Inducción enzimática

Rev Col Anest 7: 21 1979
Inducción enzimática
Dr. Humberto Hoyos Jiménez*
Dra. María Eugenia Gómez Pizza**
INTRODUCCIÓN
Conocido de todos es el hecho de que la
duración e intensidad de acción de las drogas está grandemente determinada por la
velocidad en la cual, ellas son metabolizadas en el cuerpo por ciertas enzimas en los
microsomas hepáticos. Las actividades de
estas enzimas pueden ser alteradas por factores nutricionales, hormonales y la ingestión de otros químicos extraños al organismo, como se comprobó en la pasada década del 50, cuando animales de experimentación fueron tratados con varias hormonas, drogas o carcinógenos, observándose
un marcado aumento en la actividad de
estas enzimas metabolizantes de drogas.
Este incremento en la actividad parece representar una concentración aumentada de
proteínas enzimáticas. Dicha modificación
en la acción de ciertas drogas producida
por otras, es referida como inducción enzimática.
La inducción de enzimas microsomales
hepáticas es importante farmacológicamente, porque lleva a una biotransformación
* Residente, Segundo año de Anestesia y Reanimación. Facultad de Medicina, Universidad de
Antioquia.
** Profesora cátedra de Anestesia y Reanimación. Facultad de Medicina, Universidad de
Antioquia.
acelerada de drogas in-vivo y así altera la
duración e intensidad de acción de éstas, en
animales y en el hombre; las cuales de otra
manera normalmente sufren un proceso denominado metabolismo, localizado en los
microsomas hepáticos que tienen el papel
central de transformar los compuestos solubles en lípidos a compuestos más solubles
en agua, dando origen a sustancias con un
peso molecular más alto que la sustancia
original, facilitando así su excreción por
el hígado y reduciendo su actividad biológica y su toxicidad. Teóricamente si una
sustancia permanece soluble en lípidos ésta
puede ser retenida en el cuerpo indefinidamente.
El efecto estimulante de compuestos extraños sobre la actividad enzimática microsomal hepática fue primero observado por
Brown, Miller y Miller estudiando factores dietarios que influenciaban la actividad
de la N-Demetilaza hepática. Conney y los
Miller revelaron que en ratas la inyección
de pequeñas cantidades de hidrocarburos
aromáticos policíclicos, tales como el 3Metilcolantreno, 34 Benzopireno, rápidamente inducían incrementos de varias
veces la actividad de las enzimas microsomales hepáticas que reducían algunas reacciones, hidroxilaban el 34 Benzopireno y
varias drogas, entre otras acciones. En
estos estudios se evidenció que los hidrocarburos policíclicos incrementaban la actividad enzimática, por inducción de la síntesis de más proteínas enzimáticas (1).
El efecto estimulante de los barbitúricos
y otras drogas sobre el metabolismo de
drogas microsomal hepático fue descubierto independientemente por Remmers y sus
asociados, mientras investigaban mecanismos de tolerancia a los barbitúricos (1).
Aunque estos sistemas de enzimas han
sido encontrados en varios tejidos del cuer-
Ocurre primariamente la oxidación, reducción o hidrólisis y secundariamente una
fase de conjugación con moléculas como
glicina, sulfato o ácido glucurónico (2).
Ambas reacciones favorecen la producción
de metabolitos que serán posteriormente
excretados. Algunos compuestos tales
como el alcohol etílico pueden ser solamente oxidados, otros pueden sufrir oxidación y conjugación; algunos como la bilirrubina pueden ser conjugados primariamente. Las reacciones de la fase 1, tales
como la hidroxilación, comprometen la
pérdida de electrones del sustrato (la droga)
y un donador adicional como el N.A.DP-H.
y la aceptación de estos electrones por
oxígeno molecular.
po, ellos están localizados principalmente
en el hígado, en la parte lisa del retículo
endoplásmico de los hepatocitos, compuesto por un complejo de lipoproteínas, cuyas
funciones incluyen: Síntesis proteica, transferencia de electrones, metabolismo lípido
y la oxidación, reducción, hidrólisis y conjugación de hormonas y drogas. La primera
gráfica nos resume la fases del metabolismo normal de una droga (Fig. No. 1).
En las reacciones de reducción los elementos son suplidos ya sea por el N.A.D.H.
o N.A.D.P.H. En el caso de la hidrólisis, la
transferencia de electrones no ocurre.
Los elementos de las cadenas de transporte de electrones que operan en los microsomas, no han sido completamente aclarados. Esta transferencia de electrones parece proceder de cualquiera de los dos
nucleótidos piridínicos N.A.D.H. o N.A.D.
P.H., a sus respectivas flavoproteínas y luego a una serie de citocromas, de los cuales
el P-450 es el más importante, y finalmente en algunos casos a oxígeno molecular
(l,3),(Fig.No.2).
Hecha esta corta introducción a este
difícil tema de la Inducción Enzimática,
entremos de lleno en la materia, explicando
más concretamente las propiedades del sistema de oxidación de los microsomas hepáticos.
PROPIEDADES DEL SISTEMA DE
OXIDACIÓN DE LOS MICROSOMAS
HEPÁTICOS
La inducción enzimática se efectúa casi
exclusivamente en las células hepáticas,
aunque células no hepáticas también
pueden participar; por ejemplo, la placenta
en el hombre y los animales y presumiblemente en el hombre los ríñones, las adrenales, el tiroides, pulmones e intestino.
El metabolismo enzimático de las drogas
se efectúa en la matriz fosfolipídica del retículo endoplásmico del hígado. Se distinguen dos formas de retículo endoplásmico; el uno es rugoso (granular) donde se
efectúa la síntesis de proteínas, y el otro es
el liso (agranular) y es donde se efectúa el
metabolismo de las drogas. Cuando el retículo endoplásmico liso es aislado y sometido a centrifugación, uno de los constituyentes separados son los Microsomas,
descritos por primera vez por Albert Claude. En estos microsomas es donde se encuentran las enzimas activas de biotransfor-
mación, por lo cual, son llamadas "Enzimas
Microsomales" (2,3,4).
Brodie y Axelrod, en 1958, descubrieron la actividad drogo-metabolizadora de
los microsomas hepáticos; ellos demostraron que: En la presencia de Fosfo-nicotinamida-adenindinucleótido, reducido (N.A.D.
P.H.) y oxígeno molecular, los microsomas
hepáticos catalizaban la hidroxilación de
numerosas drogas.
Las enzimas microsomales catalizan diferentes reacciones oxidativas e hidrolíticas. Mazon llamó estas reacciones enzimaticas: "Sistema Oxidativo de la función
Mixta Microsomal" o "Mono-oxigenasa", y
se cumple cuando un átomo de oxígeno
molecular es incorporado a la droga y el
otro es reducido simultáneamente para formar agua:
RH +N.A.D.P.H. + 0 2
R.OH +N.A.D.P. +H 2 C
en donde RH es el sustrato (droga) y ROH
es el producto de las reacciones de hidroxilación.
El componente principal de este sistema
es un pigmento hemoproteínico denominado citrocromo P-450 por Omaura y Sato
en 1964; y es llamado así porque su absorción poderosa llega a 450 mm como
máximo en ciertas condiciones. El citocro23
mo P-450 se caracteriza por su capacidad
El esquema propuesto de transformapara reaccionar con una gran cantidad de ción de electrones para el citrocromo P-450
sustancias extrañas para el cuerpo (Xeno- se ilustra de la manera siguiente (Fig. No.
bióticos) (5).
3):
Se combina un fármaco con la forma
oxidada del citocromo P-450. Este complejo es reducido por electrones que vienen
por último desde N.A.D.P.H. El citocromo
P-450 reducido y el fármaco son oxidados
a continuación por oxígeno molecular. La
transformación de electrones desde N.A.D.
P.H. hasta citocromo P-450 oxidado, se
efectúa mediante una flavoproteína, la
reductasa del citocromo P450, que también puede reducir el citocromo C. El fármaco oxidado puede someterse a degradación subsecuente y es probable la conjugación de los productos, como ocurre con el
ácido glucorónico (6).
dad del N.A.D.P.H., citocromo reductasa y
un incremento del citocromo P-450; además de una proliferación del retículo endoplásmico liso y un incremento en la acumulación de los fosfolípidos.
CARACTERÍSTICAS DE LOS
INDUCTORES ENZIMATICOS
1. Drogas que producen
Inducción Enzimática
Aproximadamente unas 200 drogas pueden
producir inducción de los microsomas heLa inducción enzimática está usualmen- páticos (Fig. No. 4). Estas drogas han sido
te asociada con un incremento en la activi- clasificadas en dos grandes categorías:
24
Amplio espectro y bajo espectro
ciones de óxido-reducción y no producen o
producen escasamente proliferación del
retículo endoplásmico liso o incremento en
la cantidad de proteínas microsomales.
Estos inductores estimulan la actividad de
las enzimas del sistema en las primeras 24
horas de su administración a una sola dosis
terapéutica (1,4,5).
En la primera el Fenobarbital por ejemplo,
estimula una gran variedad de reacciones
de óxido-reducción en los microsomas hepáticos, causando una prolifelación del
retículo endoplásmico liso con un incremento concomitante en el contenido de
proteínas microsomales y en la concentraLa inducción enzimática es un fenómeción de fosfolípidos. Estos inductores enzimáticos deben ser administrados por varios no controlado externamente de acuerdo a
días para poder tener efectos máximos las dosis de inductores suministradas y la
continuidad de las mismas, además parece
sobre la inducción enzimática.
que factores genéticos juegan papel imporEn la categoría de los de Expectro bajo, tante en las enzimas que se van a inducir; la
están incluidos los hidrocarburos cíclicos: biotransformación oxidativa es estimulada
3,4 Benzopireno y el 3 Metil colantreno, por hormonas sexuales, particularmente los
que inducen un limitado número de reac- Andrógenos, y por eso los animales prepú-
25
beres y los niños no metabolizan drogas tan
rápidamente como los adultos.
su acción disminuye a 3 días. El alcohol
etílico es un inductor de muchas drogas y
así los consumidores crónicos del alcohol
metabolizan más rápidamente el fenobarbi2. Determinación de Inducción Enzimática tal. la difenilhidantoína, el dicumarol y los
meprobamatos, que en los no consumiEn los animales sometidos a tratamiento dores.
con agentes inductores por un período
apropiado, se observa un incremento de
la actividad enzimática que se acompaña 2. Drogas que estimulan
con un aumento en el citocromo P450,
su propio metabolismo
N.A.D. P.H., citocromo C reductasa y proteínas microsomales.
La administración crónica de una droga
puede aumentar su propio metabolismo y
En el hombre la inducción enzimática ese fenómeno podría explicar algunos casos
puede ser determinada por la reducción de de tolerancia como ocurre con los meprola vida en el plasma y la actividad de otras bamatos. También se dice que la exposidrogas simultáneamente administrada con ción crónica a los vapores del Halotano,
los inductores (Fenobarbital y Dicumarol); causa en los anestesiólogos un metabolismo
aumento en la orina de un metabolito del rápido del mismo, no ocurriendo lo mismo
cortisol, 6 B-hidrocortisol, relativo al total en los no expuestos (7).
de 17 hidroxicorticoesteroides, y está basado en la observación que las drogas productoras de inducción microsomal también 3. Inducción enzimática por exposición
a agentes carcinogénicos
hidroxilan las hormonas esteroideas. Otro
test de prueba en el hombre es la medida
de concentración del ácido D-glucárico del El 3,4 Benzopireno que es un inductor enmetabolismo del ácido glucurónico, en los zimático se encuentra en los cigarrillos. Se
microsomas hepáticos. Las drogas que efec- ha demostrado que la dosis efectiva de
túan inducción enzimática aumentan la diazepán y clordiazepina para producir
depresión del S.N.C. está marcadamente
formación del ácido D-glucárico (5).
deprimida en pacientes que fuman unos 20
cigarrillos por día.
CONSECUENCIAS CLÍNICAS
Esta observación podría ser interpretada
DE LA INDUCCIÓN ENZIMÁTICA
sobre cómo el sistema de inducción microsomal es estimulado por uno o varios de los
1. Estimulación del metabolismo
constituyentes del cigarrillo.
de una droga por otra
Esta situación es importante tenerla en 4. Inducción enzimática y terapia
cuenta, ya que la administración conjunta
de estas drogas puede repercutir en la ac- La deliberada utilización de enzimas de inción de otra en cuánto tiempo, efectividad ducción para alterar la concentración de
y tolerancia. Ejemplo de lo anterior ocurre substratos endógenos, fue reportada por
cuando se administra fenobarbital a pacien- Mark en 1967, para el tratamiento del síntes que están tomando cumarínicos en for- drome de Cushing, con la utilización de la
ma crónica, lo que lleva a la administración difenilhidantoína para estimular la 6-B
de los niveles plasmáticos de esta droga y hidroxilación del cortisol, ya que el sistema
su acción anticoagulante. Con la digitoxina, de hidroxilación por las enzimas microsoque tiene una duración de 5 días, al admi- males es el mismo que el de los esteroinistrarlas conjuntamente con fenobarbital des (2).
26
drogas que los adultos. La explicación
para esta mayor sensibilidad de los niños
a las drogas depresoras y otras sustancias se
ha basado en los estudios hechos en estos
últimos años sobre la maduración y la capacidad de oxidar y conjugar las drogas.
5. Factores individuales
Los resultados indican una significativa limitación de los recién nacidos para metabolia) Genéticos
zar las drogas; además se ha reportado que
la cantidad de citrocromo P450 y la activiSe ha demostrado que grandes diferencias sa, también se encuentra más baja en el híacerca del metabolismo de las drogas se
gado del feto y del neonato que en el hídeben a factores genéticos.
gado del adulto (2,3).
La glucoronización de la bilirrubina por
los microsomas hepáticos, es estimulada
por el fenobarbital y su acción se debe al
incremento de la enzima glucuronil transferasa.
En el síndrome de Crigler Najjar falta la
enzima glucoronil transferasa, lo que lleva
a una fatal hiperbilirrubinemia y en esta
circunstancia la actividad enzimática no
está presente, por lo tanto, ésta no mejora
con el tratamiento a base de fenobarbital.
En el síndrome de Gilbert también hay hiperbilirrubinemia, pero la enzima está presente, en escasa cantidad y así puede ser
estimulada por el fenobarbital.
6. Factores patológicos
Las drogas hepatotóxicas y las enfermedades del hígado pueden afectar el metabolismo y la eliminación de las drogas. La actividad de la oxidación microsomal puede
estar disminuida en las hepatitis severas, si
el daño en las células es comparable al que
se produce después de la administración de
tetracloruro de carbono. Se ha demostrado
que durante los procesos inflamatorios del
hígado las partes que no están comprometidas, presentan una hipertrofia del retículo
endoplásmico y para que haya daño en el
sistema enzimático se requiere un 90 % de
lesión hepática (1,3).
Otro ejemplo de variación hereditario,
lo ilustra la Odealkilación de la fenacetina
y la hidroxilación de la difenilhidantoína.
Algunos individuos son genéticamente deficientes en la enzima microsomal dealkilante lo que lleva a su metabolismo por otras
IMPLICACIONES DE LA
rutas con la producción de 2-HidroxifenitiINDUCCIÓN ENZIMÁTICA
na, sustancia ésta que produce hemolisis de
EN LA ANESTESIA CLÍNICA
glóbulos rojos y Metahemoglobinemia. Esta
Metahemoglobinemia se produce también
con la administración de antimaláricos, sul- Está ahora establecido que los anestésicos
furados o nitritos. En ésta, la actividad de por inhalación no son metabólicamente
la enzima eritrocito glucosa 6-fosfato deshi- inertes. El mayor porcentaje de éstas es eliminado sin cambios por los pulmones y el
drogenasa está reducida (5).
25 % puede estar sometido a biotransformación
en el cuerpo; de esta manera anesh) Sexo
tésicos como el metoxifluorano, fluotano y
Parece ser que éste tiene su papel en la in- el eníluorano se fijarían al cito cromo P-450
ducción microsomal y estaría influenciado de manera idéntica a como lo hacen los
por las hormonas esteroides, principalmen- substratos clásicos (8).
te andrógenos.
1. Respuesta del paciente
c) Edad
a) Toxicidad
Es aparentemente claro que el feto y el
recién nacido son mucho más sensibles a las
Hay 2 circunstancias en las cuales el catabolismo de una droga puede ser viscero27
tóxica: 1) Conversión a un producto final
específicamente tóxico para las células; el
ejemplo para ésto, es la nefrotoxicidad para
el Metoxifluorano, en la cual el anestésico
es dehalogenado como la producción del
ion flúor inorgánico y metabolitos del ácido oxálico. Esta es una reacción que puede
ser incluida dando como consecuencia niveles altos de este halógeno. 2) Conversión a
productos intermediarios que serían tóxicos para la célula y sus productos finales
ser inocuos; el ejemplo clásico es el cloroformo, que en su metabolismo produce
compuestos intermediarios (.Ch Cl2 y .C
Cl3) que son hepatotóxicos, y el tratamiento con sustancias inductoras produce
necrosis centrolobulillar. Se han propuesto
mecanismos idénticos para la hepatotoxicidad del fluotano y fluorexeno (9).
b) Requerimientos anestésicos
La inducción enzimática parece también
jugar un papel en cuanto a los requerimientos anestésicos; el tricloroetileno es oxidado a hidrato de cloral, que a su vez es reducido a tricloroetanol; ambos compuestos
con capacidad hipnótica. El Halotano es
debrominado, y cuando el ion bromo es
poco excretado por los ríñones puede
haber una sedación después de la anestesia.
CONCLUSIONES
En mayor número cada vez se están encontrando drogas, insecticidas, hidrocarburos
carcinogénicos, anestésicos volátiles, etc.
que estimulan su propio metabolismo,
como el flotane o el de otras drogas como
el caso clásico del Fenobarbital, alterando
la duración o intensidad de acción de la
droga.
La evidencia nos sugiere que este defecto es debido al incremento de la cantidad
de enzimas que ejercen la acción metabolizante de drogas en los microsomas hepáticos. Efecto estimulatorio que puede favorecer la destoxificación más rápida de
la droga, permitiendo que éstas lleguen a
ser menos tóxicas y efectivas durante su
administración prolongada. Sin embargo,
puede favorecer también la duración de su
acción o la aparición de su toxicidad, si
sus metabolitos tienen mayor actividad que
la droga Patrón, como es el caso del Halotano con sus productos intermedios.
Es de particular interés la aplicación clínica que de este fenómeno de inducción enzimática debe hacerse. Por ejemplo los barbitúricos disminuyen la actividad anticoagulante
de los cumarínicos, por aceleración de su metabolismo, lo que requiere aumentar la
dosis de éstos para obtener el efecto adecuado, teniendo presente que una seria toLas concentraciones de Metoxifluorano xicidad puede aparecer si se suspenden los
requeridas por animales tratados con feno- primeros sin una disminución apropiada de
barbital es más alta que en los animales los cumarínicos.
controles.
También vemos ahora la aplicación terapéutica de este fenómeno en el tratamiento
de las Hiperbilirrubinemias del recién naci2. Respuesta en los anestesiólogos
do con Fenobarbital, y del síndrome de
Ciertos anestésicos volátiles tienen propie- Cushing con Difenilhidantoína.
dad para inducir enzimas microsomales hepáticas. Este fenómeno ha sido descrito por
Finalmente, concluimos que este proBerman y Bochantin para el Metoxifluo- ceso de inducción Enzimática permanece
rano.
todavía en pleno campo de investigación.
28
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El especialista es el que sabe cada vez de menos hasta que llega a saberlo todo de nada
Sir William Osler
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