Los Productos Biológicos

BOTOX®
( Complejo de Toxina Botulínica Tipo A
900 kDa, 4.8 ng, Purificada )
BOTOX®: Indicaciones con Licencia de
Uso en distintos lugares del Mundo
Cosmética
Espasticidad
To use picture
from US poster
advert
Estrabismo
Parálisis Cerebral
Distonia Cervical
Blefarospasmo
Hiperhidrosis
BOTOX®: Usos Clínicos Diversos y en
Expansión
Migraña
Fisura Anal
Acalasia
Vejiga Hiperactiva
Overactive Bladder ( OAB )
Farmacología
•
•
•
•
Síntesis y Estructura de BoNTA.
Mecanismo de Acción.
Seguridad ( Efectos Adversos ).
Inmunología.
ORIGEN
•
•
•
•
Clostridium Botulinum ( Allergan, Inc: Cepa Hall )
Clostridium Argentinense
Clostridium Butyricum
Clostridium Baratii
CLOSTRIDIUM BOTULINUM AND ASSOCIATED NEUROTOXINS.
CHADDOCK J. and MELLING J.
Molecular Medical Microbiology 2001:1141-1152
SINTESIS
• Se sintetiza en el citosol del Clostridium como
una cadena simple de 150 kDa.
• Es liberada al medio, cuando muere la bacteria,
junto con proteínas no tóxicas y ARN; formando
un complejo por medio de uniones no
covalentes.
• Por la acción de proteasas del Clostridium o del
Huésped, se transforma en una doble cadena
unida por puente disulfuro.
CLOSTRIDIAL NEUROTOXINS VERASTEGUI C. et al.
J. Toxicol. Toxin. Rev. 2002;21(3):203-227
SEROTIPOS
• A , B , C1 , D , E , F , G
• ANTIGENICAMENTE DIFERENTES.
• SIMILAR PM 150 kDa.
• TIENEN UNA SUBUNIDAD EN COMUN.
BOTULINUM TOXIN : CHEMISTRY, PHARMACOLOGY, TOXOCITY AND
IMMUNOLOGY.
BRIN M.
Muscle & Nerve 1997;20(Suppl.6):S146-S168
CLOSTRIDIUM BOTULINUM TOXINS: NATURE AND PREPARATION FOR
CLINICAL USES.
MELLING P. et al.
Eye 1998;2(1):16-23
Mecanismos de Acción
• Unión Neuromuscular ( Inhibición de Liberación de
Acetilcolina ) Espasticidad, Distonías, EHF, Cosmética, GI,
Bruxismo.
• Glándulas ( Inhibición de Liberación de Acetilcolina ) HH,
Sialorrea.
• Dolor ( Inhibición de Liberación de Sust. P, PRGC,
Glutamato ). Cefalea.
• Urología.
MECANISMO DE ACCION
I- UNION AL TERMINAL PRESINAPTICO
II- INTERNALIZACION.
III- TRANSLOCACION DE LA CADENA LIVIANA.
IV- CLIVAJE DE PROTEINAS DEL COMPLEJO SNARE, ESPECIFICA
PARA CADA SEROTIPO.
Botulinum neurotoxin structure, engineering, and novel cellular trafficking and targeting. Singh BR. Neurotox Res 2006 Apr;9(2-3):73-92
Bacterial toxins with intracellular targets: The case of botulinum and anthrax toxins. Montecucco Cesare et al. Nova Acta Leopoldina 2005;92(344):127-132
Tetanus and botulinum neurotoxins: mechanism of action and therapeutic uses.
268
Clostridial Neurotoxins
VERASTEGUI C. et al. J. Toxicol. TOXIN REVIEWS 2002;21(3):203-227
Pellizzari R et al. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1999 Feb 28;354(1381):259-
Cell entry strategy of clostridial neurotoxins. Binz T and Rummel A. J Neurochem 2009;109(6):1584-95
Complejo Receptor de BoNTA
El Complejo Receptor de BoNTA está compuesto por:
• GT1b, Polisialogangliósido.
• FGFR3, Proteína ( Receptor del Factor de Crecimiento de Fibroblastos
).
• SV2C, Proteína de Vesícula Sináptica( Refuerza y estabiliza la
unión del FGFR3 con BoNTA ).
“ Al unirse BoNTA a FGFR3, éste se fosforila por una Tirosina Kinasa y
comienza la Internalización del Complejo Receptor por endocitosis. Las
células con alta expresión de FGFR3 o FGFR3 más SV2C, tienen más
sensibilidad a la acción de BoNTA ”
Identification of the fibroblast growth factor receptor FGFR3 as a component of the receptor complex for botulinum neurotoxin type A. Fernandez-Salas E [AGN] et
al. Toxicon 2008 Jun;51(Suppl 1):3 ABS-6
Identification of FGFR3 as a putative receptor for botulinum neurotoxin type A uptake in neuronal cells. Fernandez-Salas E [AGN] et al. Neurotox Res 2006 Apr;9(2-3):241 ABS-P76
Identification of FGFR3 as a putative receptor for botulinum neurotoxin type A uptake in neuronal cells. Fernandez-Salas E [AGN] et al. Neurotox Res 2006 Apr;9(2-3):241 ABS-P76
ACTIVIDAD PROTEOLITICA
• Se evidenció la parálisis muscular en ratas con una tasa
de SNAP-25 Clivada – Intacta > 0.35
Correlation of cleavage of SNAP-25 with muscle function in a rat model of
Botulinum neurotoxin type A induced paralysis. Jurasinski CV et al. Toxicon
2001;39(9):1309-1315
POTENCIA
• Las unidades de potencia o bioactividad se denominan:
mouse Unit (mU).
1 mU de Toxina Botulínica A es equivalente a la cantidad
de toxina necesaria para obtener efecto letal en el 50%(
LD 50), de un grupo de ratones hembra SWISSWEBSTER, de 18-20 gr. de peso cada uno. La toxina se
administra por vía intraperitoneal.
MEASUREMENT OF BOTULINUM TOXIN ACTIVITY: EVALUATION OF THE
LETHALITY ASSAY.
PEARCE L.B. et al.
Toxicol. Appl. Pharmacol. 1994;128:69-77
POTENCIA
La potencia está dada por :
• LA UNION AL RECEPTOR PRESINAPTICO ES
ALTAMENTE ESPECIFICA.
• DEBIDO A SU ACTIVIDAD ENZIMATICA, SE
REQUIEREN POCAS MOLECULAS PARA OBTENER
UN EFECTO AMPLIFICADO.
PERSISTENCE OF BOTULINUM NEUROTOXIN ACTION IN CULTURED SPINAL CORD CELLS.
KELLER E. et al. FEBS Lett.1999,Jul 30 456:137-142
INTERACCIONES FARMACOLOGICAS
• PRESINAPTICO
Aminoglucósidos
Quinolonas
Ciclosporina
• MECANISMO
Bloqueo canales de Ca.
Inhibe unión BTX al receptor.
Bloqueo canales de Ca.
• POSTSINAPTICO
D-Penicilamina
Pancuronio-Galamina
Succinilcolina
Produce Ac contra receptor N.
Antagonismo competitivo r.N.
Bloqueo r. N. por agonismo.
PHARMACOLOGY OF BOTULINUM TOXIN
HUANG W. et al.
J. Am. Acad. Dermatol.
2000;43(2 Part 1):249-259
TOXICIDAD
• LD 50 en monos
39 mU/Kg. vía I.M.
En humanos no se conoce la dosis letal, extrapolando los
datos anteriores:
LD 50
70 Kg
3000 mU
SYSTEMIC TOXICITY OF BOTULINUM TOXIN BY INTRAMUSCULAR INJECTIONS IN
THE MONKY.
SCOTT A. et al. Mov. Disord.
1988;3:333-335
RECOMENDACIONES
EVITAR EL USO DE TOXINA BOTULINICA EN:
•
•
•
•
•
EMBARAZO-LACTANCIA
ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA
POLINEUROPATIAS
MIASTENIA GRAVIS-S.EATON-LAMBERT
AMINOGLUCOSIDOS
CEREBRAL PALSY: A RATIONAL APPROACH TO A TREATMENT PROTOCOL AND
THE ROLE OF BOTULINUM TOXIN IN TREATMENT.
RUSSMAN B.
Muscle & Nerve 1997;20(Suppl. 6):S181-S193
Diferencias entre los Productos
Biológicos y las Drogas de Síntesis
Química
Los Productos Biológicos :
• Moléculas de gran tamaño (Peso molecular 100
a 1000 veces mayores ).
• Estructura molecular más compleja.
Moléculas Flexibles( pueden cambiar su conformación ), las drogas de
síntesis tienen Moléculas Rígidas ( no cambian su conformación ).
• Sensibles influencias ambientales ( Temperatura,
Humedad, PH )
• Test de Calidad:
- Drogas de Síntesis 40 - 50
- Productos Biológicos ente 100 y 2000
Productos Biológicos
Primaria
Secundaria
Terciaria
Cuaternaria
10.000 –
>500.000
Daltons
Glucosilación
Acetilación
Desnaturalización
Agregación
Oxidación
Degradación
Toxina Botulínica Tipo A
1295 Aminoácidos
6475 átomos aprox.
Aspirina
21 Atomos
Estudios de Comparación entre
Drogas y Productos Biológicos
Bioequivalencia vs. Comparabilidad
Químicos
Biológicos
EMEA: Biosimilar
FDA: Follow-on Biologics
EMEA (Agencia regulatoria Unión Europea)
Lineamientos sobre comparabilidad de medicinales biológicos (2005)
Legislación de Biosimilares
EMEA
30 Octubre de 2005, la EMEA establece nuevos lineamientos en la
preparación de la documentación necesaria para que los
biosimilares sean aprobados: EMEA/CHMP/437/04
Se detalla el proceso de comparabilidad, estudios clínicos y
preclínicos que se hacen necesarios para la aprobación de un
similar de un biofármaco.
Biosimilares, requerirán de la presentación de información clínica y noclínica adicional. Con los “ejercicios de comparabilidad” la compañía que
presenta el producto, debe probar que su medicamento es
comparable al producto original.
ESTUDIO DE COMPARABILIDAD
(PRODUCTOS BIOLOGICOS)
PARAMETROS
A EVALUAR
Elaboración
Calidad
Eficacia
Seguridad
ESTUDIOS
A REALIZAR
Composición del Producto
Validación del proceso de fabricación
Datos de liberación y estabilidad
Estudios pre-clínicos y clínicos
Inmunogenicidad
En Humanos
EMEA (Agencia regulatoria Unión Europea)
Lineamientos sobre comparabilidad de medicinales biológicos (2005)
Los preparados de TOXINA BOTULINICA no
pueden ser considerados como biosimilares
debido a que no se han sometido a ESTUDIOS
DE COMPARABILIADAD con el producto de
referencia, según los reglamentos establecidos
por la EMEA.
La Toxina Botulínica Tipo A
como Producto Biológico
Proceso de Manufactura
Proceso de Manufactura
“ El proceso de manufactura de un Producto Biológico es
una secuencia compleja de pasos críticos que requiere
un Know-How específico, requiere experiencia y
requiere seguir estrictamente los procesos de
manufactura.”
“ Para lograr un buen producto se deben cumplir las
Buenas Prácticas de Manufactura ( GMP ) ”
Proceso de Manufactura
“ El gran número de variables del proceso de
elaboración que influyen en la síntesis / calidad
del producto biológico final, ha llevado a
establecer como ley de la biotecnología que El
Proceso es el Producto .
Esto es, el proceso determina la elaboración de
un producto único imposible de reproducir si
no se repiten exactamente las mismas etapas,
variables y tiempos probados y validados.
Es por ello que internacionalmente se
reconoce que no existen Genéricos o
Biogenéricos para los Biomedicamentos. ”
Importancia del proceso de elaboración en
Productos Biológicos
BIOLOGICOS = PROTEÍNAS ALTO PM
PROCESO DE ELABORACION
El principio
activo es
elaborado por
organismos
vivos
Materiales
utilizados en
el proceso de
elaboración
Condiciones
de cultivo
Metodos de
purificación y
almacenaje
PRODUCTO CON PERFIL UNICO
PRINCIPIO
ACTIVO &
FORMULACION
EFICACIA
SEGURIDAD
INMUNOGENICIDAD
VARIABLES A TENER EN CUENTA EN EL
PROCESO DE ELABORACION DE BIOLOGICOS
•
•
•
•
•
•
•
•
Genética de los microrganismos
Condiciones de cultivo
Procesos de extracción
Procesos de purificación
Origen de las Materias Primas
Elaboración de la Especialidad Medicinal
Controles de Calidad
Packaging
Porqué existe un
PERFIL UNICO DE PRODUCTO
Estudios de Comparabilidad
Toxina Botulínica Tipo A
PROCESO DE MANUFACTURA
PRINCIPIO ACTIVO &
FORMULACION
EFICACIA
SEGURIDAD
INMUNOGENICIDAD
Proceso de Manufactura
“ La base de la fabricación de Productos Biológicos son
células/microorganismos que se seleccionan y se preparan
especialmente para que elaboren la proteína terapéutica
buscada ”.
Selección de cepa de microorganismo
Fermentación ( cultivo de células madre / microorganismos )
Purificación: Todas las Formulaciones de Toxina
Botulínica se someten a procesos de Purificación
Allegran : cristalización
Ipsen : secuencia de columnas: tamaño, carga,
hidrofobicidad .
Packaging ( liofilizado, secado al vacío )
PRINCIPIO ACTIVO & FORMULACION
Botox®
1989
Dysport®
1991
Toxina
Lanzhou
Tipo de
cepa
Hall
NCTC 2916
?
Medio de
cultivo
Amina N-Z
Extracto de
levadura
?
?
Renovación
cada 3 años
?
Control de
cepas
Selección
constante
PRINCIPIO ACTIVO & FORMULACION
Botox®
Dysport®
Toxina
Lanzhou
Serotipo
A
A
A
Albúmina
humana
500 mcg
125 mcg
-
Cloruro de
sodio
0.9 mg
-
-
Lactosa
-
Sacarosa
Dextran
Gelatina
-
2.5 mg
-
25 mg
25 mg
5 mg
PRINCIPIO ACTIVO & FORMULACION
Botox®
Dysport®
Toxina
Lanzhou
900
900 - 500
?
100
500 U
50 y 100
4.8
12.5
?
Forma
Secado al vacio
Liofilizado
Liofilizado
pH
~7
~7
~7
Complejo (kDa)
Vial
Unidades
Cantidad de
neurotoxina por vial
(ng)
Biosimilars: Illustration of scientific issues in two examples
Richard G. Wenzel Am J Health-Syst Pharm. 2008; 65(Suppl 6):S9-15
Clinical Comparisons of Botulinum Neurotoxin Formulations
Allison Brashear, MD The Neurologist 2008;14: 289–298
• Aunque BOTOX® y Dysport® son productos de
Toxina Botulínica Tipo A, difieren en sus
características fisicoquímicas, dosis, indicaciones
aprobadas y frecuencia de efectos adversos.
• No existe una tasa de conversión de dosis entre los
2 productos, que se puede aplicar universalmente.
• Las unidades de actividad biológica son propias de
cada producto de toxina botulínica y no pueden ser
comparadas o convertidas con las unidades de otro
producto.
Eficacia
Comparison of BOTOX with a Chinese Type A
Botulinum Toxin
Tang X. & Wan X. (Chin Med J 2000; 113(9):794-798)
“ La Toxina china es menos potente pero más
económica que BOTOX ”
“ La dosis de la Toxina china fue mayor que la de
BOTOX® para obtener resultados similares “
Botulinum toxin type A in the treatment of focal
dystonia and hemifacial spasm
Xiaofu T; Xinhua W; Guang H; Qiubin Z; Tao L
Chinese Journal of Neuroscience 1999, 32(3): 135-138.
n=785
“ To confirm and compare the therapeutic effcacies [sic] of CBTXA (made by Lanzhou Biological Products Institute, China) and
Botox (from Allergan Inc., US) for focal dystonia and other
neurological disorders “
“ But the requested dose of Chinese preparation which produced
the similar effects statistically higher than that of Botox; and
skin rash appeared within a few days after injections in 5 cases
of CBTX-A group, while none of Botox group “
Perfil de Seguridad
Productos de Toxina Botulínica Tipo A
CLOSTRIDIUM BOTULINUM TOXINS: NATURE AND PREPARATION FOR
CLINICAL USES.
MELLING P. et al.
Eye 1998;2(1):16-23
Importancia del peso molecular
de las Toxinas Botulínicas
•
“La
distribución de las neurotoxinas dentro del tejido blanco
depende de la estructura de la molecula, volumen de inyección,
formulación y difusión…..
•
Un principio básico sobre difusión es el que dice que las partículas
con mayor peso molecular tiende a difundir mas lentamente…..
•
Este principio predice que los complejos proteicos de neurotoxina
de alto peso molecular tendrán menos probabilidad de rebasar el
músculo “target” que las neurotoxinas de bajo peso molecular
Keith A. Foster, Hans Bigale Botulinum Neurotoxin – From Laboratory to Bedside
Neurotoxicity Research, 2006. Vol.: 9(2,3). pp. 133-140
Proceso de Manufactura
• Purificación
Los procesos de purificación de los dos productos son
diferentes :
Allegran :Cristalización
Ipsen : Secuencia de columnas; tamaño, carga,
hidrofobicidad .
La Seguridad y el Margen de Difusión de
Dysport® estan relacionados con el complejo de
toxina



Column purification of complex
"The apparent greater
homogeneity of an earlier
crystalline toxin preparation
(reference to Schantz) might
also relate to differences in
purification process."
– Hambleton, P. et al, 1981. In
Lewis GE et al Biomedical
Aspects of Botulism. pp247
Poor separation of LL (19S) and
L (16S) forms
– Inoue, K. et al. Infec Immun
1996:64;1589
– Hambleton J Neurol
1992:239:16-20
BOTOX® es un complejo de toxina homogéneo
de 900 Kd
900 kDa
Complex
Salt Peak
SEGURIDAD
Using translational medicine to understand clinical differences between botulinum toxin
formulations. Aoki KR [AGN] et al. Eur J Neurol 2006;13(Suppl 4):10-19
BOTOX® : Meta-análisis: 36 estudios, 1425 pacientes
Eventos Adversos leves a moderados : BoNTA : 25% ( 353/1425 )
Control: 15% ( 133/884 )
( p = < 0.001 )
NNH : 11
Safety of botulinum toxin type A: A systematic review and meta-analysis. Naumann Markus and Jankovic Joseph. Curr Med Res Opin 2004 Jul;20(7):981-90
Correlación entre los Márgenes de
Seguridad y de Difusión
Producto
Margen de
Difusión /
BOTOX®
6.8
Margen de
Seguridad *
/
15.1
DYSPORT®
1.5
6.1
MYOBLOC™
Neurobloc™
1
4.8
* los datos de margen de seguridad en el presente estudio son consistentes con valores
publicados anteriormente (Data from:Toxicon 39 (2001) 1815-1820 . Toxicon. 40 (2002) 81-86)
Datos presentados en 2003 AAN
Las Diferencias en Efectividad, Margen de
Seguridad y Margen de Difusión se deben a que
las Curvas Dosis – Respuesta NO SON
PARALELAS.
Using translational medicine to understand clinical differences between botulinum toxin formulations. Aoki KR [AGN] et al. Eur J
Neurol 2006;13(Suppl 4):10-19
BOTULISMO como Efecto
Adverso de Dysport®
•
Generalized botulism-like syndrome after intramuscular injections of botulinum
toxin type A: A report of two cases. Bakheit AMO et al. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 1997 Feb;62(2):198
•
Generalised muscular weakness after botulinum toxin injections for dystonia: A
report of three cases. Bhatia KP et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999
Jul;67(1):90-93
Botulism-like syndrome after botulinum toxin type A injections for focal
hyperhidrosis. Tugnoli V et al. Br Dermatol 2002 Oct;147(4):808-809
•
•
Success of repeat detrusor injections of botulinum A toxin in patients with severe
neurogenic detrusor overactivity and incontinence. Grosse Joachim et al. Eur Urol
2005 May;47(5):653-9
•
What is the optimum dose of type A botulinum toxin for treating neurogenic
bladder overactivity?. Ruffion A et al. BJU Int 2006;97(5):1030-1034
•
Evaluation of the safety of two forms of botulinum toxin type A. Garric Elodie et
al. Pharm World Sci 2007;29(5):504-5 ABS-PT-105
•
Systemic adverse events after botulinum toxin A injections for management of
lower limbs spasticity. Ko-Ko C. Neurorehabil Neural Repair 2006;20(1):198 ABS-P3074
• Estudio Retrospectivo
• 167 pacientes BOTOX®; 22 pacientes Dysport®
• Espasticidad ( ACV, EM, Trauma Encefálico y/o Medular
• Dosis Promedio: BOTOX® 245 U
Dysport® 939 U
Objetivo : Investigar el potencial para provocar reacciones de
sensibilización después de la inducción con Gelatina, de :
Gelatina
BOTOX®
Toxina China
(Inyecciones Intradérmicas) Evaluaciones a las 24Hs. Del día 23 y día 29
Día 0 y 8
Inducción
Día 23
Día 29
10 cobayos
Sol. Salina
Gelatina 5%
BOTOX® 5U/ml
BTXA 5U/ML
Gelatina 0.25%
BOTOX® 50U/ml
BTXA 50U/ml
20 cobayos
Gelatina 5%
Gelatina 5%
BOTOX® 5U/ml
BTXA 5U/ML
Gelatina 0.25%
BOTOX® 50U/ml
BTXA 50U/ml
Escala de Evaluación
0 = reacción no visible
1 = reacción discreta
2 = reacción moderada
3 = reacción intensa
Resultados
Score de reacción de la piel
Día 23 Día 29
Tasa de sensibilización
(% de animales con score de
reacción positiva)
Día 23 Día 29
Conclusiones
• La Gelatina es un fuerte sensibilizador cutáneo.
• La Toxina Botulínica Tipo A ( Allergan ) no produjo
sensibilidad cutánea.
• La Toxina Botulínica Tipo A ( Lanzhou ) produjo
sensibilización cutánea después de una exposición
previa.
• La exposición repetida a la Toxina Botulínica Tipo A
( Lanzhou ) puede causar hipersensibilidad cutánea
debido a la presencia de Gelatina en su formulación.
Reacciones Alérgicas
“ Rash cutáneo ”
The Properties and Longitudinal Experience of Chinese
Type A Botulinum Toxin for the Treatment of focal
Dystonia and Hemifacial Spasm.
Wan X. et al. ( Chinese Medical Science Journal 2003)
Comparison of BOTOX with a Chinese Type A Botulinum
Toxin
Tan X. & Wan X. (Chin Med J 2000; 113(9):794-798)
Low dose botulinum toxin A for treatment of
spasmodic torticollis: A randomized and controlled
clinic trial
Hu Xing-yue; Shao Yu-quan; Lu Wen
Microbiol Rev 1992; 56(1):80-99.
Double blind study - randomized – controlled
n=126
“ There were 4 cases and 2 cases respectively had
general fatigue and weight loss which lasted 0.5-3
years.”
•
•
Mujer de 43 años.
Hemiparesia Derecha secundaria a ACV, 1 año y 10 meses de
evolución.
• Prosigne® 600 U:
100 U Flexor Común Profundo de los Dedos.
100 U Flexor Común Superficial de los Dedos.
50 U Flexor Largo del Pulgar.
25 U Flexor Corto del Pulgar.
25 U Adductor del Pulgar.
150 U Tibial Anterior.
100 U Flexor Común de los Dedos.
50 U Flexor Largo del Hallux.
• Durante la Inyección de Prosigne®, la
paciente refirió dolor intenso.
• 20 Hs. después de la aplicación, presentó en
el área de las inyecciones:
Dolor Intenso.
Edema.
Flogosis.
Fiebre, 38º.
Malestar General y Falta de Apetito.
• Resolución a los 30 días.
BOTOX® :
Metaanálisis
BOTOX® : Meta-análisis
• Medline, Embase, Cochrane Controlled Trial Database.
• Ensayos Controlados y Randomizados ( 1966-2003).
• 36 Estudios.
• 1425 pacientes recibieron BTX-A.
BOTOX® : Metaanálisis
Patologías :
•
•
•
•
•
•
•
•
Distonía
Trastornos Urológicos
Acalasia, fisura Anal
Cefalea, dolor
Hiperhidrosis
Espasticidad Adultos
Espasticidad Niños
Cosmética
BOTOX® :
Metaanálisis
Eventos Adversos leves a moderados :
BTX-A : 25% ( 353/1425 )
Control: 15% ( 133/884 )
( p = < 0.001 )
NNH : 11
BOTOX® :
Metaanálisis
• No se reportaron eventos Adversos Severos.
• Debilidad Focal fue el único evento adverso más
frecuente en grupo BTX-A que en grupo Control.
BOTOX® :
Metaanálisis
Conclusión :
“ La formulación de BTX-A ( BOTOX® ) estudiada ha
presentado un perfil favorable de seguridad y
tolerabilidad, a través de un amplio espectro de usos
terapéuticos.”
INMUNOGENICIDAD
INMUNOGENICIDAD
• La tasa de formación de anticuerpos con BOTOX® es
aproximadamente del 1 % ( rango 0 % - 1.3 % ).1,2,3
• Similar en Adultos1,2 y Niños 3.
• Xeomin® no tiene realizados estudios de
Inmunogenicidad en humanos.
• La Tasa de formación de anticuerpos con Dysport®
es de 0 % a 3 % 4
1-Neutralizing Antibody Formation is Rare Following Repeated Injections of a Low Protein Formulation of Botulinum Toxin Type A in Patiens with
Postroke Spasticity
Turkel C. Et al. Neurology 2002;58(Suppl 3):A316 P04.148
2-Toxin Neutralizing Antibody Formation with Botulinum Toxin Type A ( BoNTA ) Treatment in Neuromuscular Disorders.
Yablon S. Et al. Neurology 2005;64(Suppl 1):A72 P01.153
3-Berweck S, et al. Presented at the 9th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders, New Orleans, Louisiana, March
2005.
4-Kessler KR, Skutta M, Benecke R; for the German Dystonia Study Group. Long-term treatment of cervical dystonia with botulinum toxin
type A: efficacy, safety and antibody frequency. J Neurol. 1999;246:265–274.
BTXA: Informes de Asociaciones
Médicas
HOSPITAL DE CLÍNICAS
UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ
____________________________________________________________________
_____
Curitiba, 22 de marzo de 2005
Ilma. Sra.
Dra. Deise Pontarolli
CEMEPAR - Centro de Medicamentos do Paraná
Estimada Dra. Deise
Esta tiene la finalidad de comunicar nuevamente las innumerables dificultades que han ocurrido en el
Ambulatorio de Toxina Botulínica del Hospital de las Clínicas de la UFPR.
Conforme lo ya discutido, después de la utilización de la Toxina Botulínica Tipo A
Prosigne, fabricado por Lanzou Institute of Biological Products y distribuido por Cristália
Produtos Químicos e Farmacêuticos en nuestro servicio a partir de octubre/2003 observamos la
ocurrencia de varios efectos colaterales particularmente dolor en los lugares de aplicación, ptosis
y falta de efecto en algunos pacientes que tuvieron la necesidad de refuerzo después de la
aplicación. Este hecho puede ser consecuente, como por ejemplo del problema de fármaco
equivalencia de las diferentes presentaciones de la Toxina Botulínica Tipo A.
Después de la Interdicción cautelar en depósito del producto y liberación del mismo para
uso en octubre/2004, volvemos a destacar que en el último mes hemos recibido varias
reclamaciones por parte de los pacientes portadores de distonías con respecto a dolor posterior a
las aplicaciones y falta de efecto.
De esta forma decidimos solicitar al Cemepar, que envíe para su aplicación en nuestro
Hospital, apenas la toxina botulínica tipo A 100 UI QUE ESTÁ DEBIDAMENTE CONTEMPLADA EN
EL PROTOCOLO CLÍNICO Y DIRECTRICES TERAPÉUTICAS DEL MINISTERIO DE SALUD, ASÍ COMO
SEGUIR LAS CARACTERÍSTICAS DE LAS PRESENTACIONES COMERCIALES DE TB-A.
Atentamente,
Dr. Helio G. Teive
Coordinador Amb. De Toxina Botulínica
Considerando el material evaluado concluimos que:
•No hay evidencias suficientes, en publicaciones registradas por la literatura
médica, para definir con precisión la eficacia terapéutica de la toxina china en
el tratamiento de las distonias.
•No hay informaciones suficientes sobre el perfil de seguridad de la droga
cuanto a su potencial en producir efectos colaterales.
•Debe considerarse que el relato de la incidencia de erupciones cutáneas en
pacientes que utilizaron la toxina china puede indicar un mayor potencial
inmunogénico y sus consecuentes implicaciones.
•No es posible definir exactamente la dosis de equivalencia entre la toxina
china y las demás toxinas existentes en el mercado
DEPARTAMENTO DE DISTURBIOS DEL MOVIMIENTO DE LA
ASOCIACIÓN BRASILERA DE NEUROLOGÍA CON RESPECTO A LA
TOXINA BOTULÍNICA CHINA
Conclusiones
Productos Biológicos
El perfil de cada Producto Biológico está definido por el
método de elaboración.
Los PRODUCTOS BIOLOGICOS NO TIENEN COPIAS,
cada producto es un original.
SOLO LOS ESTUDIOS DE COMPARABILIDAD pueden
evaluar si un NUEVO PRODUCTO es BIOSIMILAR AL
DE REFERENCIA
MUCHAS GRACIAS POR SU
ATENCION !!