farmacodinamia

Anuncio
FARMACOLOGÍA
FARMACODINAMIA I
RELACIÓN CONCENTRACIÓN-EFECTO
PROPIEDADES DE UN FÁRMACO:
FARMACOCINÉTICA
DROGA
FARMACODINAMIA
DROGA
BIOFASE
D
D
Absorción
Distribución
Eliminación
FC
Unión a biofase
Mecanismo de acción
Efectos farmacológicos
Efectos adversos
FD
PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS DE UNA DROGA
UNIÓN
L
+
DROGA
DROGA
aspirina
R
ACCIÓN
LR
RECEPTOR
RECEPTOR
COX
EFECTO
FACTORES
DEPENDIENTES
DE TEJIDO
DROGA
RESPUESTA
MEDIO
ACCIÓN
Inhibición
actividad
adrenalina
α-adrenérgico
Aumenta
entrada Ca
anestésicos
locales
Canales de Na
(VOC)
Inhiben
apertura
EFECTO
analgésico
antiinflamatorio
presión arterial
bloqueo sensitivo
anestesia
SITIOS Y MECANISMOS DE ACCIÓN DE FÁRMACOS:
DISTRIBUCIÓN DE LOS BLANCOS MOLECULARES CONOCIDOS
canales iónicos
desconocidos
receptores nucleares 2% 5% 7%
DNA 2%
hormonas y 11%
factores
28 %
enzimas
45 % receptores
de membrana
N = 483
Science 287: 1960-64, 2000
EFECTOS A DISTINTOS NIVELES: SUBCELULAR
CELULAR, TISULAR
ORGANÍSMICO
SOCIOLÓGICO
MECANISMOS DE ACCIÓN DE FÁRMACOS:
MECANISMOS ESPECÍFICOS
INESPECÍFICOS
Unión específica saturable
no
j
unión alta afinidad
Concs. bajas,
Conc. altas, unión baja
j afinidad
Especificidad biológica
Muy baja
Posibilidad de antagonismo
no
(Hay drogas que actúan por ambos mecanismos
mecanismos, por ejemplo
los anestésicos locales
sobre la subunidad  de canales de Na (específ.)
sobre los lípidos
p
de membrana ((inespecíf.)
p
)
UNIÓN, ACCIÓN Y EFECTO DE UNA DROGA
UNIÓN
L
DROGA
+
R
RECEPTOR
DOSIS O
CONCENTRACIÓN
DE LA DROGA
ACCIÓN
EFECTO
LR
RESPUESTA
EFECTO O
RESPUESTA
DE LAS CÉLULAS
TEJIDOS U ÓRGANOS
Ó
¿Cómo y dónde se mide esta respuesta?
Diferencias entre ocupación y respuesta
Ecuación de Hill
RELACIÓN ENTRE LA CONCENTRACIÓN Y EL EFECTO
L
+
R
LR
EFECTO
CURVAS CONCENTRACIÓN-RESPUESTA GRADUALES (sistema aislado)
Efecto
E
Escala
l aritmética
it éti
Efecto
(DROGA)
E
Escala
l llogarítmica
ít i
(DROGA)
CURVAS CONCENTRACIÓN-RESPUESTA CUANTALES (en una población)
Efecto
(DROGA)
EVALUACIÓN DE LA RELACIÓN CONCENTRACIÓN-RESPUESTA
TRANSDUCTOR
Y REGISTRO
AGUA a 37 C
MEDIO CON SALES Y
FUENTE DE ENERGÍA
TEJIDO
GASEO DE OXÍGENO Y
DIÓXIDO DE CARBONO
AGUA a 37 C
RELACIÓN ENTRE LA CONCENTRACIÓN Y EL EFECTO
L
+
R
LR
EFECTO
CURVAS CONCENTRACIÓN-RESPUESTA GRADUALES (sistema aislado)
Ef t
Efecto
Escala aritmética
Ef t
Efecto
(DROGA)
Escala logarítmica
Primeras teorías de receptores
(DROGA)
Un poco de historia…
Langley 1905
Concepto de RECEPTOR
Antes de los 70’
Farmacología clásica en
animal entero, órgano
aislado, tejido
Década del 70’
“Binding”
Binding
Década del 80’
Clonado y secuenciación
Década del 90’
90
Biología
g Molecular
ESTUDIO DE RECEPTORES
A TRAVÉS DE SISTEMAS DE
EXPRESION HETERÓLOGA
CLASIFICACIÓN
C
S C C Ó DE RECEPTORES
C
O S
Ionotrópicos
Metabotrópicos
Factores de
transcripción
Receptores
“protein-kinasas”
NH2
Unión
ligando
DNA
COOH
Citosol
Núcleo
Acetilcolina
AMPA, NMDA
GABAA
5HT3
Glicina
mGluR
Muscarínico
Adrenérgico
Dopamina
Serotonina
17-Estradiol
Progesterona
Aldosterona
Cortisol
Citosol
Catálisis
Insulina
Citokinas
Péptidos
Factores de
crecimiento
Respuesta biológica en
animal entero, órgano
aislado,tejidos,
i l d t jid
etc
t
Cómo se estudian
los receptores?
Estudios de “binding”
en homogenatos o
rebanadas de tejido
Log Kd
Registros
electrofisiológicos
(intracelulares “patch
(intracelulares,
patch
clamp”)
Clonado y
secuenciación
Ingeniería
genética
y molecular
molec lar
Expresión
en distintos
modelos
Animales
transgénicos
Bacterias, levaduras
Células de mamíferos
Modelos de expresión
p
heteróloga
Cultivos organotípicos
Ovocitos de Xenopus laevis
http://www.nih.gov/science/models/
Remoción de ovarios y oviductos
Los ovocitos se
encuentran dentro
de lóbulos de tejido
conectivo
Vasos sanguíneos
La apertura de los
lóbulos permite
observar ovocitos
en distintos estadíos
del desarrollo. En el
ovocito maduro
pueden observarse
dos hemisferios
bien diferenciados.
Hemisferio animal
Hemisferio vegetal
Expresión de receptores en ovocitos de
Xenopus Laevis
Dopamine
El ovocito es impalado por dos microelectrodos de 1µm de
diá t y d
diámetro
de esa fforma llas corrientes
i t ió
iónicas
i
son
registradas a través de la técnica de ¨Fijación de voltaje
con dos electrodos¨
Colagenización de ovocitos
Miledi, Parker and Sumikawa, 1989
Diferencias regionales en el ovocito en la sensibilidad a Ach
Kusano, Miledi and Stinnakre, J. Phisiol.1982
Concepto de agonista y antagonista
Concepto de actividad intrínseca  y
definición de agonista (= 1),
antagonista y ag parcial
La teoría no explicaba a los agonistas inversos
y se plantea entonces la teoría de estados del
Receptor
Efecto de antagonistas
Razón de dosis = proporción de concentración de agonista requerida
para una respuesta equivalente en presencia o ausencia del
antagonista.
Gráfico de Schild: estima el Kd del antagonista competitivo
CLASIFICACIÓN DE LIGANDOS
BASADA EN LA REGULACIÓN DE ESTADOS DE RECEPTORES
LIGANDO
Unión al R (relativa)
R*
R
+++++
0
+++++
AGONISTA PARCIAL
+++
+
++
ANTAGONISTA COMPETITIVO
++
++
0 (*)
0
+++++
AGONISTA (COMPLETO)
AGONISTA INVERSO
respuesta
L
L
L
RESPUESTA
L
+
+
R
R*
LR
respuesta
L+L
(*)
LR*
(L)
(*) bloquea el efecto del agonista
-
(L)
PARÁMETROS FARMACODINÁMICOS
¿Cómo se determina o calcula
la afinidad y la eficacia de un agonista
y la afinidad de un antagonista?
Emax, CE50, pD2, pA2
Identificación y cálculo de la CE50 a partir de una sigmoidea
y de Lineweaver burk, pD2
Diferencia entre parámetros (CE50) y propiedades (afinidad, eficacia)
Ecuación y gráfico de Schild para calcular pA2
RELACIÓN ENTRE LA CONCENTRACIÓN Y EL EFECTO
CURVAS CONCENTRACIÓN-RESPUESTA GRADUALES
Efecto
Efecto
(DROGA)
Escala aritmética
(DROGA)
Escala logarítmica
CURVAS CONCENTRACIÓN-RESPUESTA CUANTALES (en una población)
Efecto
SE USAN PARA MEDIR
EFECTOS TERAPÉUTICOS
Y ADVERSOS
ADVERSOS-TÓXICOS
TÓXICOS
EN UNA POBLACIÓN
(DROGA)
EFECTOS ADVERSOS DE LOS FÁRMACOS
Efectos BENEFICIOSOS, TERAPÉUTICOS (Principales)
DROGA
Efectos INDESEABLES, NOCIVOS, ADVERSOS
(espectro de efectos menos definido)
EFECTO ADVERSO: Consecuencia indeseable de la administración
de un medicamento, efecto perjudicial para el paciente
DROGA
Medicamento ideal: BENEFICIOSO, INOCUO
Medicamento real: efectos terapéuticos y adversos
ADECUADA RELACIÓN
Ó
riesgo
beneficio
TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FÁRMACOS
TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS
TIPO A
TIPO B
BASADOS EN EL MECANISMO
DE ACCIÓN DE LA DROGA





POR SOBREDOSIS
COLATERALES
SECUNDARIOS
FARMACODEPENDENCIA
SÍNDROME DE SUPRESIÓN
POR VARIABILIDAD INDIVIDUAL
(IDIOSINCRÁTICOS) Y ALERGIAS
 HIPERSENSIBILIDAD
 POR CARACTERÍSTICAS GENÉTICAS
 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FÁRMACOS
TIPO A
BASADOS EN EL MECANISMO
DE ACCIÓN DE LA DROGA
 DOSIS MAYORES QUE TERAPÉUTICAS: SOBREDOSIS
D + R
DR
EFECTO
BENÉFICO
TÓXICO
TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FÁRMACOS
TIPO A
BASADOS EN EL MECANISMO
DE ACCIÒN DE LA DROGA
 DOSIS MAYORES QUE TERAPÉUTICAS: SOBREDOSIS
 COLATERALES
D + R
+ R’
DR
EFECTO
DR’
+ ROTRO TEJIDO
DROTRO TEJIDO
BENÉFICO
TÓXICO
TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FÁRMACOS
TIPO A
BASADOS EN EL MECANISMO
DE ACCIÒN DE LA DROGA
 DOSIS MAYORES QUE TERAPÉUTICAS: SOBREDOSIS
 COLATERALES
 SECUNDARIOS
D + R
DR
EFECTO
BENÉFICO
TÓXICO
TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FÁRMACOS
TIPO A
BASADOS EN EL MECANISMO
DE ACCIÒN DE LA DROGA




DOSIS MAYORES QUE TERAPÉUTICAS: SOBREDOSIS
COLATERALES
SECUNDARIOS
FARMACODEPENDENCIA
D + R
DR
EFECTO
BENÉFICO
TÓXICO
EFECTOS ADVERSO: FARMACODEPENDENCIA
FARMACODEPENDENCIA
ADICCIÓN
HABITUACIÓN
COMPULSIÓN
DESEO
TOLERANCIA
POCA
ACOSTUMBRAMIENTO (Psicológico)
(P i ló i )
SÍ
ACOSTUMBRAMIENTO FÍSICO
((Síndrome de abstinencia al suspenderla)
p
)
NO
EFECTOS NOCIVOS INDIVIDUALES Y
SOCIALES
PUEDE TENER
TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FÁRMACOS
TIPO A
BASADOS EN EL MECANISMO
DE ACCIÓN DE LA DROGA





POR SOBREDOSIS
COLATERALES
SECUNDARIOS
FARMACODEPENDENCIA
SÍNDROME DE SUPRESIÓN
A
D+AR
DR
D D
D D D
D D
R R R
R R
D inhibe EFECTO de A
BENÉFICOS
= EFECTO
-
TÓXICOS
TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FÁRMACOS
TIPO A
BASADOS EN EL MECANISMO
DE ACCIÒN DE LA DROGA





POR SOBREDOSIS
COLATERALES
SECUNDARIOS
FARMACODEPENDENCIA
SÍNDROME DE SUPRESIÓN
A
D + AR
DR
D D
D D D
D D
R R R AAA
R R
D inhibe EFECTO de A
Ef TÓXICOS
Ef.
TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FÁRMACOS
TIPO A
BASADOS EN EL MECANISMO
DE ACCIÓN DE LA DROGA






Frecuencia de
Efectos adversos
POR SOBREDOSIS
COLATERALES
SECUNDARIOS
FARMACODEPENDENCIA
SÍNDROME DE SUPRESIÓN
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
D + R
X + R
DR
XR
EFECTO
EFECTO
1
2
3
4
Número
de drogas
BENÉFICO
TÓXICO
BENÉFICO
TÓXICO
Mayor
M
toxicidad
TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FÁRMACOS
TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS
TIPO B
POR VARIABILIDAD INDIVIDUAL
(IDIOSINCRÁTICOS) Y ALERGIAS
 HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
 POR CARACTERÍSTICAS GENÉTICAS
RELACIÓN CUANTAL ENTRE LA DOSIS Y EL EFECTO
CURVAS DOSIS-RESPUESTA CUANTALES (en una población)
Efecto
SE USAN PARA MEDIR
EFECTOS TERAPÉUTICOS
Y ADVERSOS-TÓXICOS
EN UNA POBLACIÓN
(DROGA)
RELACIÓN CUANTAL ENTRE LA DOSIS Y EL EFECTO
(en una población)
Dosis
(mg)
1
10
100
Efecto (R/T)
(>20 lat/min: SÍ-NO)
Í
2/10
5/10
10/10
Efecto R/T (%)
100
50
20
1 10 100
Dosis (mg)
RELACIÓN CUANTAL ENTRE LA DOSIS Y EL EFECTO
(en una población)
R/T (%)
Efecto terapéutico
99
Efectos tóxicos
(letales)
50
1 10 100
10
10.000
000
DOSIS
PARÁMETROS FARMACODINÁMICOS
¿Cómo se determina la afinidad,
la eficacia y la inocuidad
de una droga?
DE50, DL50
Obtención de DE50
DE50,
diferencia con la CE50 de las curvas graduales,
DL50, DE99 y DL1
índices de seguridad
RELACIÓN CUANTAL ENTRE LA DOSIS Y EL EFECTO
(en una población)
R/T (%)
Efecto terapéutico
99
Efectos tóxicos
(letales)
50
1 10 100
10
10.000
000
DOSIS
I.T.
INDICES TERAPÉUTICOS Y DE SEGURIDAD
I.S.
VARIACIÓN POBLACIONAL EN EL EFECTO DE LOS FÁRMACOS
DOSIS FIJA
SE MIDE LA VARIACIÓN POBLACIONAL DEL EFECTO
Curvas de Gauss de R/T vs
vs. Intensidad del efecto
para la variación poblacional, poblaciones tolerantes y
sensibles dentro de la gaussiana o distribuciones con
dos modos, y trimodales
Descargar