Quimioterapia Antibacteriana en Perros y Gatos

Quimioterapia antibacteriana
en perros y gatos
Dr. Héctor Sumano L.
5 040 000 kg
profilaxia y terapia 1
575 000 kg
promotores del
crecimiento
ANIMALES
5 460 000 kg profilaxia y
terapia
Alimento o
contacto
directo
HUMANOS
….The frequency
of antibiotic resistance
Comunidades in
Producción
Mascotas
organic farms,
in which the use ofHospitales
antibiotics
Peces
mustAguas
be ver restrictive,
was not different from
Agua
Solo
en
EUA
se
producen
anualmente
25,000
residuales
conventional
farms and was contrary to
tons de antibióticos.
expectation…………..
PLANTAS
AMBIENTE
Agua
El ser humano consume el + del
Suelos
Flores
60% deResiduos
esta de
producción.
cosechas
Cosechas
Terapia y
profilaxia ¿? kg
J Diary Sci 89:989-997 (2006)
Acta Vet Scandinavica 52: 11-24 (2010)
C.R. Jackson, et al. Prevalence, species distribution and antimicrobial
resistance of enterococci isolated from dogs and cats in the United States.
Journal of Applied Microbiology. 107 (2009) 1269–1278
Bacterial Epidemiology and Antimicrobial Resistance Research Unit, USDAARS, Russell Research Center, Athens, GA, USA
Dogs
LOS
andHUMANOS
cats may actSON
as reservoirs
RESERVORIOS
of antimicrobial
QUE PUEDEN
resistance
genes that can
INFECTAR
be transferred
A NUESTROS
from pets to
PACIENTES.
people.
Farmacocinética Farmacodimanamia
Ensayo-error
Por su eficacia clínica los antibacterianos se dividen en:
Tiempo dependientes
Efecto
Concentración dependientes
Tiempo
[ ]
µg/mL
Para un antibacteriano dependiente
del tiempo, lo importante es que este
a nivel de la CMI o un poco arriba por
todo el tiempo posible y por
esquemas prolongados de
dosificación
TIEMPO
Dosis más grandes no resuelven el problema. Diseño farmacéutico SI
Cinetica ideal para un -lactámico
Por ello no se deben administrar fluoroquinolonas a dosis bajas, ni de mala
calidad, ni fluoroquinolonas no probadas como ciprofloxacina, ni con
alimento (leche, premios, etc.)!
En estos casos la dosis y un buen diseño farmacológico son argumentos sensibles!
Parámetro
Antibacterianos
El mayor tiempo
posible por
encima de la CMI
(2-4 veces)
Penicilinas, cefalosporinas,
macrólidos, tetraciclinas
sulfonamidas, fosfomicina,
lincomicina y clindamicina
AUC24 hrs/CMI
Aminoglucósidos > 60,
fluoroquinolonas > 125,
tetraciclinas, florfenicol > 70
Concentración
o Cmax
Aminoglucósidos
Aminoglicósidos
> 8 – 10 vecesyla CMI y
Cmax
fluoroquinolonas
Fluoroquinolonas Cmax
> 10-12 veces la CMI
dependientes
Antimicrobial susceptibility of subgingival
bacterial flora in dogs with gingivitis
The aerobic and anaerobic flora from gingival pockets of 49 dogs
with severe gingivitis and periodontitis were cultured. The
susceptibility of each isolate was determined.
Amoxicillin-clavulanic acid had the highest in-vitro susceptibility
against all isolates (96%), all aerobes (94%) and all anaerobes (100%)
tested.
For gram-negative aerobes, enrofloxacin had the highest in-vitro
susceptibility activity.
J Vet Dent., 1995
Enrofloxacina de referencia
3.0
Group A
3.00
Group B
2.5
2.50
Concentracion en µg/mL
Concentration (µg/ml)
3.50
EnrofloxacinaGroup
de Parfloxacina
10% L.S.
C
Dosis = 10 mg/kg por via SC
Group D
2.00 2.0
Group E
1.50 1.5
Group F
1.00
1.0
0.50
0.00
0.5
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
0.0
-10
0
10
30 (hours)
40
50
Time
20
Tiempo en horas
60
70
80
Amoxicilina – clavulanato de K
10
Concentracion (µg/mL)
Preparado A
Preparado B
1
CONCENTRACIÓN TERAPÉUTICA (CMI=0.25µg/mL)
0,1
0,01
1E-3
0.001
0
2
4
6
8
10
Tiempo (horas)
12
14
16
Acumulación de antibacterianos en secreciones
respiratorias en perros y gatos
Doxiciclina
Activo in vitro
Puede o no ser activo
in vivo
Principales terapias en problemas respiratorios de
perros y gatos
Amikacina
20 – 25 mg/kg
SC
Cefovecina
8 mg/kg
SC
24
10-14 días
Antibióticos
Antifúngicos
Antiparasíticos
Antiasmáticos
Lisis x
lesión
oxidativa
Hipertrofia de músculos lisos  persistencia de broncoespasmo
Hiperplasia de células glandulares y alteración de la reología del
moco infecciones por anaerobios.
Infiltración inter e intra-alveolar  infecciones y  de
ventilación/perfusión
Las células eukariotas como las células polimorfonucleares y fagocitos
pueden morir via dos procesos distintos: apoptosis o necrosis - lisis.
Si mueren via necrosis – lisis las células se “inflaman” y revientan
derramando productos proteolíticos a los tejidos vecinos lo que
amplifica la lesión local y perpetúa la inflamación
Antimicrobial Agents & Chemother, (2000) 44 (9): 2465-2470
Mediante el proceso de apoptosis los organelos permaneces intactos y se
condensa la cromatina nuclear que se divide en mononucleosomas y
oligonucleosomas (marcadores ideales – confiables de apoptosis).
Antimicrobial Agents &
Chemother, (2000) 44 (9): 24652470
Asi. La preservación de la integridad de la membrana en las células
polimorfonucleares y macrófagos ayuda a minimizar la autoperpetuación de de
la inflamación y lesión tisular subsecuente.
Aun más, el organismo fagocita rápidamente a las células apoptóticas por otros
macrófagos
Las endotoxinas y leucotoxinas bacterianas lisan macrófagos y
neutrófilos polimorfonucleares y esto:
Reduce la respuesta de defensa
Promueve una mayor infiltración leucocitaria……..
Acumulación local de PMN y leucotrieno B4 ………
Perpetuación de la reacción inflamatoria
Los PMNs liberan grandes cantidades de radicales libres de oxígeno
y enzimas proteolíticas para destruir bacterias pero destruyen
también epitelio respiratorio.
Leucotoxinas = reacción inflamatoria potencialmente devastadora
El uso de hidratación,
fluidificantes, mucolíticos
y combatir la causa
primaria son esenciales
para mantener la
velocidad mucociliar.
Para la mayoría de los casos, son
entonces poco recomendadas los
preparados que suprimen la tos!
Cpmax
NIVEL TÓXICO
Concentración µg/ml
4
COB
3
T½el
2
Ventana terapéutica
T½ab
CMI
1
FIN DE
EFECTO
0
0
5
¿Intervalo de dosificación?
10
¿? EFECTO
POST-ANTIBIÓTICO
15
20
25
Tiempo
¿Distribución a tejidos?
¿Comportamiento entre dosis elevada/toxicidad?
¿Porqué los veterinarios piensan que los antibacterianos se dosifican
cada que ellos tienen tiempo?
Los perfiles de actividad
antimicrobiana (reflejo de la
concentración activa del
fármaco) durante un tiempo
determinado establecen los
regímenes de dosificación
Los efectos de las concentraciones del
activo sobre la velocidad de destrucción o
inhibición bacteriana, determinan la
necesidad de la persistencia del efecto.
Así, CMI y la COB proporcionan una
descripción del tiempo de actividad
antibacteriana de una familia antibiótica.
Crecimiento
Inoculado de la CMI
a medio sin
antibacteriano
No crecimiento
Por ejemplo fosfomicina
es t-d a dosis de 30
mg/kg PO cada 6-8 hrs
y será c-d a dosis de
150 mg/kg IV cada 12
hrs.
Se busca la congruencia de la CMI y la CMB con lo que se logra en
suero y tejidos en estudios de farmacocinética
Cmax
8
Control
7
6
Clinical
response
AUC/
CMI
Clinical
response
<8
veces la
CMI
60%
< 80
(64%)
> 10
veces la
CMI
100%
> 125
(100%)
Ambrose et al, Antimicrob Agents Chemo 10: 2793, 2001
5
4
3
2
1
0
2
4
6
8
12
24
ANTIBACTERIANOS
DEPENDIENTES DEL TIEMPO
60
10 mg/kg
5 mg/kg
2.5 mg/kg
1.25 mg/kg
MORTALIDAD DESPUÉS DE 4 DÍAS DE TERAPIA (%)
Tiempo por arriba de la CMI entre ID (%)
Relación entre el tiempo en que los β-lactámicos estuvieron en
o arriba de la CMI del patógeno y la tasa de mortalidad
observada
La eficacia – potencia in vitro NO son indicativos de eficacia in vivo.
Para el cuadro anterior:
• La difloxacina es superior a la ciprofloxacina
• La enrofloxacina es igual de eficaz que la marbofloxacina
Comparative serum pharmacokinetics of the fluoroquinolones enrofloxacin,
difloxacin, marbofloxacin, and orbifloxacin in dogs after single oral
administration.
Enrofloxacin exhibited superior pharmacodynamic predictors of in
vivo antimicrobial activity as Cmax/MIC (maximum serum
concentration/minimum inhibitory concentration) and AUC0-24/MIC
(area under the 24-h serum concentration-time curve/minimum
inhibitory concentration) compared with other FQs.
Journal of veterinary Pharmacology and
Therapeutics, Feb 2002.
• La amikacina es el
aminoglicósido al que menos
resistencias bacterianas
existen
• Mínimo desarrollo de
resistencia cruzada con otros
aminoglicósidos
• Tiene el espectro más amplio
de los aminoglicósidos :E. coli,
K. pneumoniae, Salmonella sp,
Proteus spp. Staphylococcus
aureus, Pseudomonas
aeruginosa, etc.
• Es bactericida y de una de las
acciones más rápidas
• Notable efecto post-antibiótico
(EPA)
• Mayor eficacia clínica a mayor
concentración sérica
Bases teóricas
(1)
240
220
200
Concentration (µg/ml)
180
160
140
120
IV Group
IM Group
100
80
60
40
20
0
0
5
10
15
Time (hours)
20
25
140
Concentration (µg/ml)
120
100
80
60
40
20
0
0,45 2
4
10 24 0,45 2
4
10 24 0,45 2
Time (Hours/day)
4
10 24
180
160
Concentration (µg/ml)
140
120
100
80
60
40
20
0
0,45 2
4
10 24 0,45 2
4
10 24 0,45 2
Time (Hours/day)
4
10 24
Gentamicina 3 mg/kg sid
Cpmax
Concentración en µg/ml
10
8
6
4
2
0
-10
0
10
20
30
40
50
Tiempo en horas
60
70
80
Gentamicina a 2.5 mg/kg/día
Gentamicina a 6.0 mg/kg/día
26
24
Cpmax
22
Concentración en µg/ml
20
18
16
14
12
10
Cpmax
8
6
4
2
0
-2
-10
0
10
20
30
40
50
Tiempo en horas
60
70
80
Relación entre frecuencia de la dosis, Cmax y Cmin. Es un fármaco
con eliminación de primer orden y una T½ de 2 h. Se da en todos
los casos la misma dosis, ya sea dividida en infusión o IM cada 8
horas o la dosis total cada 24 horas
45
40
Sin alimento
Con alimento
Concentración (µg/mL)
35
30
25
20
15
10
5
0
0
100
200
300
400
500
600
700
800
Tiempo (min)
Carli et al. J vet Pharmacol. Therap. 22 1999
900 1000 1100 1200 1300 1400
Concentración (µg/ml)
4.0
3.8
3.6
3.4
3.2
3.0
2.8
2.6
2.4
2.2
2.0
1.8
1.6
1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
CEFALEXINA EN PERROS
DOSIS 20 mg/kg TID
Grupo 1
Group 2
Group 3
Group 4
Group 5
Group 6
CEFALEXINA EN PERROS
DOSIS 20 mg/kg BID
4
8
12 16 20 24
Día 1
4
8
12 16 20 24
Día 3
Tiempo
4
8
12 16 20 24
Día 7
Ceftriaxona y cefotaxima MIC90 = 0.03 – 0.2 µg/mL (E. coli, Pateurella
sp y Salmonella sp)
1000
IM = C/12 hrs
30 mg/kg
IV = C/8 hrs
Concentración (µg/mL)
100
SC = C/24 hrs
En perros la mejor
vía es la SC por ser
un
antibacteriano
tiempo dependiente
10
SC
IM
IV
1
MIC90
0.1
0.01
-1
4
9
14
Tiempo (horas)
19
24
J. Vet. Pharmacol. Ther (2002)
Preparado A, 1.25 por arriba de B
Preparado original B
Preparado C, 0.8 lo de B
7
CONCENTRACIÓN (µg/ml)
6
5
4
3
2
1
0
0
5
10
15
TIEMPO (HRS)
20
25
P-glicoproteína es un miembro de la superfamilia de las proteínas ABC y
actúa como bomba dependiente de ATP para fármacos hidrofóbicos,
productos naturales y péptidos. Se le encuentra en muchos epitelios y con
abundancia en tubo gastrointestinal.
FIG. 1. Concentration in plasma (mean values + standard errors of
the means) of praziquantel in 18 healthy volunteers after a single
oral dose of 1,800 mg of praziquantel administered either with 250
ml of grapefruit juice ( ) or water (•).
También con cimetidina: HELGI JUNG.
ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,
June 1997, p. 1256–1259
ORGANISMO
MIC (µc/ml)
NO. DE REFERENCIA
Leptospira sp.
0.10 – 3.13 b
Hospenthal, 2003
EL PRINCIPAL PROBLEMA
EN LA DOSIFICACIÓN DE LA
DOXICICLINA ES LA
CONTINUIDAD Y
CUMPLIMIENTO DE LAS
ÓRDENES DEL MÉDICO
Chlamydia trachomatis 0.008 - 0.06 - 0.2b
Beale, 1994; Dailloux, 1990
Staphilococcus aureus
0.28a - 1 b
Cunha, 2000; Guérin-Faublée, 1993
Streptococcus
Cunha, 2000
pneumoniae
0.16a - 0.64 b
Actinomyces pyogenes
0.25 - 2 b
Guérin-Faublée, 1993
Mycoplasma
pneumoniae
0.5 - 8 b
Bousquet, 1997
Mycoplasma
hyopneumoniae
0.016- – 0.5-2 b
Bousquet, 1997; Waites,2003
Actinobacillus
pleuropneumoniae
0.25–0.39a 1.56-2b
Bousquet, 1997; Yoshimura,2002
Cunha, 2000;Bousquet, 1997,
Pasteurella multocida
0.09- - 0.2-1.56 b
Yoshimura,2001
Anaplasma
phagocytophilum
0.125-0.25 a
Hunfeld, 2004
Cunha, 2000; Guérin-Faublée,
Escherichia coli
1.0a - 4b
1993; EUCAST,2003
El sitio preferido de inyección es a nivel
lateral en la caja torácica a nivel de las
costillas en sitios con poca grasa
DOX-H-LA
mL/SITIO
0.3
DÍA 1 APLICACIÓN
DÍA
14
DÍA
DE
APLICACIÓN
21 APLICACIÓN
DÍA
30 APLICACIÓN
Hiclato de doxiciclina ( Vîa Oral )
Doxiciclina hiclato de larga acciôn (SC)
Doxiciclina soluciôn acuosa ( IV )
Concentraciôn ( µg/mL )
10
1
0.1
0.01
-10 0
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160
Tiempo ( hr )
Keratoconjunctivitis Sicca
• Ojo seco
• Nula o mínima
produción de
lagrima
• Incia con comezón
e irritación
•
Other
Reactions
Prurito/urticaria
• Reacciones de
hipersensivilidad:
– Ampulación,
inflamacion facial,
úlceras orales
• Falla hepática
• Épidermolisis
necrosante
• Cristaluria, daño
renal
•
No hay un antibacteriano ideal para todas las situaciones
•
Siempre dar la dosis adecuada a los intervalos adecuados conforme su
PK/PD y el diseño farmacéutico de cada preparado
•
Siempre QUE SEA FACTIBLE aplique terapia de sostén junto con el
antimicrobiano
•
Se debe dar el tiempo suficiente para lograr cura bacteriológica sin
toxicidad
•
Cuando sea posible realice inicialmente análisis bacteriológico (crear
historial clíncio propio)
•
No se ha demostrado ningún beneficio en nebulizar los antibacterianos,
ni en aplicarlos como irrigación en heridas o en peritoneo y si se generan
irritaciones y reacciones inflamatorias severas – adherencias.
•
Minimice en lo posible contaminación ambiental con uso responsable de
antimicrobianos y desecho adecuado.
•
Se deben mantener registros precisos y estadísticamente tratados para
evaluar eficacia de las intervenciones con antimicrobianos.
• El Médico Veterinario debe supervisar siempre el uso
adecuado del antibacteriano, incluyendo tácticas de
dosificación, cumplimiento de lo prescrito
• Se deben revisar y optimizar continuamente los esquemas de
dosificación con base en la información científica que se
genere
• Solo en casos excepcionales se usarán antibacterianos
considerados como únicos para el tratamiento de
enfermedades clave del hombre: v.g., ciprofloxacina o
novobiocina o dafoplastina o imipenem-aztreonam, etc.
• Utilice en primera instancia antibacterianos de espectro
reducido. Los de amplio espectro fomentan la resistencia
bacteriana en bacterias no-diana.
• No use antimicrobianos si NO existe una indicación precisa,
v.g: uso preventivo en enfermedades virales NO complicadas,
uso para tratar abscesos, tratamiento de insuficiencia mitral
como si fuera neumonía, etc.
Principales incompatibilidades fisicoquímicas entre antibióticos o con otros
principios activos en soluciones acuosas inyectables.
Antibióticos
Incompatibilidad fisicoquímica
Ampicilina
Suero glucosado
Carbencilina
Eritromicina, gentamicina, lincomicina, tetraciclina.
Dehidroestreptomici
na
Gluconato de calcio, bicarbonato de sodio, tilosina, sulfonamidas,
heparina.
Eritromicina
Sulfonamidas, tetraciclinas, vancomicina, vitamina B.
Gentamicina
Sulfonamidas, cefalosporinas, carbenicilina
Kanamicina
Gluconato de calcio, bicarbonato de sodio.
Lincomicina
Tilosina, sulfonamidas, heparina.
Oxitetraciclina
Penicilinas
Polimixinas
Ampicilinas, eritromicina, penicilina G, polimixina B, Ringer-lactato,
bicarbonato de sodio, gluconato calcico, tetraciclinas, prednisolona.
Tetraciclina
Penicilinas, carbencilina, cefalosporinas, eritromicina, tilosina, polimixina
B, Ringer-lactato, bicarbonato de sodio, soluciones con calcio,
hidrocortisona, barbitúricos.
Penicilina G
Oxitetraciclina, clortetraciclina, gentamicina, bicarbonato sódico,
soluciones glucosadas, todas las soluciones ácidas.
Sulfonamidas
Soluciones a base de calcio, toda solución ácida, soluciones glucosadas,
acepromacina (meleato)
ANTIBACTERIANOS RECOMENDADOS EN EL TRATAMIENTO DE
NEUMONIAS BACTERIANAS EN PERROS Y GATOS.
Antibacteriano
Amikacina
Dosis
Duración
Comentarios
20 mg/kg IM o IV lenta 1 vez al
día
7 días máximo
Indicada en casos en los que se inicia el
problema y con 100% de eficacia
antibacteriana (c)
Amoxicilina- ac
clavulánico
15 a 20 mg /kg, PO, 2 a 3 veces
al día
Mínimo 4 semanas
Las presentaciones que garanticen un
intervalo de dosificación de 12 h son
mejores. Se ha informado de no resistncias
bacterianas (c)
Azitromicina
5 mg/kg PO, una vez cada 3 a 5
dìas
Mínimo 4 semanas
Se va acumulando en el respiratorio por lo
que hay que administrarla más de una
semana
Cefotaxima,
ceftriaxona
30 – 50 mg/kg SC 1 – 2 veces al
día o 20 mg/kg IV dos veces al
día
Mínimo de 21 días
Son antibacterianos de amplio espectro y
tiempo-dependientes
Doxiciclina
5 – 10 mg/kg PO, dos veces al
dia
Mínimo 4 semanas
Tratamientos largos han sido asociados
con esofagitis y contracción esofágica en
gatos. Existe en México un preparado
experimental inyectable muy eficaz.
Enrofloxacina
5 - 10 mg /kg, cada 12 a 24 h
Mínimo 15 - 21 días
En gatos se han reportado retinopatías.
Hay enormes diferencias en las
bioequivalencias de diferentes preparados
2.5 – 5 mg/kg 1 vez al día
Mínimo 15 – 21
días
20 – 30 mg/kg IM o IV lenta dos
veces al día
7 días máximo
Marbofloxacina
Metronidazol
* Común en casos de disfunción del esófago, vómito, alteraciones neurológicas,
enfermedad laríngea, transoperatorio-anestésico (b).
Suspender si hay signos nerviosos.
Indicado en casos de neumonías por
broncoaspiración* y en combinación con
otro(s) agente(s); v.g., β-lactámicos y/o
enrofloxacina