julio - setiembre 2015 butlletí groc Vol. 28, n.º 3 bg Nuevos hipoglucemiantes: sin noticias de eficacia y nuevos efectos adversos En los últimos años se han comercializado vatrucción intestinal asociada a vildagliptina. En rios fármacos para el tratamiento de la diabetes febrero de 2013 la EMA informó de 35 notificade tipo 2 con diferentes mecanismos de acción. ciones de obstrucción intestinal con exenatida y Los fármacos que basan su acción en el péptido 24 con liraglutida.3 análogo del glucagón (GLP-1), una incretina, son los análogos del GLP-1 (exenatida, liraglutida, liEl GLP-1 es una incretina que, entre otros efecxisenatida) y los inhibidores de la dipeptidilpeptos, retarda el vaciado gástrico y el tránsito intidasa-4 (DPP-4) (sitagliptina, vildagliptina, saxatestinal. Las gliptinas inhiben el catabolismo de gliptina, linagliptina, alogliptina). Los inhibidores las incretinas, y la exenatida y la liraglutida son del cotransportador de sodio y glucosa 2 agonistas de los receptores del GLP-1. (SGLT-2) o gliflocinas (canagliflociAmbos grupos de fármacos aumenLas gliptinas na, dapagliflocina y empagliflocitan la actividad de las incretinas na) tienen efecto glucosúrico. y comparten algunos efectos adse han asociado a obstrucción intestinal y versos derivados de esta acción. Los hipoglucemiantes que actúan artralgia grave sobre el sistema hormonal de las La inhibición de la motilidad digesincretinas pueden dar lugar a pancreativa causada por estos hipoglucemiantitis y cáncer de páncreas,1 y las gliptinas a insutes puede tener consecuencias graves. ficiencia cardíaca.2 El uso creciente de estos nuevos hipoglucemiantes ha motivado la detección Artralgia en pacientes tratade efectos adversos que no habían sido descritos antes de su comercialización. dos con gliptinas Obstrucción intestinal con los hipoglucemiantes que actúan sobre las incretinas En mayo de 2015 la EMA hizo públicas 36 notificaciones de obstrucción intestinal en pacientes tratados con sitagliptina. Hasta junio de 2015, también se habían notificado 19 casos de obs- Recientemente la FDA ha alertado del riesgo de dolor articular grave e incapacitante asociado al uso de inhibidores de la DPP-4 para el tratamiento de la diabetes de tipo 2.4 Se han descrito series de casos de artralgia, artritis y poliartropatía, en ocasiones graves, en pacientes tratados con gliptinas.5-7 Pueden afectar cualquier articulación. El dolor empieza típicamente durante el primer mes de tratamiento bg • 11 (aunque el período de latencia podría ser desde un día a años). Generalmente, la artralgia desaparece en el mes siguiente a la detención del tratamiento. En un estudio de tres años de seguimiento se registraron 13 casos de poliartropatía entre 385 pacientes tratados con inhibidores de la DPP-4 (3,3%) en comparación con ninguno en 356 pacientes diabéticos no tratados con estos fármacos.8 Los síntomas se consideraron resueltos tras un promedio de 3 meses desde la suspensión del tratamiento. y en la mitad de los casos no se identificó ningún otro factor de riesgo de cetoacidosis.17 Un tercio de los casos ocurrió en pacientes con diabetes de tipo 1, una indicación no autorizada de estos fármacos. En un ensayo con tofogliflocina, los principales efectos adversos descritos, relacionados con la dosis, fueron hipercetonemia, cetonuria y polaquiuria.18 En algunos casos se detectó un aumento de los cuerpos cetónicos en sangre, que no produjo síntomas clínicos. Se desconoce el mecanismo. Se ha sugerido que la DPP-4 se expresa de manera constitutiva en varios tipos de células, como fibroblastos, linfocitos T y macrófagos, de manera que su inhibición podría alterar la homeostasis inflamatoria y afectar articulaciones y huesos.9,10 Se han publicado algunos casos de cetoacidosis en pacientes tratados con gliflocinas, a veces con cifra de glucemia normal, en pacientes con diabetes de tipo 1 o de tipo 2.19,20 Tres pacientes repitieron el episodio cuLas gliflocinas ando volvieron a tomar el fármaco. pueden producir En ocasiones, el hecho de que no cetoacidosis y se han hubiera hiperglucemia retrasó el diagnóstico. Cuando un paciente tratado con una gliptina presente dolor, hay que pensar en el fármaco como posible causa y considerar la sus- asociado pensión del tratamiento. Recuérdese que otros fármacos de uso común, como bisfosfonatos y estatinas, son causa no infrecuente de dolor articular o muscular.11,12 Gliflocinas y riesgo de cetoacidosis Las gliflocinas son promovidas comercialmente con el argumento de un mecanismo de acción nuevo: reducen la reabsorción de glucosa en el riñón y así aumentan su eliminación urinaria, por lo que disminuye la glucemia. Precisamente este mecanismo de acción es responsable de sus efectos adversos más frecuentes y plantea numerosas incertidumbres sobre su eficacia y toxicidad a largo plazo. Sus principales efectos adversos descritos son infecciones genitourinarias, hipotensión y otros efectos relacionados con la depleción de volumen, así como aumento de la creatinina sérica. Se recomienda vigilar la aparición de tumores de vejiga, próstata y mama, el posible aumento de fracturas óseas, y su toxicidad cardiovascular y hepática.13 A mediados de año, varias agencias reguladoras alertaron del riesgo de cetoacidosis en pacientes con diabetes de tipo 2 tratados con gliflocinas.14-16 En la mitad de los casos los síntomas comenzaron durante los primeros dos meses desde el inicio del tratamiento (dos semanas de promedio), sin que se acompañaran de glucemias muy elevadas. Algunos incluso ocurrieron poco después de suspender el tratamiento. Todos los pacientes requirieron ingreso hospitalario bg • 12 a fracturas Varios mecanismos biológicamente plausibles podrían explicar este efecto adverso. La cetosis podría ser debida a un aumento de la lipólisis para movilizar lípidos y ácidos grasos, para compensar la pérdida de glucosa por la orina.21,22 El aumento de la secreción de glucagón23,24 que producen las gliflocinas también contribuiría a la cetogénesis hepática.25 También se ha descrito un caso de cetoacidosis con hipercalcemia grave en un paciente tratado con canagliflocina y que ingería grandes cantidades de calcio, que se resolvió con tratamiento con insulina e hidratación salina.26 En pacientes tratados con una gliflocina que presenten síntomas sugestivos de cetoacidosis diabética (náusea, vómitos, dolor abdominal, disnea, fatiga o confusión), incluso cuando la glucemia no sugiera el diagnóstico, hay que evaluar la presencia de cetonemia y/o cetonuria. Si se confirma, se debe retirar el fármaco, corregir la acidosis, y vigilar la glucemia. Canagliflocina y riesgo de fractura En septiembre pasado la FDA alertó que la canagliflocina puede aumentar el riesgo de fractura y reducir la densidad mineral ósea.27 Las fracturas han sido observadas después de las primeras 12 semanas de tratamiento, generalmente tras traumatismos mínimos. Por otro lado, en un ensayo clínico controlado con placebo de dos años de duración en más de 700 pacientes de edad avanzada, se apreció una menor densidad mineral ósea en la columna lumbar en el grupo aleatorizado al fármaco.27 En cuanto a otros hipoglucemiantes, las glitazonas también aumentan el riesgo de fractura, posiblemente a causa de un efecto inhibidor de la osteoblastogénesis.28 La metformina ha mostrado un efecto neutral o potencialmente protector sobre el hueso. Los datos sobre los análogos del GLP-1 y los inhibidores de la DPP-4 sugieren que no afectarían el riesgo de fractura.29 sayos clínicos con números reducidos de pacientes y de corta duración, y sobre la base de una variable subrogada, la hemoglobina glicosilada. La consecuencia es que se prescriben medicamentos cuyos efectos a largo plazo son desconocidos. No se ha demostrado que modifiquen el pronóstico cardiovascular ni el pronóstico vital en los pacientes que los reciben. Pocos pacientes pueden obtener un efecto beneficioso. Los criterios poco exigentes para su aprobación fijados por las agencias reguladoras, junto con un mercado de la diabetes en rápida expansión, alimentado por guías de práctica clínica que fijan objetivos terapéuticos exagerados, así como el rápido aumento de la prevalencia de la enfermedad en los mercados emergentes, estimulan a las compañías farmacéuticas a desarrollar una cantidad enorme de nuevos hipoglucemiantes; actualmente hay más de 200 moléculas en desarrollo.34 Hay que evitar prescribir canagliflocina a los pacientes con alto riesgo de fractura: mujeres de edad avanzada, pacientes especialmente frágiles, los que toman hipnosedantes,30 antidepresivos, antipsicóticos, analgésicos opiáceos (incluidos los parches de fentanilo), hipotensores (sobre todo diuréticos, IECA y ARA-2), inhibidores de la bomba de protones (a partir de un año de uso),31 anticolinérgicos32 (fármacos para la incontinencia urinaria, antihistamínicos, espasmolíticos intestinales, antidepresivos tricíclicos, algunos antiparkinsonianos, etc.), o bloqueadores α-adrenérgicos para la hipertrofia de próstata,33 entre otros. Por otro lado, las mismas fichas técnicas de estos fármacos describen tasas elevadas de abandono del tratamiento en ensayos clínicos, a causa de efectos adversos. Dado que los pacientes incluidos en los ensayos clínicos son generalmente de más buen pronóstico que los de la práctica real, es probable que la incidencia y la gravedad de las patologías descritas sean todavía más altas. En particular, la aparición de artralgia debe hacer considerar el posible papel causal de las incretinas (y de otros fármacos como estatinas y bisfosfonatos); en este caso, la retirada de los tratamientos es la opción más recomendable. La FDA ha anunciado que evaluará si otros fármacos del grupo también aumentan el riesgo de fractura. Las gliflocinas pueden alterar la homeostasis del calcio y el fosfato (hiperparatiroidismo secundario inducido por un aumento de la reabsorción de fosfato). Esta alteración podría afectar la masa ósea y aumentar el riesgo de fractura. Conclusiones En general, los nuevos fármacos hipoglucemiantes tienen un efecto más cosmético que clínico (véase el Cuadro 1): han sido evaluados en en- Bibliografía 1. Anónimo. Butll Groc 2013:26:1-2. 2. Anónimo. Butll Groc 2014;27:5-6. 3. Anónimo. Rev Prescrire 2015;35(383):665. 4. FDA, 28 de agosto de 2015. 5. Sasaki T, Hiki Y, Nagumo S, et al. Diabetol Int 2010;1:90-92. 6. Yokota K, Igaki N. Intern Med 2012;51:2041-44. Cuadro 1. ¿Los fármacos hipoglucemiantes reducen las complicaciones de la diabetes de tipo 2? • Aunque algunos hipoglucemiantes podrían reducir el riesgo de complicaciones microvasculares, no se ha demostrado que los actualmente disponibles reduzcan la incidencia de complicaciones macrovasculares. • En pacientes con diabetes de tipo 2 el tratamiento con antihipertensivos o estatinas da lugar a reducciones del riesgo cardiovascular mayores que el tratamiento hipoglucemiante. • La intensificación del tratamiento hipoglucemiante tiene un efecto más negativo sobre la calidad de vida que disminuir el colesterol o la presión arterial, y aumenta la mortalidad.1 • Varios fármacos hipoglucemiantes incrementan la incidencia de complicaciones cardiovasculares. • Generalmente los efectos beneficiosos netos de los hipoglucemiantes son modestos y muy variables, según las características y preferencias de cada paciente. • Cada día se acumulan más pruebas de que los efectos perjudiciales de una regulación estricta de la glucemia son más importantes que los efectos beneficiosos, de manera que actualmente el número de ingresos hospitalarios por hipoglucemia supera al de los debidos a hiperglucemia. 1 Anónimo. Butll Groc 2014; 27: 5-6. bg • 13 7. Crickx E, Marroun I, Veyrie C, et al. Rheumatol Int 2014;34:291-92. 8. Saito T, Ohnuma K, Suzuki H, et al. Diabetes Res Clin Pract 2013; 102:e8-e12. 9. Ospelt C, Mertens JC, Jüngel A, et al. Arthritis Rheum 2010;62: 1224-35. 10.Waumans Y, Baerts L, Kehoe K, Lambeir AM, De Meester I. Front Immunol 2015;6:387. 11. Anónimo. Butll Groc. 2009;22:9-12. 12. Anónimo. Butll Groc 2013;26:13-16. 13. Anónimo. Butll Farmacovigilància Catalunya 2014;12:17-19. 14. FDA, 15 de mayo de 2015. 15.Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Nota Informativa MUH (FV), 7/2015. 16.Anónimo. Drug Safety Update 2015;8:2. 17.Anónimo. Rev Prescrire 2015;383(35):673. 18.Kaku K, Watada H, Iwamoto Y, et al. Cardiovasc Diabetol 2014; 13:65. 19.Peters AL, Buschur EO, Buse JB, Cohan P, Diner JC, Hirsch IB. Diabetes Care 2015;38:1687-93. 20. Storgaard H, Bagger JI, Knop FK, Vilsbøll T, Rungby J. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2015; 20 de agosto. 21. Kalra S, Sahay R, Gupta Y. Indian J Endocrinol Metab 2015;19:52428. 22.Taylor SI, Blau JE, Rother KI. J Clin Endocrinol Metab 2015;100: 2849-52. 23. Bonner C, Kerr-Conte J, Gmyr V, et al. Nat Med 2015;21:512-17. 24. Hattersley AT, Thorens B. N Engl J Med 2015;373:974-76. 25.Yabe D, Nishikino R, Kaneko M, Iwasaki M, Seino Y. Expert Opin Drug Saf 2015;14:795-800. 26.Kaur A, Winters SJ. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep 2015: 150042. 27. FDA, 10 de septiembre de 2015. 28. Anónimo. Butll Farmacovigilància Catalunya 2007;5:5-6. 29. Meier C, Schwartz AV, Egger A, Lecka-Czernik B. Bone 2015; 23 de abril. 30. Anónimo. Butll Groc 2012;25:13-16. 31. Anónimo. Butll Groc 2012;25:5-8. 32. Anónimo. Butll Groc 2015;28:1-4. 33. Welk B, McArthur E, Fraser LA, et al. BMJ 2015;351:h5398. 34.Naci H, Lehman R, Wouters OJ, Goldacre B, Yudkin JS. BMJ 2015; 351:h5260. Especialidades comercializadas que contienen los fármacos mencionados en este número: Exenatida: Bydureon®, Byetta® Liraglutida: Victoza®, y en combinación con insulina degludec, Xultophy® Lixisenatida: Lyxumia® Sitagliptina: Januvia®, Ristaben®, Tesavel®, Xelevia®, y en combinación con metformina, Efficib®, Janumet®, Ristfor®, Velmetia® Vildagliptina: Galvus®, Jalra®, Xiliarx®, y en combinación con metformina, Eucreas®, Icandra®, Zomarist® Saxagliptina: Onglyza®, y en combinación con metformina, Komboglyze® Linagliptina: Trajenta®, y en combinación con metformina, Jentadueto® Alogliptina: Vipidia®, en combinación con metformina, Vipdomet®, y en combinación con pioglitazona, Incresync® Dapagliflozina: Forxiga®, y en combinación con metformina, Xigduo® Canagliflozina: Invokana®, y en combinación con metformina, Vokanamet® Empagliflozina: Jardiance®, y en combinación con metformina, Synjardy® (autorizada pero no comercializada) Director Joan-Ramon Laporte. Redactora jefe Montserrat Bosch. Comité de redacción C Aguilera, M Bosch, I Danés, R Llop. Comité editorial A Agustí, C Asensio, JM Castel, G Cereza, E Diogène, A Figueras, I Fuentes, L Ibáñez, D Rodríguez, X Vidal. Maquetación C Figuerola ISSN 0214-1930 - Depósito legal: B-20.962-88 © Fundació Institut Català de Farmacologia. Hospital Universitari Vall d’Hebron, P Vall d’Hebron 119-129, 08035 Barcelona. Tel. 93 428 30 29. Fax 93 489 41 09. www.icf.uab.es. La Fundació Institut Català de Farmacologia es independiente de los laboratorios farmacéuticos y de las administraciones sanitarias. No tiene finalidades de lucro y promueve un uso saludable de los medicamentos. 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