Presente y futuro de la inmunoterapia con alergenos

Presente y futuro de
la inmunoterapia
con alérgenos
Dr. José Luis Justicia Ruano
Director Médico
Murcia, 14 de octubre de 2008
Todo cambia
Alergomurcia – 14 Oct 2008
2
Todo cambia
Alergomurcia – 14 Oct 2008
3
Todo cambia
Alergomurcia – 14 Oct 2008
4
¿Todo cambia?
Noon L et al. Prophylactic inoculation against hay fever. Lancet 1911; 1572-3
Alergomurcia – 14 Oct 2008
5
La línea cronológica de la inmunoterapia
IT subcutánea
IT sublingual
L Noon
1911
GK Scadding
1986
DB Macaulay
1965
1er Ensayo Clínico
DR Wilson
(Cochrane Review)
2003
MJ Abramson
(Cochrane Review)
1995
M Calderon
(Cochrane Review)
2007
EAACI
EAACI
OMS
ARIA
ARIA
Position Paper
Position Paper
Position Paper
Position Paper
Position Paper
1988
1993
1998
2001
2007
Alergomurcia – 14 Oct 2008
6
La inmunoterapia con alérgenos, hoy día
- Extractos acuosos, vacunas modificadas (depot,
polimerizados).
- Vías de administración: subcutánea, sublingual.
Alergomurcia – 14 Oct 2008
7
La inmunoterapia con alérgenos, hoy día
- Indicaciones: rinitis, asma, anafilaxia por
himenópteros…
Enrique E et al. J Allergy Clin Immunol 2005;116(5):1073-9
Alergomurcia – 14 Oct 2008
8
La inmunoterapia con alérgenos, hoy día
- Composición a elegir entre múltiples alérgenos.
Alergomurcia – 14 Oct 2008
9
La inmunoterapia con alérgenos, hoy día
- Estandarización (determinación de la potencia
biológica).
- Cuantificación de los alérgenos principales.
Extracto
experimental
Extracto de
referencia
100 I.R.
Alergomurcia – 14 Oct 2008
10
¿Son importantes los logros de la ITE?
Alergomurcia – 14 Oct 2008
11
La inmunoterapia con alérgenos, hoy día
Fabricante
Expresión de la potencia
ALK
BU, HEP, STU, SQ-U
Allerbio
IR
Allergopharma
SBU
Allegy Therapeutics
DU/TU, SU
HAL Allergy
(B)AU
IPI-ASAC
UBE
Leti
HEPL
Stallergenes
IR
Alergomurcia – 14 Oct 2008
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La inmunoterapia con alérgenos, hoy día
- Extractos acuosos, vacunas modificadas (depot,
polimerizados).
Alergomurcia – 14 Oct 2008
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La inmunoterapia con alérgenos, hoy día
- Composición a elegir entre múltiples alérgenos.
Alergomurcia – 14 Oct 2008
14
La inmunoterapia con alérgenos, hoy día
Alergomurcia – 14 Oct 2008
15
La inmunoterapia con alérgenos, hoy día
Alergomurcia – 14 Oct 2008
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LA INMUNOTERAPIA DEL FUTURO
1. La inmunoterapia con alérgenos como
medicamento registrado:
•
Inmunoterapia sublingual en comprimidos
Alergomurcia – 14 Oct 2008
17
La inmunoterapia como medicamento registrado
Dosis óptima del fármaco
Garantía de CALIDAD, SEGURIDAD y EFICACIA
Alergomurcia – 14 Oct 2008
18
Programa de desarrollo clínico de ORALAIR
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Oralair gramíneas: VO34 – Estudio fundamental
• Estudio multicéntrico, aleatorizado,
doble ciego, controlado con placebo.
• 10 países, 45 centros.
• Eficacia y seguridad de 3 dosis de ITSL
administrada en forma de comprimidos.
• Pacientes con rinoconjuntivitis alérgica
por polen de gramíneas.
Didier A et al. J Allergy Clin Immunol 2007;120:1338-45
Alergomurcia – 14 Oct 2008
20
VO34 – 3 grupos de tratamiento activo
628 pacientes aleatorizados
Didier A et al. J Allergy Clin Immunol 2007;120:1338-45
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21
VO34 – Disminución de síntomas frente a placebo
RTSS: Diferencias de medias versus placebo e IC95%
Población por intención de tratar
1
Estación polínica
Result mean +/- 95% CI
0.5
Pico polínico
0
-0.5
-1
-1.5
-2
-2.5
100 IR
p=0.0001
p=0.0006
p=0.0005
p=0.0014
300 IR
500 IR
Didier A et al. J Allergy Clin Immunol 2007;120:1338-45
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Oralair gramíneas: VO52 – Estudio pediátrico
• Estudio multicéntrico, aleatorizado,
doble ciego, controlado con placebo.
• Eficacia y seguridad de la
inmunoterapia sublingual administrada
en forma de comprimidos a una dosis
de 300 IR.
• Niños (5-17 años) con rinoconjuntivitis
alérgica por polen de gramíneas.
• Criterio principal: Rhinoconjunctivitis
Total Symptoms Score (RTSS).
• 5 países: Alemania, Dinamarca, España,
Francia, Polonia.
Wahn U et al. J Allergy Clin Immunol (en prensa)
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VO52 – 2 grupos de tratamiento
N = 278 niños
End of pollen
season
Randomisation
End of
study
Inclusion
Placebo
Screening
Follow up
300 IR
Titration: 100 – 200 – 300
4 weeks
Grass
Pollen season
4 months
2 weeks
Treatment period
Estimated beginning
of pollen season
Estimated end of
pollen season
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VO52 – Puntuación de síntomas
RTSS : Diferencia de las medianas versus placebo – población ITT
100%
Placebo (n=135)
300 IR (n=131)
90%
80%
300 IR (n=129)
90%
80%
P = 0.0010
70%
60%
P = 0.0009
70%
60%
50%
40%
Placebo (n=132)
100%
50%
39.3%
30%
40%
42.9%
30%
20%
20%
10%
10%
0%
0%
RTSS
RTSS
Estación polínica
Pico polínico
Wahn U et al. J Allergy Clin Immunol (en prensa)
Alergomurcia – 14 Oct 2008
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VO52 – Puntuación de medicación de rescate
RMS : Diferencia de las medianas versus placebo – población ITT
100%
Placebo (n=132)
100%
Placebo (n=135)
90%
90%
80%
80%
P = 0.0064
70%
60%
50%
50%
48.7 %
40%
30%
30%
20%
20%
10%
10%
0%
RMS
P = 0.0112
70%
60%
40%
300 IR (n=129)
300 IR (n=131)
51.7 %
0%
RMS
Estación polínica
Pico polínico
Wahn U et al. J Allergy Clin Immunol (en prensa)
Alergomurcia – 14 Oct 2008
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VO56 – Oralair gramíneas, cámara exposición
•
•
•
•
•
•
Estudio de fase I, monocéntrico (Viena,
Austria), aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo.
86 adultos con rinoconjuntivitis
alérgica por polen de gramíneas.
Comprimidos de Oralair (5 gramíneas,
300 IR) o placebo, una vez al día,
durante 4 meses.
Sin medicación de rescate.
Criterio principal: Rhinoconjunctivitis
Total Symptoms Score (RTSS).
Estudio de farmacodinámica (inicio de
acción, efecto tras diferente duración
del tratamiento).
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VO56 (pollen chamber) - Diseño
Grass pollen allergen extract 300IR
Placebo
Treatment period
Screening
(~1 to 6 weeks)
Follow-up
(~2 to 4 weeks)
(4 months)
V3
Start of
treatment
7d
Baseline
V1
Baseline
Enrollment
V8
1 month
2 months
End of
Study
4 months
V2
V4
V5
V6
Baseline
Challenge*
D7
Challenge*
M1
Challenge*
M2
Challenge*
V7
M4
Challenge*
End of
Treatment
Alergomurcia – 14 Oct 2008
28
VO56 – Provocación basal
RTSS during baseline challenge (V2)
18
Mean RTSS +/- SD......
16
14
12
10
SLIT
Placebo
8
6
4
2
0
0
15
30
45
60
75
90
105
120
Time (min)
Alergomurcia – 14 Oct 2008
29
VO56 – Inicio de la acción
Average RTSS at each challenge
18
n=89
Average RTSS ( mean +/- SD)
16
n=88
n=83
n=82
14
p=0.0647*
12
p=0.0042*
p=0.0007*
p=0.0203*
10
SLIT
Placebo
8
6
4
2
0
0
15
30
45
60
75
90
105
120
Tim e (days )
*Difference vs placebo at each timepoint
Alergomurcia – 14 Oct 2008
30
LA INMUNOTERAPIA DEL FUTURO
1. La inmunoterapia con alérgenos como
medicamento registrado:
2. Vacunas de 2ª generación
•
Alérgenos recombinantes
•
Nuevos adyuvantes
•
Nuevas formulaciones
Alergomurcia – 14 Oct 2008
31
Alérgenos recombinantes
Batard T et al. Characterization of wild-type recombinant Bet v 1 as a
candidate vaccine against birch pollen allergy. Int Arch Allergy Immunol
2005;136:239-249
Van Overtvelt L et al. Sublingual vaccines based on wild-type recombinant
allergens. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2006;38:247-249
Lienard D et al. Suspensión-cultured BY-2 tobacco cells produce and mature
immunologically active house dust mites allergens. Plant Biotechnol J
2007;5:93-108
Alergomurcia – 14 Oct 2008
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Nuevos adyuvantes
Mascarell L et al. A synthetic triacylated pseudo-dipeptide molecule
promotes Th1/TReg immune responses and enhances tolerance
induction via the sublingual route. Vaccine 2007;26:108-118
Van Overtvelt L et al. IL-10-inducing adjuvants enhace sublingual
immunotherapy efficacy in a murine asthma model. Int Arch Allergy Immunol
2008;145:152-162
Moingeon P et al. Toward the rational design of Th1 adjuvants.
Vaccine 2001;19:4363-72
Moingeon P et al. Delivery technologies for human vaccines.
Br Med Bull 2002;62:29-44
Alergomurcia – 14 Oct 2008
33
Nuevos adyuvantes
Alergomurcia – 14 Oct 2008
34
Nuevos adyuvantes
Los patrones de expresión génica de células T inducidos por VitD3/Dex, L.
Plantarum y OM-294-BA-MP muestran una respuesta de tipo Th1 y Treg.
VitD3/Dex
L. Plantarum
OM-294-BA-MP
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35
Nuevos adyuvantes
Alergomurcia – 14 Oct 2008
36
Nuevos adyuvantes
Los nuevos adyuvantes (VitD3/Dex, L. Plantarum y OM-294-BA-MP)
mejoran la eficacia clínica de la inmunoterapia sublingual.
VitD3/Dex
L. Plantarum
Alergomurcia – 14 Oct 2008
OM-294-BA-MP
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Nuevas formulaciones
Razafindratsita L et al. Improvement of
sublingual immunotherapy efficacy with a
mucoadhesive allergen formulation.
J Allergy Clin Immunol 2007;120:278-85
Moingeon P et al. Immune mechanisms of allergen-specific sublingual
immunotherapy. Allergy 2006;61:151-65
Alergomurcia – 14 Oct 2008
38
Nuevas formulaciones
Alergomurcia – 14 Oct 2008
39
Nuevas formulaciones
La eficacia clínica de la inmunoterapia sublingual es mejorada con OVA
formulada, en un modelo murino de asma bronquial.
Alergomurcia – 14 Oct 2008
40
LA INMUNOTERAPIA DEL FUTURO
1. La inmunoterapia con alérgenos como
medicamento registrado:
2. Vacunas de 2ª generación
3. Mejora de lo existente:
•
Control de calidad
•
Estandarización
•
I+D productos comercializados: eficacia,
seguridad, nuevas pautas y productos.
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41
Materia prima de alta calidad
Int Arch Allergy Immunol 2006;140:295–305
Alergomurcia – 14 Oct 2008
42
Procedimientos rigurosos de estandarización
Int Arch Allergy Immunol 2007;142:11–18
Alergomurcia – 14 Oct 2008
43
Nuevas pautas y productos
Planning is not important. SPEED is !!!!
Alergomurcia – 14 Oct 2008
44
STALORAL 300 RAPID
N = 1.631 pacientes
Alergomurcia – 14 Oct 2008
45
STALORAL 300 RAPID
Alergomurcia – 14 Oct 2008
46
ALUSTAL RAPID
Serrano P et al. EAACI Congress 2008
N = 2.147 pacientes
Alergomurcia – 14 Oct 2008
47
ALUSTAL RAPID
N = 2.147 pacientes
Alergomurcia – 14 Oct 2008
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CONCLUSIONES - La inmunoterapia del presente
•
APEP = Alérgenos
preparados
especialmente para un
paciente.
•
•
•
RIESGOS
•
Productos autorizados para su
comercialización, pero no
registrados como
medicamentos.
Normativa escasa y laxa
(insuficiente garantía
reglamentaria).
¿Calidad?
Sin eficacia clínica comprobada
en muchos casos.
Escaso reconocimiento por el
conjunto de los agentes del
sistema de salud.
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CONCLUSIONES - La inmunoterapia del futuro
R&D expenses (€ in million)
Average growth:
+33% per year
CAGR 2002-2007
30
25
20
24
20,8
Enhanced
allergens®
16,1
15
10
Expenses split > 2006
8,5
11,3
Oralair®
5,8
5
Maintenance
0
2002
% of
sales
8%
2003
10%
2004
2005
13%
2006
15%
2007
17%
Mantener la inversión elevada en I+D para conseguir una gama competitiva de productos
Alergomurcia – 14 Oct 2008
50
Presente y futuro de la ITE con alérgenos
El futuro tiene muchos nombres: para los
débiles es lo inalcanzable, para los
temerosos, lo desconocido, para los
valientes es la oportunidad. (Víctor Hugo)
El futuro no se predice, se crea. (Anónimo)
Alergomurcia – 14 Oct 2008
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