Diapositiva 1 - Instituto de Neurologí

ANATOMÍA, FISIOLOGÍA Y COMPOSICIÓN
DEL LCR
Prof. Agdo Dr. Carlos Oehninger
CÁTEDRA DE NEUROLOGÍA
INSTITUTO DE NEUROLOGÍA
SEMINARIO DE VERANO
DIAGNÓSTICO DE LAS ENFERMEDADES
NEUROLÓGICAS POR LCR
COORDINADORES
PROF. DR. R. SALAMANO
y PROF. AGDO DR. C. OEHNINGER
17 Febrero 2011
1: posterior medullary velum
2: Choroid plexus
3: Cisterna cerebellodellaris of
subarachnoid cavity
4: Central canal
5: Corpora quadrigemina
6: Cerebral peduncle
7: Anterior medullary velum
8: Ependymal lining of ventricle
9: Cisterna pontis of subarachnoid cavity
 : Flow of cerebrospinal fluid (CSF)
through foramen of Magendie
Human brain left - midsagitttal view closeup
1.Corpus callosum, Rostrum
2.Corpus callosum, Genu
3.Corpus callosum, Corpus
4.Corpus callosum, Splenium
5.Septum pellucidum
6.Epiphyse
7.Recessus pinealis
8.Plexus choroideus
9.Foramen intervetriculare
10.Comissura anterior
11.Recessus supraopticus
12.Recessus infundibuli
13.Infundibulum
14.Aqaeduct
15.Ventriculus quartus
16.Adhaesio interthalamica
PRODUCCIÓN de LCR
SISTEMA PLEXOS COROIDEOS-LCR
CIRCULACIÓN LCR
LCR
.1ª denominación “brain water” (2700AC
Imperio Antiguo,
papiros quirúrgicos de Edwin)
. A Versalius (1540) “waterlike fluid” 1/6
TBV
. fact tróficos
CP - CSF
homeostasis
desarrollo
. fact angiogénicos
. carriers
. aminoácidos, proteínas, hormonas
(leptina, prolactina)
. nucleósidos, hexosas, etc
reparación y
neuroprotección
PC - LCR
.PC Formación 4º  V Laterales  3º
. secuencia uniforme en mamíferos
. momento  precoz en la gestación (1/2 del embarazo)
. Tubo Neural se llena antes de que se formen los PC
(¿síntesis pre PC?)
. Síntesis de LCR  aumenta con la ontogénesis
. Genera y mantiene presión hidrostática intraventricular
 desarrollo del SNC
. “Nourrishing” del cerebro en vías de desarrollo
. “Nursery” del desarrollo y guía del axón en crecimiento
LCR
. Fluído dinámico
. Activo metabólicamente
. Invalorable en diagnóstico
inflamación
infección
inmuno-reacción
HSA (TAC (-))
metástasis
leptomeníngeas
. Transporta biomoléculas
. Remueve metabolitos (CO2, Lactato)
. 140-270 ml de fluido (CB, ESA, médula)
. 0.35 ml/minuto/g
. Removido “turn over” cada 5-7 hs (24 hs aprox.600ml)
. Aspecto: límpido (agua de roca), incoloro
. Presión < 18 cm H2O; < 15 mm Hg
. Viscosidad: 1.020-1027
. pH: 7.3
. Acido láctico: 19 mg/dl (1.1 – 2.2 mmol/L)
. pO2: 30 mm/Hg; pCO2: 46 mm Hg; Bicarbonato: 22 mEq/L)
. Proteínas totales: 40 mg/100 ml
. Gamaglobulinas: 2.1 mg/100ml
. Mucoproteínas: 4.9 mg/100 ml
. Glucosa: 2/3 de la Glicemia
. Celularidad: 0 – 5 células / cm3
LCR deriva de
Plexos coroideos
Fluido intersticial
Meninges
Raíces dorsales
LCR: en condiciones patológicas
Células del LCR
existen otras fuentes
Células
cerebrales
Fluidos característicos con diferentes
B CSF B(s)
proteínas
(s/t por tamaño)
Luego se mezclan en función
flujo LCR
LCR se renueva 4 veces/día cada 6 hs
Corazón se contrae 1 vez/segundo
LCR 0.3ml/m ≠ 50ml/s flujo sanguíneo
Flujo LCR lento
Volumen LCR circulado <<< volumen sanguíneo
casi estático en
desplazado
Aún más lento en
lumbar
relación al flujo
LCR circula 500 veces más lento que Saco
sangre

(dead end)
sanguíneo
.en cerebro: proteínas  LCR (a Proteinas
partir SB)
O, A
y LCR
M
lumbar
. en médula espinal: SB en superficie 
SG en profundidad
Proteinorraquia es 300% más elevada en LCR lumbar que
en LCR Ventricular
Plexos Coroideos: fluido rico en preAb
(transtiretina)
Fluido Intersticial  rico en Ab, IgG y otras
proteínas
LCR: su secreción disminuye con la edad
LCR: la proteinorraquia y Albúmina aumentan
con la edad
Dramáticas diferencias entre Velocidad del
flujo sanguíneo y la velocidad del flujo del
LCR
Recordar que:
LCR nuevo se produce cada 6 horas mientras que la
sangre es bombeada a través del cerébro a sólo 6
segundos o 6 latidos cardíacos
Rango comparativo en orden de las ppales proteínas LCR/
n relación con el suero y en orden de cantidades decreciente
Rango
LCR
Suero
1
Albúmina
Albúmina
2
Beta trazadora
IgG (3 veces menos)
(10 veces menos)
3
IgG
Beta lipoproteína
4
Prealbúmina
Alfalipoproteína
5
Transferrina
Fibrinógeno
6
Alfa-1-antitripsina
Transferrina
7
Apo-E-lipoproteína
Alfa-1-antitripsina
8
Gamma trazadora
Alfa-2-macroglobulina
teínas del LCR con el mayor % de transferencia desde el su
oteínas
Proteinas
% transfer.
Peso Mol
(kD)
Carga
Beta-2-microglobulina
(cerebro)
88
12
Neutra
Lisozima
(polimorfos)
7
14
Muy básica
Prealbúmina (PC)
6
61
Muy ácida
Albúmina (hígado)
0.5
69
Neutra
Comparación
%
(menor transferencia
)
(PM ↑)
Beta lipoproteína
0.01
2200
Neutra
IgM
0.02
800
Neutra
Fibrinógeno
0.02
340
Neutra
ínas del LCR agrupadas de acuerdo al % de transfer
Beta trazadora
500% aprox
Síntesis intratecal primaria
Gama trazadora
Proteína Tau (beta transf)
Proteína Básica Mielina
Proteína acídica glial fibrilar
S100
100% aprox
Síntesis intratecal similar a
síntesis sistémica
10 – 1 %
Síntesis intratecal parcial
Beta-2-microglobulina
Enolasa (gamma)
Antígeno-D-2 (N-CAM proteína)
Productos degradación fibrinógeno
Prealbúmina (transtiretina)
Lisozima
Proteína Eosinofílica Catiónica
Complemento C9
Lactoferrina
Ferritina
< 1%
ppalmente filtración plasmática
Apo-E-lipoproteína
(resto de las proteínas)
Composición proteica LCR
1. Relativamente exclusión selectiva de las
moléculas más grandes (ò > P.M) durante la
producción del LCR a partir del plasma
2. Liberación local de otras proteínas cerebrales
en un compartimento del LCR mucho menor
(o pool ≈ 125 – 140 ml)
 Se diluyen en el plasma (3000 ml)  25 veces
* Ed Thompson 2005
teínas del LCR con un amplio rango de tamaño y ca
* Ed Thompson 2005
oteínas del LCR que difieren de su contraparte séri
Proteína
Prealbúmina
Tau
IgG
Variación
Estímulo (“spur”)
anormal
Acido siálico removido
Fragmentos y agregados
IgM
Haptoglobina
> Nº de monómeros
< Nº de polímeros
Alfa-1-antitripsina
Diferente patrón de
punto isoeléctrico
Diferente patrón de
punto isoeléctrico
No unida a prealbúmina
Alfa-2-macroglobulina
Globulina fijadora de
retinol
* Ed Thompson 2005
Proteínas del LCR – Rostro
* Ed Thompson 2005
Proteínas del LCR – FUNCIÓN BIOLÓGICA
* Ed Thompson 2005
Bases anatómicas para clasificacion:
diferentes fuentes de proteínas de LCR
* Ed Thompson 2005
Cadenas livianas Kappa y Lambda libres
Valor Normal
Cadenas livianas libres
Kppa en sangre
Cadenas livianas libres
Lambda en sangre
Cadenas livianas libres
Kappa en LCR
Cadenas livianas libres
Lambda en LCR
IgG LCR / Ab LCR
Índice IgG =_______________________
Sensibilidad: 0.80
Especificidad: 0.77
IgG s / Ab s
200 – 400 mg/dl
100 – 200 mg/dl
60 ± 5 mg/dl
30 ± 5 mg/dl
Media
media 320
media 320
media 60
media 30
K LCR / Ab LCR
Índice Kappa =_______________________
Sensibilidad: 0.96
Especificidad: 0.86
K s / Ab s
Transporte de Glucosa
. Cerebro : 18% de energía corporal total (2% peso corporal total)
. No puede almacenar glucosa para síntesis de energía
BBB  rol fundamental en suplemento glucosa
Transportadores específicos:
2 tipos:
1) SGLT sodio dependientes ó secundariamente activos
2)
GLUT sodio independientes o facilitadores
No requieren energía
. Ubicados en polo basal y luminal de membrana de células endoteliales
. No pueden movilizar glucosa en contra de gradiente de concentración
. Flujo neto proporcional a la [c] > glucosa en plasma que en cerebro ó LCR
ración transendotelial de leucocitos a través de la B
(T --- B, monocitos, polimorfos)
Moléculas que intervienen
Etapas
Adhiriendo y pegando
(tethering/rolling)
Adhesión firme
Activación de
Integrinas
Degradación de la
matriz extracelular
PSGL-1/P-selectina
LFA-1/ICAM-1, VLA-4/VCAM1
CCR2/CCL2, CXCR3/CXL10,
CCR5/CCL5
MMP-9
ta transendotelial  pore-like regions o ruta “parajunctional” lateral
uta
* CSF in Clinical practice. Irani D, 2009
PROTEINAS LCR
Mayoría provienen del suero (80%)
20% derivadas del SNC (autóctonas no específicas):
 Plexos Coroideos (15%)
 Parénquima (5%)  FI (extra-PC)
. A través
 BBB = BHE
 BCB
pinocitosis
. En células de capilares endoteliales
. A través de barrera epitelial PC
. PLCR/PS  Tamaño ≈ PM
φ (carga eléctrica)
. Abandonan LCR  vellosidades aracnoideas
- reabsorción-
PROTEINAS
LCR
. [C] neta de proteínas en suero es 200 veces >
LCR
7.0 g/dl versus 35 mg/dl
↓
V de eflujo 200 veces > que influjo o sea 0.5%
del total de proteínas se transfiere del suero al
LCR
. Llega a un equilibrio estacionario luego de
tiempo variable
↓
Proteínas que tienen [C] LCR > 0.5%a 1% de [C]
sérica  sufren cierto grado de síntesis local
dentro del SNC
LCR no es un ultrafiltrado del plasma sino un
fluido “hijo”
TRANSPORTE A TRAVES
. Tamaño (P.Mol)
. Liposolubilidad
. Carga ( )
BBB = BHE
BCB
. P Fisicoquímicas
. Presencia o ausencia de transportador específico
. a) transcelular (agentes lipofílicos)
. b) transporte carrier-mediado (AA neutros grandes y
glucosa)
. c) paracelular (agentes hidrosolubles)
. d) endocitosis mediada por receptor específico (insulina y
transferrina)
. e) endocitosis adsortiva (proteínas catiónicas
como albúmina)
. f) bomba de eflujo para extraer drogas del LCR (“multidrug
resistant proteins” MDRP)
MECANISMOS DE
TRANSPORTE
a
b
. Difusión facilitada (shuttle)
. Pasivo (independiente de energía)
. A favor de gradiente [C] (Hexosas y AA)
. Transporte activo
. Req.energía
. Acoplado a cotransporte
- de > [C] a < [C]
c
. Endocitosis (Pinocitosis)
. Bulk “captación no específica de fluido extracelular
. RME (captación selectiva de macromoléculas)
. AMT (absorptive mediated transport)
. Atracción electrostática (péptidos y AA)
d
. Eflujo mediado por transportadores (“carriers”)
Secreción del LCR
. Se segrega en forma Lenta

Continua – circadiana
0.27 ml/minuto/g
Limitante: flujo vascular
. Control autonómico (B2 adrenérgico) 
. inervación simpática de PC ↓
. inhibe en forma tónica la producción ↓
. independiente del φ sanguíneo
Flujo y resorción (reabsorción) del LCR
. PC  fluye de manera uniforme desde CSupraV a ESA
(cerebro y médula)
para ser reabsorbido en las granulaciones aracnoidea
. Flujo Pulsátil y bidireccional (más que laminar)
. RMI  Flujo pulsátil s/t en regiones estrechas (acueducto,
foramen magnum, médula espinal)
. Flujo  depende de la secreción y motilidad de las cilias
ependimarias
. LCR no iría a un único sitio para su reabsorción
Resorción (reabsorción) del LCR
Reabsorción
(simple,
fisiológicamente controlado,
no regulado)
Vellosidades aracnoideas
Rutas o vías alternativas
de reabsorción
≠
Producción
(complejo, controlado y
especializado)
Flujo del LCR  hacia sangre
venosa
Sentido  unidireccional
Valvas  unidireccionales
Estímulo  presión hidrostática
. PC  drenaje linfático
. Pares craneanos (VIII, II, I)
. Raíces espinales
Funciones biológicas del LCR
1. Permite expansión del cerebro durante la ontogenia
2. Función de
Protección
.Cerebro “flota” en LCR y pasa de 1500g a 50g.
.Protección mecánica: escudo y amortiguador contra
trauma externo y de base de cráneo
.Protección contra variaciones súbitas PIC:
Munro-Kellie VIT = V Cerebro + Sangre I/C + V LCR
3. Remoción de Metabolitos
4. Distribución y transporte
de sustancias
biológicamente activas
5. Función inmune humoral
y celular
. CO2 lactato hidrogeniones, etc
. Nutrientes a través del cerebro
a. Amplificación de la respuesta
inmune (Igs, complemento, interleukinas, kemoquinas, células
inmunocompetentes)
b. Interfase entre SN y SI
Proteínas LCR
. Proteinorraquia < 0.5 de proteinemia
.
.
.
.
exclusivamente a partir del plasma (Albúmina)
primariamente a partir del plasma (S-ICAM)
primariamente a partir de PC (transtyretina o preAb) TTR
primariamente a partir de Parénquima Cerebral (Tau)
Fracción principal a partir del plasma (80%)
. [CSF/plasma] = ↑ PD SNC (autóctonas)
. [CSF/plasma] = ↓ PD del plasma
* PD SNC: proteínas derivadas del Sistema Nervioso Centra
Fracción intratecal (FI)
. ↑ PD SNC (99%)
. ↓ PD del plasma (<0.1%)
Felgenhauer 1999, Rieckmann et al. 1997)
Línea característica de la BHE según
Felgenhauer. Se observan los índices de
concentración de LCR/suero “inmóviles” en
relación al radio molecular hidrodinámico
(Felgenhauer & Beuche, 1999)
Bases y mecanismos fisiopatológicos en LCR
minución flujo LCR
nución producción  (alcoholismo - aumento Beta-2-Tau)
.normal  Obstrucción: ausente (Jakob-Creutzfeldt) aumento Tau (secundario degeneración sin comp
 Obstrucción: presente . Difusa (hidrocéfalo comunicante?)
. Sitio determinado
ente  (prolapso discal) Aumento Tau
 (compresión produce degeneración?)
ta  por encima
 (hidrocéfalo no comunicante)
 (aumento de pre-albúmina coroide)
 por debajo (S Froin) ↓prealbúmina (fluido intersticial)
rodegeneración – aumento Tau
udado
flamatoria (o mínimamente inflamatorio)  Mínima (↑ Peso mol. Inflamac.local)
 Máxima: franca (Tau)
matoria  Ppalmente aguda: Aumento orosomucoide
 Ppalmente crónica: Gamma 4-5 difusa (policlonal)
unogénico (oligoclonal)
ariamente dentro SNC  Gamma-4-gamma-5 (sero-negativa)
mariamente fuera SNC: gamma-4-gamma-5 (sero-positiva)
aproteína (monoclonal)
mariamente dentro SNC: (sero-negativa) Linfoma SNC
mariamente fuera SNC: (sero-positiva) ¿Mieloma o benigna?
mariamente fuera pero 2ªriamente dentro(mieloma). Ej.LCR>suero = terapia intrat.
mico (sin barrera)
raumática: disminución número glóbulos rojos en tubos 1-3
oke: sin cambios de glóbulos rojos en tubos 1-3
nocítico: Proteína C-reactiva
* Ed Thompson
2005
Muchas gracias