Metabolismo exogeno de lipoproteinas
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Metabolismo exogeno de lipoproteinas Absorción Intestinal del Colesterol Colesterol Colesterol dietario biliar Acidos biliares Col Enterocitos AG AG T G 2 Col FL MG FL bil FA 1 Ezetimibe Niemann Pick like-Prot A/P Colesterol libre 3 ABC G5,8 Excreción MTP: Proteína microsomal de transferencia de TG Colesterol libre Esteroles vegetales Absorción Intestinal del Colesterol Colesterol Colesterol dietario biliar Acidos biliares Col Enterocitos AG AG T G 2 MTP ApoB48 1 Ezetimibe Niemann Pick like-Prot A/P Colesterol libre Colesterol esterificado 4 Col FL MG FL bil FA ACAT 3 ABC G5,8 Excreción MTP: Proteína microsomal de transferencia de TG Colesterol libre Esteroles vegetales Absorción Intestinal del Colesterol Colesterol Colesterol dietario biliar Acidos biliares Col Enterocitos ApoAI, ApoAIV 5 AG AG T G 2 MTP ApoB48 linfa 1 Ezetimibe Niemann Pick like-Prot A/P Colesterol libre Colesterol esterificado 4 Col FL MG FL bil FA ACAT 3 ABC G5,8 Excreción MTP: Proteína microsomal de transferencia de TG Colesterol libre Esteroles vegetales Catabolismo del Quilomicrón HDL Intestino apoC-II/C-III apoE LIPOPROTEINA LIPASA Tej Adiposo QmR LRP AG Tej. Muscular Catabolismo del Quilomicrón HDL Insulina apoCII apoCIII Intestino apoC-II/C-III apoE LIPOPROTEINA LIPASA QmR LRP 2 a 10 horas Tej Adiposo AG Tej. Muscular Catabolismo del Quilomicrón HDL Intestino apoC-II/C-III apoE LIPOPROTEINA LIPASA Fosfolípidos/Col libre Apoproteínas preHDL HDLm QmR LRP Metabolismo endogeno Lipoproteinas Apo B TG VLDL Apo B VLDL LPL IDL Ensamblaje y Secreción de VLDL Retic. Endoplasmico Triglicéridos Ribosomas ApoB MTP MTP Esteres de Colesterol Incorp proporcional Colesterol Dietario/Biliar MTP: Proteína Microsomal de transferencia de TG Síntesis VLDL VLDL Remanentes de Quilomicrones QUILOMICRONES + Insulina VLDL LIPOPROTEINA LIPASA + Apo C-II + + IDL LIPASA HEPATICA LDL Apo C-III Receptores B:E Tejidos Hepatico y extrahepático Intestino TG Apo B LRP LDL TG TG CE VLDL CETP CE TG TG HDL2 LDL LDL sd LDL TG TG CE VLDL Lipasa Hepática CETP CE TG TG HDL3 HDL2 Hipertrigliceridemia Moderada (TG>130 mg/dl) HDL LDL LDL sd LDL TG TG - CE VLDL Lipasa Hepática CETP + CE TG TG HDL3 HDL2 Hipertrigliceridemia Moderada (TG>130 mg/dl) HDL Estrógenos Insulina Andrógenos Triiodotironin Progesterona Acción de la Proteína Transportadora de Colesterol Esterificado Depuración Renal TG TG CETP HDL pequeña Colesterol Lipasas Colesterol CETP TG LDL Pequeña y densa TG Hígado Lipasas Bays H. Expert Rev Cardiovasc Ther 2004;2:89-105. TG VLDL Remanentes de Quilomicrones QUILOMICRONES + Insulina VLDL LIPOPROTEINA LIPASA + Apo C-II + + IDL LIPASA HEPATICA LDL Apo C-III Receptores B:E Tejidos Hepatico y extrahepático Intestino TG Apo B LRP LDL RECEPTORES B:E HEPATICOS RECEPTORES B:E EXTRAHEPATICOS 15 % RECEPTORES SCAVENGER (Macrófagos) 1. HMG CoA Reductasa Receptor LDL Nu CL PCSK9 2. ACAT CE LDL Colesterol ester hidrolasa; pH=7 CE= FA+CL 3. Receptor LDL Colesterol ester hidrolasa; pH=4 FA + CL AMINOACIDOS HDL PCSK9: Proproteina convertasa subtilisina/hexina tipo 9 C LCAT ApoA1 Diferencias en el destino de lipoproteínas modificadas Lipoproteína TÍPICA LDL SRA Lipoproteína MODIFICADA LDL SRA MACROFAGO B:E MACROFAGO B:E LDL MODIFICADAS • LDL oxidada • LDL pequeña y densa • LDL rica en TG • LDL glicosilada • LP(a) > Susceptibilidad a la oxidación TG CHD El Emerging Risk Factos Collaboration (ERFC) El RCV aumenta con el aumento de TG, pero esta asociación se pierde luego de ajustar por múltiples factores La medida de TG sería un marcador secundario del aumento del número de lipoproteínas remanentes y ricas en TG. Por cada 15 mg/dl de aumento de col-HDL, el RCV disminuyó 22% El Col-noHDL parecería ser un indicador indirecto de la apoB. ERFC, Jama 2009 TG Acumulación de lipoproteínas ricas en TG CHD VLDL Remanentes de quilomicrones Remanentes de VLDL ACUMULACION DE REMANENTES PROVENIENTES DE: VLDL QUILOMICRONES APO B-100 APO B-48 PROPORCION DE PARTICULAS EN ESTADO DE AYUNO 0% 96 % V L D L -R 100% Qm-R ACUMULACION DE REMANENTES PROVENIENTES DE VLDL QUILOMICRONES APO B-100 0% APO B-48 PROPORCION DE PARTICULAS EN ESTADO POSTPRANDIAL 90 % 100% V L D L -R Qm-R Higado VLDL Intestino COMPETENCIA Quilomicrones Remanentes de QUILOMIC- endotelio TIEMPO VIDA MEDIA PLASMA PARED ARTERIAL HDL LDL IDL VLDL Pequeñas VLDL Grandes QUILOMICRONES ? Es aterogénica la VLDL grande ?? VLDL LDL endotelio LOX-1 R LOX-1 R LOX-1 R VLDL-R LDL VLDL IDL HSPG LPL FFA macrofagos Curvas de sobrevida (Kaplan-Meier)- Comparación de desarrollo de eventos coronarios en diferentes niveles de remanentesSeguimiento: 3 años Nakamura T, et al Curr Atheroscler Rep. 8, 2006 Remanentes TRL Aumento del flujo al subendotelio Retención en la íntima LOX-1 LPL Partículas grandes son rapidamente hidrolizadas LPL LPL Penetran y se retienen, sin modificación previa LOX-1 O2- O2 - Estimulan expresión de LOX-1Aumenta la expresión de citoquinas pro-inflamatorias Disfunción endotelial Metabolismo de las HDL Transporte Reverso del Colesterol: Directa SR-BI (scavenger receptor, class B, type 1) Transporte Reverso del Colesterol: Directa SR-BI (scavenger receptor, class B, type 1) • La incorporación celular de colesterol vía SR-B1 a partir de las HDL es completamente diferente al mecanismo del R-LDL – Ni el receptor ni la lipoproteína son incorporados al interior celular. – No hay degradación de apo AI ni de apo AII – Los lípidos transferidos primero se ubican en la membrana celular Transportadores ABC-A1 • Son transportadores que necesitan ATP para poder funcionar. • Actúa de mediador entre la secreción del colesterol y fosfolípidos desde las células hacia las HDL. • Se encuentra en la membrana plasmática y en compartimientos celulares. • Actúan como bomba expulsora de lípidos a una velocidad tan rápida como ellos puedan ser removidos por apoproteínas. • La disminución ó ausencia de ABC-A1 se acompaña de disminución de HDL. Función ABCA1 HDL Naciente apoA-I HDL, una lipoproteína antiaterogénica Apo A-I HDL 1 mg/dl (0,026 mmol/l) C-HDL Apo A-I Apo A-II Riesgo Cardiovascular -2% -3% A medida que aumenta el col-HDL, disminuye el RCV CHD Risk Accordint to HDL-C Levels ERFC Study Kannel W et al, Am Jcardiol 1983,52 UKPMC Funders Group, JAMA 2009;302 Por cada 15 mg/dl de aumento de col-HDL, el RCV disminuyó 22% La Disminución de C-HDL es un Predictor Independiente de Riesgo de Enfermedad Cardiovascular, aún con C-LDL Bajo 3,0 2,0 1,0 0,0 25 45 65 C-HDL (mg/dL) 85 100 160 C-LDL (mg/dL) Gordon T et al. Am J Med 1977;62:707-714. 220 Estructura típica de la HDL Colesterol libre Colesterol esterificado Triglicéridos Monocapa de fosfolípidos •Mas del 50% de su peso está representado por apoproteínas, de las cuales el 90% son apoA-I y apoAII •El core lipídico está constituido por col-esterificado y pequeñas cantidades de TG •La superficie está formada por fosfatidilcolina y colesterol libre. • Enzimas y proteínas asociadas: LCAT, Paroxonasa, CETP Clasificación de HDL según sus características físicas Rosenson R et al. Clin Chim 2011 Metabolismo de HDL y Transporte Inverso del Colesterol Bilis A-I A-I CL CE LCAT SR-BI Hígado CE HDL Madura FL CL preß-HDL CE ABC1 CL Macrófago Apo-AI Apo-AII Apo-E Apo-IV Q Rem. VLDL LRTG CL LPL FL Componente s de superficie: CL Componente apoAI FL s pre de superficie: Apo A-I HDL Rem. FL LH/LE ABC1 pre β2 HDL SRB-I Tejidos Periféricos HDL HDL2 TG LCAT HDL3 TG LCAT- CETP- PLTP LPL- LH- LE CETP LDL VLDL CE HDL2 ABC1 SR-B1 Reparación endotelial Anti-oxidante Anti-trombótica Modulador de la respuesta endotelial Anti-inflamatoria Aceptor de colesterol Dador de colesterol Transporte inverso del colesterol PROTECCION DE LA PARED ARTERIAL EFLUJO DEL COLESTEROL HDL DISFUNCIONAL Alteraciones en el metabolismo y estructura de HDL Enriquecimiento en TG y pérdida de colesterol esterificado Metabolismo alterado (mayor hidrólisis y catabolismo) Conformación alterada de apoA1 Disminución de apo A1 y PON Oxidación y Glicación de los componentes proteicos Integración 1-Que proteína es la encargada del transporte del colesterol desde en el lumen intestinal hacia el enterocito? 2- Describa el ensamblaje del quilomicrón en el enterocito. 3-La LPL en circulación requiere como cofactor en su activación a la ApoCII o ApoCIII? 4-El remanente de quilomicrón es tomado en el hígado a través de que receptor y cual es el ligando que interviene? 5-Describa como se ubican los receptores para LDL en la superficie de las células periféricas. 6-La separación de la LDL y el receptor para LDL dentro del endosoma se lleva a cabo en un medio básico o acido? 7 La disminución de ABC A1 involucra la disminución de que lipoproteína? 8 La incorporación del colesterol vía SRB1 con la participación de la HDL es diferente al mecanismo visto en el receptor R LDL? explique. 9-Cuales son los productos finales del catabolismo de las lipoproteinas ricas en TG? 10-Las HDL nacientes son discoidales, explique su transformación a esféricas
