece existir diversidad entre las formas  y  de mamíferos. Se han descripto al menos 4
DNAc de subunidades  y probablemente un número igual en las .
Un mecanismo similar de activación de proteínas G se propone para la activación de la
guanilatociclasa, enzima que cataliza la síntesis de GMPc a partir de GTP.
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Segundos mensajeros
AMP cíclico.
La formación de cAMP en la célula normalmente activa la proteína quinasa A, lo que se denomina
ruta de la proteína quinasa A. La ruta completa utiliza cuatro moléculas de cAMP en la reacción que
forma un complejo entre dos subunidades reguladoras (R), liberándose dos subunidades catalíticas
(C) de la proteína quinasa. Las subunidades catalíticas de proteinquinasa A liberadas son capaces de
fosforilar proteínas para producir un efecto celular. (Figura 9)
En muchos casos, el efecto celular provoca la liberación de hormonas preformadas. Por ejemplo, la
ACTH se une a receptores de membrana, eleva el nivel de AMPc intracelular, y libera cortisol desde
las células de la zona fasciculata de la glándula adrenal mediante este mecanismo general. La ruta del
AMPc interviene en una parte del mecanismo de liberación de hormonas tiroideas desde la glándula
tiroidea. Se ha demostrado que la TSH (tirotrofina) estimula numerosos pasos clave en este proceso
de secreción, entre ellos la captación de yodo y la endocitosis de tiroglobulina. La ruta de la proteína
quinasa A es también responsable de la liberación de testosterona por las células de Leydig
testiculares. En otros casos se modifica la actividad de enzimas del metabolismo como en el caso de
glucagon y adrenalina sobre enzimas de la glucólisis.
Por útlimo, puede también activarse una proteína llamada CBP que migrando al núcleo reconocen
enhancers específicos llamados “sitios CREB”, elementos de respuesta a cAMP, con lo que se puede
modificar actividades enzimáticas por inducción o represión de genes. Son muchas las hormonas que
actúan a través de este mecanismo, ver cuadro 1.
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IP3, DAG, Calcio-calmodulina
El descubrimiento del regulador de la actividad de la fosfodiesterasa dependiente de calcio
proporcionó la base para comprender la manera en que el Ca2+ y el AMPc interactúan dentro de la
célula. El término con el que se conoce ahora a la proteína reguladora dependiente del calcio es
calmodulina, una proteína de 17 KDa homóloga a la proteína muscular troponina C en estructura y
función. La calmodulina tiene cuatro sitios para fijación del calcio y la ocupación total de estos sitios
conduce a un cambio notable de la conformación, de modo que la mayor parte de la molécula asume
una estructura de hélice alfa. Se presume que este cambio de conformación confiere a la
calmodulina la propiedad para activa o inactivar enzimas (por ejemplo, adenil ciclasa, fosfolipasa A2,
glicerol-3 fosfato deshidrogenasa, piruvato carboxilasa, piruvato dashidrogenasa, proteína cinasa
dependiente Ca2+/fosfolípido entre otras). La interacción de calcio con la calmodulina (con el cambio
resultante de actividad de la última) es conceptualmente análoga a la fijación del AMPc a la proteína
cinasa y la activación subsiguiente de esta molécula. Con frecuencia, la calmodulina es una de las
subunidades reguladoras de proteínas oligómeras, entre ellas varias cinasas y enzimas, participando
en el metabolismo de combustibles como en la generación y degradación de nucleótidos cíclicos y el
transporte de iones. Además de estos efectos, el complejo calcio/calmodulina regula la actividad de
numerosos elementos estructurales en las células. Entre otros el complejo actina-miosina del
músculo liso, que está bajo control beta adrenérgico, y varios procesos mediados por
microfilamentos en las células no contráctiles inclusive la movilidad de la propia célula, los cambios
conformacionales, la mitosis, la liberación de gránulos y la endocitosis.
Los niveles de calcio citosólicos pueden modificarse tanto por ingreso del calcio extracelular como
por la liberación desde su principal depósito intracelular: el retículo endoplásmico.
La variación de los niveles de calcio puede controlarse directamente por ligado de la hormona al
receptor (ej: neurotransmisores) tanto como a través de las modificaciones en los niveles de IP3DAG por acción de la fosfoilpasa C (ej: insulina).
Una hormona que opera a través de este sistema se une a un receptor específico de la membrana
celular, que interacciona con una proteína G según un mecanismo similar al de la ruta de la proteína
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quinasa A y transduce la señal, lo que da como resultado la estimulación de fosfolipasa C. Esta
enzima cataliza la hidrólisis de fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) para formar dos segundos
mensajeros, diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trisfosfato (IP3).
El inositol 1,4,5-trisfosfato difunde hacia el citoplasma y se une a un receptor de IP3 en la membrana
de un depósito de calcio, que puede estar separado del retículo endoplasmático, o bien formar parte
del mismo. Esta unión da como resultado la liberación de iones calcio, que contribuye a un gran
incremento del calcio citoplasmático.
Por otro lado, el IP3 se metaboliza por eliminación progresiva de grupos fosfato hasta formar
inositol. Este se combina con ácido fosfatídico (PA) para formar fosfatidilinositol (PI) en la membrana
celular. Este último es fosforilado doblemente por una quinasa para formar PIP2, que bajo estímulo
hormonal ya puede entrar en otra ronda de hidrólisis y formación de segundos mensajeros (DAG e
IP3). Si el receptor todavía está ocupado por una hormona, pueden producirse varias rondas del ciclo
antes de que se disocie el complejo hormona-receptor. Por último, es importante destacar que no
todo el IP3 es desfosforilado durante la estimulación hormonal. Parte del IP3 es fosforilado mediante
la IP3 quinasa para dar lugar a inositol 1,3,4,5-tetrafosfato (IP4), que puede mediar en algunas de las
respuestas hormonales más lentas o prolongadas -a través de la activación de cascadas de
quinasas/fosfatasas -con la modifiación final de la expresión genética. (fig. 10).
Figura10
El DAG activa la ruta de la proteína quinasa C. Simultáneamente al aumento de Ca2+ citoplasmático
inducido por el IP3, el cual procede de la hidrólisis de PIP2, el DAG produce diversos efectos. El DAG
activa una importante proteína quinasa de serína/treonína denominada proteína quinasa C por su
dependencia de calcio. El aumento inicial del calcio citoplasmático inducido por IP3 parece alterar de
algún modo la proteína quinasa C, de modo que ésta es translocada desde el citoplasma hacia la cara
citoplasmática de la membrana plasmátíca. Una vez translocada, es activada por una combinación de
calcio, DAG y el fosfolípido negativo de la membrana, fosfatidilserina. Tras su activación, la proteína
quinasa C fosforila proteínas específicas en el citosol o, en ocasiones, en la membrana plasmática.
Estas proteínas fosforiladas llevan a cabo funciones específicas que no pueden realizar en el estado
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desfosforilado. Por ejemplo, una proteína fosforilada podría migrar hasta el núcleo e incrementar la
mitosis y el crecimiento. Además, el sitema IP3-DAG puede modificar la actividad de una familia de
enzimas llamadas genéricamente fosfodiesterasas, de las cuales es más abundante la fosfodiesterasa
1 (FD1), cuya activación permite la destrucción de moléculas de cAMP. De este modo hormonas cuyo
segundo mensajero es el IP3 pueden reducir los niveles de cAMP en forma indirecta.
GMP cíclico. Ruta de la proteína quinasa G.
El tercer sistema es el sistema de la proteína quinasa G, que se estimula por el aumento de cGMP
citoplasmático. El GMP cíclico es sintetizado por la guanilato ciclasa a partir de GTP. Al igual que la
adenilato ciclasa, la guanilato ciclasa está vinculada a una señal biológica específica a través de un
receptor de membrana. El dominio extracelular de la guanilato ciclasa puede ejercer la función de
receptor hormonal. Está directamente acoplado al dominio citoplasmático mediante un dominio que
abarca la membrana, que puede también aplicarse al receptor del factor atrionatriurético (ANF)
también denominado sistema de la guanilato
ciclasa-receptor. Así, una sola cadena polipeptídica
proporciona el sitio de unión de hormona, el
dominio transmembrana y la actividad guanilato
ciclasa.
El cGMP producido activa una proteína quinasa G,
que posteriormente fosforila proteínas celulares
para que se expresen muchas de las acciones de
esta ruta. Es necesario conocer más datos acerca de
la proteína quinasa G.
Otra molécula capaz de activar la ruta de la
proteinquinasa G es el Óxido Nitrico, producido por
ejemplo, por las células endoteliales. El cGMP
también es el mediador de la respuesta a la luz en
los procesos de la visión. Aunque en estos casos no
se trata de señales del sistema endocrino
Mediante el uso de análogos del ANF se ha
mostrado que la mayoría de receptores expresados
en el riñón son "silenciosos" desde el punto de vista
biológico, dado que no pueden desencadenar una
respuesta fisiológica. Esta nueva clase de receptores
puede servir como un sistema periférico de
almacenaje y eliminación, y de este modo actuar
como tamponador hormonal que module los
niveles plasmáticos de ANF. (fig. 11)
Transducción a través de tirosina quinasa: el receptor de insulina
Las subunidades  del receptor de insulina se localizan fuera de la membrana celular y
aparentemente constituyen el sitio de unión de la insulina. El complejo insulina-receptor
experimenta una secuencia de activación que probablemente incluye cambios conformacionales y
fosforilaciones (autofosforilaciones) de residuos de tirosina localizados en la porción citoplasmática
del receptor (subunidades ). Esto da como resultado la activación de la actividad tirosina quinasa
ubicada en la subunidad  , que ahora es capaz de fosforilar proteínas citoplasmáticas que pueden
transmitir la señal de insulina al interior de la célula. El resultado neto de estas fosforilaciones
incluye una serie de efectos metabólicos a corto plazo, por ejemplo un aumento en la captación de
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glucosa, así como también efectos a largo plazo de la insulina en la diferenciación celular y el
crecimiento. Aunque, como ya se ha mencionado anteriormente, el propio receptor de la insulina es
una tirosina quinasa que se activa por la unión de la hormona, las fosforilaciones que ocurren a
continuación se dan predominantemente en residuos de serina y treonina. También se muestra que
la insulina puede estimular simultáneamente la fosforilación de algunas proteínas y la
desfosforilación de otras. Ambos sucesos bioquímicos pueden conducir a la activación o la inhibición
de enzimas específicas implicados en la mediación de los efectos de la insulina. Estos procesos
opuestos (fosforilación y desfosforilación) mediados por la insulina pueden sugerir que estas
acciones pleiotrópicas se deban a rutas separadas de transducción de señal originadas a partir del
receptor de la insulina. Los sustratos de la tirosina quinasa del complejo insulina-receptor
constituyen en la actualidad un importante campo de investigación; ya que las proteínas fosforiladas
podrían ser las responsables de los efectos de la insulina a largo plazo. La actividad directa de
fosforilación de la tirosina quinasa del receptor, podría explicar también el movimiento de receptores
de glucosa (transportadores) desde el interior de la célula hasta la superficie para dar cuenta del
aumento en la utilización de glucosa celular en células que usan este mecanismo para controlar la
incorporación de glucosa.
Se plantea como esquema hipotético de la transducción de la señal en la acción de la insulina, lo
siguiente:
Tras la unión de la hormona, el receptor de la insulina es autofosforilado en las tirosinas y se activa la
quinasa. El receptor fosforila sustratos intracelulares, incluidas las proteínas IRS-1 y Shc, las cuales,
después de ser fosforiladas, se asocian con proteínas que contienen dominios SH2, como p85, SYP o
Figura12
Grb2. La formación del complejo IRS1-p85 activa la PI 3-quinasa; el complejo IRS-l-SYP activa la SYP lo
cual conduce a la activación del MEK. El complejo Shc-Grb2 hace de mediador en la estimulación de
la unión de GTP a la P2l Ras, lo cual desencadena una cascada de fosforilaciones. Estas fosforilaciones
probablemente se dan de forma secuencial, y en ellas interviene el protooncogén raf, la MEK, la
quinasa de MAP y la quinasa II de S6. Es probable que el receptor se acople por separado a la
activación de una fosfolipasa C específica que cataliza la hidrólisis de las moléculas de glucosil-PI en la
membrana plasmática. El inositol fosfato glucano (IPG), producto de la reacción anterior puede
actuar como segundo mensajero, especialmente en lo que se refiere a la activación de fosfatasas de
serina/treonina y la posterior regulación del metabolismo de la glucosa y los lípidos.
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(Abreviaturas: IRS-1, sustrato-1 del receptor de la insulina; SH, homología src, quinasa de MAP
quinasa de la proteína activada por mitógenos; MEK, quinasa de MAP; GPI, glucosil fosfatidil inositol;
PLC; fosfolipasa C; SOS, "son of sevenless").
Considerando los mecanismos conocidos hasta el momento, la siguiente tabla muestra los ejemplos
más importantes de transducción de la señal a través de receptores de membrana. Aunque hay que
tener en cuenta que existen hormonas como la insulina que utilizan dos mecanismos de transducción
(quinasas e IP3) a partir de un mismo receptor y también hormonas que en los diferentes tejidos
poseen receptores que activan señales de transducción diferente (ej: ADH, su receptor V1 activa IP3DAG y su receptor V2 activa cAMP).
RECEPTORES INTRACELULARES
Los receptores de las hormonas esteroides, además de otros receptores relacionados para ligandos
no esteroides (como por ejemplo la hormona tiroidea, el ácido retinoico, la vitamina D3), se sitúan en
el interior de la célula. Estas hormonas actúan directamente sobre la expresión genética.
Existen ciertas diferencias entre los receptores de esteroides con respecto a la localización subcelular
de las formas que no se unen al DNA de los receptores. El receptor de los glucocorticoides (GR) y
posiblemente el receptor de aldosterona (receptor de mineralocorticoides, MR) parecen encontrarse
en el citoplasma; por el contrario, los otros receptores, podrían hallarse en el núcleo, probablemente
asociados con el DNA, aunque no necesariamente en lugares aceptores productivos del DNA. El
receptor de hormonas tiroideas puede tener localización nuclear, citosólica o hallarse en la
membrana de la mitocondria.
Mineralocorticoides y glucocorticoides están altamente relacionados, tanto funcional como
estructuralmente; sus receptores presentan una estructura en gran parte homóloga y se encuentran
asociados en el citoplasma a proteínas chaperonas, reconociendo en el núcleo la misma secuencia de
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DNA (elementos de respuesta a hormona, HRE). Los HREs son enhancers de localización variable.
Pueden estar situados cerca de la región del promotor de los genes regulados, de forma muy variable
o muy lejos de él y, en algunos casos, formando parte del primer intrón.
Los receptores de glucocorticoides, de mineralocorticoides, de progesterona y de andrógenos
pueden unirse al mismo HRE del DNA. Por lo tanto, en un tipo celular determinado, la cantidad y el
tipo de receptor expresado determinará la sensibilidad a la hormona y la función biológica.
En general los receptores intracelulares (no los de localización nuclear) pueden asimilarse al siguiente
mecanismo:
Receptores de glucocorticoides
En ausencia de hormona, el GR se encuentra en el citoplasma, sólo después de la activación por el
ligando, el receptor es conducido al núcleo. En el citoplasma el receptor se encuentra formando un
complejo multiproteico con otros factores de aproximadamente 300-330 KDa. El complejo contiene
tres factores: el receptor de 100 KDa y dos proteínas, de 90 KDa y 59 KDa, que pertenecen a la familia
de proteínas activadas por el calor, heat shock proteins (hsp), o chaperonas. El complejo consiste en
una molécula de GR, dos de hsp 90 y una de hsp 56/59. El GR interactúa con hsp 90 a través de su
región de unión a hormona (HBD, del inglés hormone binding domain).
El receptor contiene cuatro regiones funcionales: el dominio de unión al DNA (DBD, del inglés DNA
binding domain), el dominio de unión a hormona (HBD) y dos dominios de transactivación.
Figura 14: Estructura del GR. El
receptor consta de cuatro dominios:
dominio de unión al DNA (DBD)
importante en la dimerización (caja D) y
la especificidad de unión (caja P),
dominio de unión a la hormona (HBD),
importante en la dimerización y que
contiene en la región AF2 que, junto con
la región AF1 constituyen los dominios
de transactivación.
Dominio de unión al DNA: la estructura del DBD
consiste en dos dedos de zinc formados por cuatro
residuos de cisteínas con un átomo de zinc. La región
aminoterminal del dedo de zinc contacta con el surco
mayor de la doble hélice de DNA, estando implicada
en la especificidad de unión del receptor al elemento
de respuesta a glucocorticoides (GRE), constituyendo
la caja P. La especificidad de la unión del receptor a la
secuencia del GRE del DNA viene también
determinada, en parte por los tres aminoácidos
adyacentes al primer dedo de zinc. El segundo dedo de zinc en la región carboxiterminal también es
necesario para la unión del DNA, ya que mutaciones en esta región generan un receptor inactivo.
Dominio de unión a la hormona: está localizado en la región carboxiterminal del receptor; tiene dos
isoformas  y ; la forma  se diferencia de la  en los últimos 50 aminoácidos y es incapaz de unir a
la hormona.
Dominios de transactivación: el GR contiene dos dominios de transactivación denominados 1 y 2
que son esenciales para la transactivación y actúan independientemente de la posición que ocupen.
El GR se encuentra en el citoplasma asociado a hsp 90 en estado fosforilado; sin embargo en
presencia de hormona el receptor se encuentra hiperfosforilado.
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El GR contiene dos regiones de localización nuclear (NLS, del inglés nuclear localizing sites) que
median la translocación del receptor al núcleo. La NLS1 se encuentra adyacente al segundo dedo de
zinc y la NLS 2 se asocia al HBD y su función está también controlada por ligando. Se piensa que la
translocación nuclear del GR es mediada por proteínas mediadoras que reconocen y se unen a la NLS.
Mecanismo de acción de los glucocorticoides
Existen al menos tres modelos a través de los cuales los glucocorticoides (GCC) pueden regular la
transcripción de un gen:



Activación a través de la unión del GR a un elemento positivo (GRE).
Represión a través de la unión del GR a un elemento negativo (nGRE).
Interferencia en la transcripción a través de la interacción del GRE con otros activadores de la
transcripción lo que da lugar a una regulación negativa.
Figura 15: Mecanismo de acción de los glucocorticoides. El receptor interactúa bien con el DNA a través de GRE positivos o
negativos o bien con otras proteínas como Fos/Jun (AP-1), NF-kB, CREB, etc lo que conduce a la activación o a la inhibición
de la trascripción.
Regulación positiva
El GR ejerce su acción a través de su unión a secuencias de DNA de estructura palindrómica
constituidas por dos medios sitios de 6 pares de bases, separados por 3 pares de bases. Los GR, MR,
PR (del inglés progesterone receptors) y AR (del inglés androgen receptors) reconocen la misma
secuencia: AGAACA. Esta organización sugiere que el receptor se une como dímero. Los GCC facilitan
a otros factores de transcripción como NF1 (del inglés nuclear factor) y OTF1 (del inglés octamer
transcription factor) la interacción con el promotor.
Regulación negativa
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La transrepresión por GCC no está bien estudiada y existen pocos casos de genes regulados a través
de elementos negativos (n GRE). En los casos conocidos de regulación negativa es las interacciones
proteína-proteína, donde el receptor contacta con otras dos proteínas sin unirse directamente al
DNA y reprimiendo la transcripción.
Interacción con maquinaria basal. Coactivadores
Hay pruebas de que los receptores contactan con otras proteínas denominadas coactivadoras que
actuarían como factores puente entre los receptores y el complejo de iniciación de la transcripción
sin que el receptor necesite reconocer un HRE para regular la expresión genética. El mecanismo
exacto no se conoce, aunque se ha postulado que el transactivador uniría el complejo de la RNA
polimerasa II y aumentaría la estabilidad del receptor por desestabilización de la estructura de la
cromatina.
Receptores de mineralocorticoides
El MR tiene 116 KDa de peso molecular (PM), en ausencia de la hormona (receptor no activo), está
unido a algunas de las proteínas de choque térmico, entre ellas la hsp 90 y la hsp 59. Tras la unión de
la hormona al receptor se produce un cambio conformacional que da lugar a la separación de estas
proteínas y una activación del receptor.
La estructura general del MR coincide esencialmente con la de los receptores de las otras hormonas
como GCC, estrógenos, andrógenos y progestágenos. Desde el punto de vista de las características de
estos receptores, el MR y los otros cuatros constituyen la denominada "superfamilia de receptores
nucleares". Esta superfamilia es codificada por el protooncogén c-erb A.
El MR consta de tres dominios característicos: un dominio aminoterminal que es responsable
principalmente de la activación/represión transcripcional. Este dominio es el más desigual entre los
miembros. En segundo lugar está el dominio de unión al DNA formado por la parte central de la
proteína y este dominio es responsable de unir el receptor a determinados elementos o secuencias
en el DNA y consta de dos dedos de zinc altamente conservados. Por último está el dominio de unión
al ligando que incluye el extremo carboxiloterminal. Este dominio controla la actividad del receptor a
través de su unión con las hsp y otras proteínas, manteniéndose así como receptor inactivo. Además
este dominio posee la propiedad esencial de reconocimiento de la hormona, dando lugar a un
receptor activo. Este dominio también regula procesos de transactivación, translocación nuclear y
homo/heterodimerización.
Es importante destacar que al MR no sólo se une la propia hormona aldosterona, sino también al
cortisol, que es el principal GCC en el hombre. Dado que la afinidad del cortisol por el MR es
semejante al de la aldosterona y que su concentración plasmática es mucho mayor, el cortisol podría
ser la hormona que fundamentalmente ocupara el MR. Sin embargo, en el túbulo renal y otros
tejidos epiteliales existe una enzima, la 11-- hidroxiesteroidedeshidrogenasa 2 (11-HDH2), que
degrada el cortisol a cortisona que es un metabolito incapaz de unirse al MR ni tampoco al GR. De ahí
que el cortisol carezca de efectos mineralocorticoides en circunstancias normales dentro de los
tejidos epiteliales que tienen la enzima y que la aldosterona pueda unirse al MR y pueda llevar a cabo
sus propias acciones. Por el contrario, en los tejidos no epiteliales, con ausencia de la enzima los GCC
pueden ocupar los MR y llevar a cabo efectos tanto mineralocorticoides como glucocorticoides.
La translocación al núcleo tiene lugar tras la formación de un homodímero activado MR*-MR* o de
un heterodímero activado MR*-GR*.
Una vez en el núcleo el complejo hormona-receptor activado actúa como un factor de transcripción,
uniéndose a secuencias específicas del DNA denominadas HREs.
Recientemente, se ha descripto la existencia de ciertos moduladores nucleares específicos, los cuales
funcionarían alterando la estabilidad del complejo hormona-receptor activo en su unión a los HREs,
interfiriendo así en la transcripción de la proteína, que dará lugar a la respuesta mineralocorticoide.
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Receptores de prostaglandinas
Las PG ejercen una variedad de acciones en numerosos tejidos y células. Las acciones más típicas son
la relajación y la contracción de varios tipos de músculos lisos. También modulan la actividad
neuronal, sensibilizando las fibras sensoriales a estímulos nocivos o induciendo acciones centrales,
como generación de fiebre o inducción del sueño. También regulan la secreción y la motilidad del
tracto gastrointestinal, así como el transporte de iones y agua en el riñón. Las PG modulan la
actividad de las plaquetas y se las relaciona con la homeostasis vascular y la hemostasis. Finalmente,
son inductoras de apoptosis, diferenciación celular y oncogénesis. Las son el prototipo de hormonas
de naturaleza lipofílica derivadas de ácidos grasos y con receptores en la superficie celular.
Se han descrito receptores específicos para cuatro tipos de prostaglandinas. Para la PGD se ha
descrito un único receptor denominado DP, para la PGE, cuatro subtipos EPl, EP2, EP3, EP4, para la
PGF, el receptor FP y, por último, para la PGI, el receptor IP.
Todos estos receptores son glicoproteínas de membrana de alrededor de 350-390 aminoácidos y de
un peso molecular aproximado de 43 Kd, organizados en siete dominios transmembranales formados
por 21-26 aminoácidos. Estos receptores de PG son muy similares a los receptores adrenérgicos.
Dentro de estos dominios transmembranales, en el segundo dominio se sitúa un residuo de ácido
aspártico, que participa en la activación del receptor para su posterior unión a una proteína G.
También se ha descrito la existencia de dos cisteínas una en el primer dominio transmembranal y la
otra en el segundo, que son capaces de formar puentes disulfuro que resultan decisivos para la
estabilización de la unión hormona-receptor. Asimismo, existen varios residuos de serina y treonina
que pueden ser fosforilados en la porción citosólica. La fosforilación de estos residuos produce
desensibilización de estos receptores; lo que también recuerda al receptor adrenérgico. Esta
fosforilación la pueden llevar a cabo tanto la PKA (proteinquinasa A) como la PKC (proteinquinasa C).
CONCLUSION
La endocrinología es uno de los más importantes y atrayentes capítulos de la Medicina, por la
precisión admirable que ejercen las glándulas de secreción interna sobre los mecanismos reguladores
que explica la complejidad de los sistemas biológicos.
En los últimos años debido al enorme avance en el conocimiento de los mecanismos que regulan al
SE destacamos sus características integradoras en el organismo, dado que es importante tener en
cuenta que las glándulas endocrinas se encuentran diseminadas en todo el organismo, sin otra
conexión que el sistema vascular y en algunas ocasiones la inervación autonómica.
Podemos resumir a las funciones del SE en cuatro áreas fundamentales:
 Mantenimiento del medio interno.
 Respuesta a emergencias como infecciones, traumas y estrés.
 Participación en los mecanismos que regulan el crecimiento y desarrollo.
 Contribución al proceso de reproducción sexual.
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