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PUNTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN
Estos puntos destacados no incluyen toda la información necesaria para usar
ELIQUIS de manera segura y eficaz. Consulte la información de prescripción completa
de ELIQUIS.
ELIQUIS (apixaban) en comprimidos para administración oral
Aprobación inicial en los EE. UU.: 2012
ADVERTENCIA: LA SUSPENSIÓN DEL TRATAMIENTO CON ELIQUIS EN PACIENTES
SIN ANTICOAGULACIÓN CONTINUA ADECUADA AUMENTA EL RIESGO DE
ACCIDENTE CEREBROVASCULAR.
Consulte la información de prescripción completa para ver todo el recuadro
de advertencia.
La suspensión del tratamiento con ELIQUIS expone a los pacientes a un
mayor riesgo de eventos trombóticos. Se observó un aumento en la tasa de
accidentes cerebrovasculares luego de suspender el uso de ELIQUIS en los
ensayos clínicos realizados en pacientes con fibrilación auricular no valvular.
Si debe suspenderse el tratamiento anticoagulante con ELIQUIS por cualquier
motivo que no sea sangrado patológico, es muy importante que se considere la
cobertura con otro anticoagulante. (2.4, 5.1)
– – – – – – – – – – – – – – – – – INDICACIONES Y USO – – – – – – – – – – – – – – – – –
ELIQUIS es un anticoagulante inhibidor del factor Xa indicado para reducir el riesgo de
accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular (FA)
no valvular. (1)
– – – – – – – – – – – – – – – POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN – – – – – – – – – – – – – – –
• La dosis recomendada es de 5 mg administrados por vía oral dos veces por día. (2.1)
• En pacientes con al menos 2 de las siguientes características: edad ≥80 años, peso
corporal ≤60 kg o creatinina sérica ≥1.5 mg/dl, la dosis recomendada es de 2.5 mg
administrados por vía oral dos veces por día. (2.2)
– – – – – – – – – – – – – – – – – CONTRAINDICACIONES – – – – – – – – – – – – – – – – –
• Sangrado patológico activo. (4)
• Hipersensibilidad aguda a ELIQUIS (apixaban). (4)
– – – – – – – – – – – – – – ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES – – – – – – – – – – – – – –
• ELIQUIS puede ocasionar sangrado grave potencialmente mortal. Deben evaluarse
de inmediato los signos y síntomas de pérdida de sangre. (5.2)
• Prótesis de válvulas cardíacas: no se recomienda el uso de ELIQUIS. (5.3)
– – – – – – – – – – – – – – – – – REACCIONES ADVERSAS – – – – – – – – – – – – – – – – –
Las reacciones adversas más frecuentes (>1%) están relacionadas con sangrado. (6.1)
Para notificar SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS, comuníquese con
Bristol-Myers Squibb llamando al 1-800-721-5072 o con la Administración
de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) al
1-800-FDA-1088 o en www.fda.gov/medwatch.
– – – – – – – – – – – – – INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS – – – – – – – – – – – – –
•
Los inhibidores duales potentes de CYP3A4 y gp-P incrementan los niveles
sanguíneos del apixaban: se debe reducir la dosis de ELIQUIS a 2.5 mg o evitar el
uso concomitante. (2.2, 7.1, 12.3)
•
El uso simultáneo de inductores potentes de CYP3A4 y gp-P reduce los niveles
sanguíneos del apixaban: se debe evitar el uso concomitante. (7.2, 12.3)
– – – – – – – – – – – – – – USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS – – – – – – – – – – – – – –
• Madres lactantes: suspender el uso del fármaco o suspender la lactancia. (8.3)
• Embarazo: no se recomienda. (8.1)
• Insuficiencia hepática grave: no se recomienda. (12.2)
Consulte la sección 17 para ver la INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO A PACIENTES
y la Guía del medicamento.
Revisado: 12/2012
– – – – – – – – – – FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES – – – – – – – – – –
• Comprimidos: 2.5 mg y 5 mg (3)
INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: ÍNDICE*
ADVERTENCIA: LA SUSPENSIÓN DEL TRATAMIENTO CON ELIQUIS EN PACIENTES
SIN ANTICOAGULACIÓN CONTINUA ADECUADA AUMENTA EL RIESGO DE
ACCIDENTE CEREBROVASCULAR.
1 INDICACIONES Y USO
2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN
2.1
Dosis recomendada
2.2
Ajustes de la dosificación
2.3
Omisión de dosis
2.4
Suspensión por cirugía y otras intervenciones
2.5
Cambio de ELIQUIS a otro tratamiento, o a la inversa
2.6
Insuficiencia hepática
2.7
Insuficiencia renal
3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES
4 CONTRAINDICACIONES
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
5.1
Aumento del riesgo de accidente cerebrovascular al suspender
el uso de ELIQUIS
5.2Sangrado
5.3
Pacientes con prótesis de válvulas cardíacas
6 REACCIONES ADVERSAS
6.1
Experiencia en ensayos clínicos
7.2
7.3
Inductores duales potentes de CYP3A4 y gp-P
Anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios
8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
8.1Embarazo
8.2
Trabajo de parto y alumbramiento
8.3
Madres lactantes
8.4
Uso pediátrico
8.5
Uso geriátrico
10 SOBREDOSIS
11 DESCRIPCIÓN
12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
12.1
Mecanismo de acción
12.2Farmacodinámica
12.3Farmacocinética
13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA
13.1
Carcinogenia, mutagenia, deterioro de la fertilidad
14 ESTUDIOS CLÍNICOS
14.1ARISTOTLE
14.2AVERROES
16 PRESENTACIÓN/CONSERVACIÓN Y MANEJO
17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO A PACIENTES
7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
7.1
Inhibidores duales potentes de CYP3A4 y gp-P
* No se mencionan las secciones o subsecciones omitidas de la información de
prescripción completa
INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA
2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN
2.1 Dosis recomendada
La dosis recomendada de ELIQUIS para la mayoría de los pacientes es de 5 mg
administrados por vía oral dos veces por día.
2.2 Ajustes de la dosificación
La dosis recomendada de ELIQUIS es de 2.5 mg administrados dos veces por día en
pacientes que presenten 2 de cualquiera de las siguientes características:
• edad ≥80 años
• peso corporal ≤60 kg
• creatinina sérica ≥1.5 mg/dl
Inhibidores de CYP3A4 y gp-P: Si se coadministra ELIQUIS con fármacos que sean
inhibidores duales potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y la glicoproteína P (gp-P)
(p. ej., ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina), la dosis recomendada es de
2.5 mg dos veces por día [ver Farmacología clínica (12.3)].
ADVERTENCIA: LA SUSPENSIÓN DEL TRATAMIENTO CON ELIQUIS EN PACIENTES
SIN ANTICOAGULACIÓN CONTINUA ADECUADA AUMENTA EL RIESGO DE ACCIDENTE
CEREBROVASCULAR.
La suspensión del tratamiento con ELIQUIS expone a los pacientes a un mayor
riesgo de eventos trombóticos. Se observó un aumento en la tasa de accidentes
cerebrovasculares luego de suspender el uso de ELIQUIS en los ensayos clínicos
realizados en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Si debe suspenderse el
tratamiento anticoagulante con ELIQUIS por cualquier motivo que no sea sangrado
patológico, es muy importante que se considere la cobertura con otro anticoagulante
[ver Posología y administración (2.4), y Advertencias y precauciones (5.1)].
1 INDICACIONES Y USO
ELIQUIS® (apixaban) está indicado para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y
embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular.
ELIQUIS® (apixaban)
En pacientes que ya toman 2.5 mg dos veces por día, debe evitarse la coadministración
de ELIQUIS con inhibidores duales potentes de CYP3A4 y gp-P.
2.3 Omisión de dosis
Si no se toma una dosis de ELIQUIS a la hora programada, debe tomarse la dosis lo antes
posible el mismo día y, luego, reanudar la administración dos veces por día. No se debe
tomar una dosis doble para compensar una dosis omitida.
2.4 Suspensión por cirugía y otras intervenciones
Debe suspenderse el uso de ELIQUIS al menos 48 horas antes de cualquier cirugía
programada o procedimiento invasivo que exponga a un riesgo moderado o alto de
sangrado inaceptable o clínicamente significativo. Debe suspenderse el uso de ELIQUIS
al menos 24 horas antes de cualquier cirugía programada o procedimiento invasivo que
exponga a un riesgo bajo de sangrado, o cuando el sangrado no se ubique en un sitio
crítico y pueda controlarse con facilidad.
2.5 Cambio de ELIQUIS a otro tratamiento, o a la inversa
Cambio de warfarina a ELIQUIS: Debe suspenderse el uso de la warfarina y comenzar
la administración de ELIQUIS cuando el índice internacional normalizado (international
normalized ratio, INR) sea inferior a 2.0.
Cambio de ELIQUIS a warfarina: ELIQUIS afecta el INR, por lo que es posible que
las mediciones del INR durante la coadministración con warfarina no sean útiles
para determinar la dosis adecuada de warfarina. Si es necesario un tratamiento
anticoagulante continuo, se debe suspender el uso de ELIQUIS e iniciar la administración
de un anticoagulante parenteral junto con warfarina en el momento en que se habría
tomado la próxima dosis de ELIQUIS; una vez que el INR alcance un intervalo aceptable,
se suspende la administración del anticoagulante parenteral.
Cambio entre ELIQUIS y anticoagulantes distintos de la warfarina: Debe suspenderse el
tratamiento que se esté administrando e iniciar el uso del otro fármaco en el momento
de la próxima dosis programada.
2.6 Insuficiencia hepática
No se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.
Dado que los pacientes con insuficiencia hepática moderada pueden tener anomalías
de la coagulación intrínseca y que la experiencia clínica con ELIQUIS es limitada en
estos pacientes, no es posible proporcionar recomendaciones para la administración de
las dosis [ver Farmacología clínica (12.2)].
No se recomienda el uso de ELIQUIS en pacientes con insuficiencia hepática grave [ver
Farmacología clínica (12.3)].
2.7 Insuficiencia renal
El ajuste de la dosis en casos de insuficiencia renal moderada se describe más arriba
[ver Posología y administración (2.2)]. No hay datos que informen acerca del uso en
pacientes con aclaramiento de la creatinina <15 ml/min o que reciban diálisis.
3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES
•
Comprimidos de 2.5 mg, de color amarillo, redondos, biconvexos, recubiertos con
película, con “893” grabado sobre un lado y “2½” sobre el otro.
•
Comprimidos de 5 mg, de color rosado, ovalados, biconvexos, recubiertos con
película, con “894” grabado sobre un lado y “5” sobre el otro.
4 CONTRAINDICACIONES
ELIQUIS está contraindicado en pacientes que tienen las siguientes afecciones:
•
Sangrado patológico activo [ver Advertencias y precauciones (5.2), y Reacciones
adversas (6.1)]
•
Reacción de hipersensibilidad aguda a ELIQUIS (es decir, reacciones anafilácticas)
[ver Reacciones adversas (6.1)]
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
5.1 Aumento del riesgo de accidente cerebrovascular al suspender
el uso de ELIQUIS
La suspensión del tratamiento con ELIQUIS en ausencia de un tratamiento
anticoagulante alternativo adecuado incrementa el riesgo de eventos trombóticos. Se
observó un aumento en la tasa de accidentes cerebrovasculares durante la transición
de ELIQUIS a warfarina en ensayos clínicos realizados en pacientes con fibrilación
auricular no valvular. Si debe suspenderse el uso de ELIQUIS por cualquier motivo que
no sea sangrado patológico, debe considerarse la cobertura con otro anticoagulante [ver
Posología y administración (2.3)].
5.2 Sangrado
ELIQUIS incrementa el riesgo de sangrado y puede ocasionar sangrado grave
potencialmente mortal [ver Posología y administración (2.2) y Reacciones adversas
(6.1)].
El uso concomitante de fármacos que afectan la hemostasis incrementa el riesgo de
sangrado. Entre estos fármacos figuran la aspirina y otros antiagregantes plaquetarios,
otros anticoagulantes, heparina, trombolíticos, inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina, y
antiinflamatorios no esteroideos (AINE) [ver Interacciones farmacológicas (7.3)].
Se debe informar a los pacientes acerca de los signos y síntomas de pérdida de sangre,
e indicarles que los notifiquen inmediatamente o que se dirijan a una sala de urgencias.
Debe suspenderse el uso de ELIQUIS en pacientes con hemorragia patológica activa.
No hay un método establecido para revertir el efecto anticoagulante del apixaban,
y puede preverse que el efecto persista durante alrededor de 24 horas después de
la última dosis, es decir, alrededor de dos semividas. No se dispone de un antídoto
específico para ELIQUIS. Debido al alto grado de unión a proteínas plasmáticas, no se
ELIQUIS® (apixaban)
prevé que el apixaban sea dializable [ver Farmacología clínica (12.3)]. No se prevé que
el sulfato de protamina y la vitamina K afecten la actividad anticoagulante del apixaban.
No hay experiencia con antifibrinolíticos (ácido tranexámico, ácido aminocaproico) en
personas que hayan recibido apixaban. Tampoco hay fundamentos científicos para
la reversión ni experiencia con hemostáticos sistémicos (desmopresina y aprotinina)
en personas que hayan recibido apixaban. Puede considerarse el uso de agentes
de reversión procoagulantes, como el concentrado de complejo protrombínico, el
concentrado de complejo protrombínico activado o el factor VIIa recombinante, pero su
uso no se ha evaluado en estudios clínicos. El carbón activado oral reduce la absorción
del apixaban y, en consecuencia, disminuye la concentración plasmática del apixaban
[ver Sobredosis (10)].
5.3 Pacientes con prótesis de válvulas cardíacas
No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de ELIQUIS en pacientes con prótesis de
válvulas cardíacas. Por lo tanto, no se recomienda el uso de ELIQUIS en estos pacientes.
6 REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas más graves notificadas con el uso de ELIQUIS estuvieron
relacionadas con sangrado [ver Advertencias y precauciones (5.2)].
6.1 Experiencia en ensayos clínicos
Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones sumamente variables,
las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco
no pueden compararse de manera directa con las tasas de los ensayos clínicos
correspondientes a otro fármaco, y es posible que no reflejen las tasas observadas en
la práctica.
La seguridad de ELIQUIS se evaluó en los estudios ARISTOTLE y AVERROES [ver
Estudios clínicos (14)], que incluyeron 11,284 pacientes expuestos a 5 mg de ELIQUIS
dos veces por día y 602 pacientes expuestos a 2.5 mg de ELIQUIS dos veces por
día. La duración de la exposición a ELIQUIS fue ≥12 meses para 9375 pacientes y
≥24 meses para 3369 pacientes en los dos estudios. En el estudio ARISTOTLE, la
duración media de la exposición fue de 89 semanas (>15,000 pacientes-año). En
el estudio AVERROES, la duración media de la exposición fue de aproximadamente
59 semanas (>3000 pacientes-año).
El motivo más frecuente de suspensión del tratamiento en ambos estudios consistió en
reacciones adversas relacionadas con sangrado; en el estudio ARISTOTLE, se suspendió
el tratamiento en el 1.7% y 2.5% de los pacientes tratados con ELIQUIS y warfarina,
respectivamente, mientras que en el estudio AVERROES, se suspendió el tratamiento
en el 1.5% y 1.3% de los pacientes que recibieron ELIQUIS y aspirina, respectivamente.
Sangrado en pacientes con fibrilación auricular no valvular en los estudios ARISTOTLE
y AVERROES
Las tablas 1 y 2 muestran la cantidad de pacientes que presentaron sangrado mayor
durante el período de tratamiento y la tasa de sangrado (porcentaje de sujetos con al
menos un evento de sangrado por año) en los estudios ARISTOTLE y AVERROES.
El sangrado mayor se definió como el sangrado clínicamente manifiesto acompañado de
uno o más de los siguientes síntomas: disminución de 2 g/dl o más en la hemoglobina;
transfusión de 2 o más unidades de concentrado de glóbulos rojos; sangrado producido
en al menos uno de los siguientes sitios críticos: intracraneal, intrarraquídeo, intraocular,
pericárdico, intraarticular, intramuscular con síndrome compartimental, retroperitoneal;
o sangrado con desenlace mortal. La hemorragia intracraneal incluía sangrados
intracerebrales (accidente cerebrovascular hemorrágico), subaracnoideos y subdurales.
Tabla 1: Eventos de sangrado en pacientes con fibrilación auricular no
valvular en el estudio ARISTOTLE
ELIQUIS
N=9088
n (%/año)
Warfarina Cociente de riesgos
N=9052
instantáneos
n (%/año)
(IC del 95%*)
Mayor†
327 (2.13)
462 (3.09)
0.69 (0.60, 0.80)
<0.0001
Gastrointestinal (GI)‡
128 (0.83)
141 (0.93)
0.89 (0.70, 1.14)
-
Intracraneal
52 (0.33)
125 (0.82)
0.41 (0.30, 0.57)
-
Intraocular§
32 (0.21)
22 (0.14)
1.42 (0.83, 2.45)
-
Mortal¶
10 (0.06)
37 (0.24)
0.27 (0.13, 0.53)
-
SNMCP**
318 (2.08)
444 (3.00)
0.70 (0.60, 0.80)
<0.0001
Valor p
* Intervalo de confianza.
† Sangrado mayor de acuerdo con la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasis
(International Society on Thrombosis and Hemostasis, ISTH), evaluado mediante una
estrategia de pruebas secuenciales de superioridad diseñada para controlar el error
general de tipo I en el ensayo.
‡ El sangrado GI incluye hemorragia digestiva alta, hemorragia digestiva baja y rectorragia.
§ El sangrado intraocular se produce en el interior del cuerpo vítreo del ojo (un sangrado
conjuntival no constituye un sangrado intraocular).
¶
El sangrado mortal consiste en una muerte adjudicada secundaria a un sangrado
durante el período de tratamiento; incluye tanto los sangrados extracraneales mortales
como el accidente cerebrovascular hemorrágico mortal.
** SNMCP = sangrado no mayor clínicamente pertinente.
Los eventos asociados a cada criterio de valoración se contabilizaron una sola vez por sujeto,
pero los sujetos pueden haber aportado sus eventos a múltiples criterios de valoración.
ELIQUIS® (apixaban)
ELIQUIS® (apixaban)
En el estudio ARISTOTLE, los resultados correspondientes a sangrado mayor
concordaron en general entre la mayoría de los subgrupos principales, que incluyeron
edad, peso, puntaje de CHADS2 (una escala de 0 a 6 empleada para calcular el riesgo
de accidente cerebrovascular, donde los puntajes más altos predicen un riesgo
mayor), uso previo de warfarina, región geográfica, dosis de ELIQUIS, tipo de FA y
uso de aspirina en el momento de la aleatorización (figura 1). Los sujetos diabéticos
tratados con apixaban tuvieron un mayor sangrado (3.0%/año) que los sujetos sin
diabetes (1.9%/año).
Figura 1:Cocientes de riesgos instantáneos (hazard ratio, HR) de sangrado
mayor según las características basales en el estudio ARISTOTLE
Subgrupo
Cant. de eventos
(% por año)
Cant. de
pacientes Apixaban Warfarina
Cociente de riesgos
instantáneos
Valor p de la
(IC del 95%)
interacción
Todos los pacientes
Estado respecto del uso previo de warfarina/AVK
Con tratamiento previo
Sin tratamiento previo
Edad
<65 años
>65 a <75 años
>75 años
Sexo
Masculino
Femenino
Peso
<60 kg
>60 kg
Tipo de fibrilación auricular
Permanente/persistente
Paroxística
Accidente cerebrovascular o AIT previo
Sí
No
Diabetes mellitus
Sí
No
Insuficiencia cardíaca
Sí
No
Puntaje de CHADS2
Grado de insuficiencia renal
Grave o moderada
Leve
Normal
Dosis de apixaban
2.5 mg b.i.d. o placebo
5 mg b.i.d. o placebo
Región geográfica
América del Norte
América Latina
Europa
Asia/Pacífico
Aspirina en el momento de la aleatorización
Sí
No
Mejor con
apixaban
Mejor con
warfarina
Tabla 2: Eventos de sangrado en pacientes con fibrilación auricular no
valvular en el estudio AVERROES
ELIQUIS
N=2798
n (%/año)
Aspirina Cociente de riesgos
N=2780
instantáneos
n (%/año)
(IC del 95%)
Mayor
45 (1.41)
29 (0.92)
1.54 (0.96, 2.45)
0.07
Mortal
5 (0.16)
5 (0.16)
0.99 (0.23, 4.29)
-
Intracraneal
11 (0.34)
11 (0.35)
0.99 (0.39, 2.51)
-
Valor p
Los eventos asociados a cada criterio de valoración se contabilizaron una sola vez por sujeto,
pero los sujetos pueden haber aportado sus eventos a múltiples criterios de valoración.
Otras reacciones adversas
Se notificaron reacciones de hipersensibilidad (incluida la hipersensibilidad al fármaco,
como erupción cutánea, y reacciones anafilácticas, como edema alérgico) y síncope
en <1% de los pacientes que recibieron ELIQUIS.
7
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
El apixaban es un sustrato tanto de la CYP3A4 como de la gp-P. Los inhibidores
de CYP3A4 y gp-P aumentan la exposición al apixaban e incrementan el riesgo de
sangrado. Los inductores de CYP3A4 y gp-P disminuyen la exposición al apixaban e
incrementan el riesgo de accidente cerebrovascular.
7.1
Inhibidores duales potentes de CYP3A4 y gp-P
La dosis de ELIQUIS debe reducirse a 2.5 mg dos veces por día cuando se coadministre
con fármacos que son inhibidores duales potentes de CYP3A4 y gp-P (p. ej., ketoconazol,
itraconazol, ritonavir o claritromicina) [ver Posología y administración (2.2) y
Farmacología clínica (12.3)].
En pacientes que ya toman ELIQUIS en dosis de 2.5 mg dos veces por día, debe
evitarse la coadministración con inhibidores duales potentes tanto de CYP3A4 como
de gp-P [ver Posología y administración (2.2) y Farmacología clínica (12.3)].
7.2
Inductores duales potentes de CYP3A4 y gp-P
Debe evitarse el uso concomitante de ELIQUIS con inductores duales potentes de
CYP3A4 y gp-P (p. ej., rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan),
dado que estos fármacos disminuirán la exposición al apixaban [ver Farmacología
clínica (12.3)].
7.3
Anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios
La coadministración de antiagregantes plaquetarios, fibrinolíticos, heparina, aspirina y
AINE de uso crónico incrementa el riesgo de sangrado.
APPRAISE-2, un ensayo clínico de apixaban controlado con placebo realizado en
pacientes de alto riesgo posterior al síndrome coronario agudo tratados con aspirina
o con la combinación de aspirina y clopidogrel, finalizó antes de tiempo debido a una
tasa de sangrado más alta con apixaban, en comparación con el placebo. La tasa de
sangrado mayor según ISTH fue del 2.77%/año con apixaban frente al 0.62%/año
con placebo en los pacientes que recibieron monoterapia antiagregante plaquetaria,
mientras que fue del 5.91%/año con apixaban frente al 2.50%/año con placebo en los
que recibieron doble terapia antiagregante plaquetaria.
En el estudio ARISTOTLE, el uso concomitante de aspirina incrementó el riesgo de
sangrado con ELIQUIS desde el 1.8% por año hasta el 3.4% por año, mientras que
con warfarina dicho riesgo aumentó desde el 2.7% por año hasta el 4.6% por año. En
este ensayo clínico, el uso de la doble terapia antiagregante plaquetaria con ELIQUIS
fue limitado (2.3%).
8
USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
8.1 Embarazo
Categoría B para el embarazo
No hay estudios adecuados y bien controlados de ELIQUIS en mujeres embarazadas.
Es probable que el tratamiento incremente el riesgo de hemorragia durante el
embarazo y el parto. ELIQUIS debe usarse durante el embarazo únicamente si el
posible beneficio supera el posible riesgo para la madre y el feto.
En ratas, conejas y ratonas preñadas tratadas después de la implantación hasta el final
de la gestación, se produjo una exposición fetal al apixaban, pero no se incrementó el
riesgo de malformaciones o toxicidad fetales. No se produjeron muertes maternas ni
fetales atribuidas a sangrado. Se observó un aumento en la incidencia de sangrado
materno en ratonas, ratas y conejas con exposiciones maternas equivalentes a 19,
4 y 1 veces, respectivamente, la exposición humana al fármaco no unido, según las
comparaciones del área bajo la curva de concentración plasmática en función del
tiempo (area under the curve, AUC), al administrar la dosis máxima recomendada para
seres humanos (DMRH) de 10 mg (5 mg dos veces por día).
8.2 Trabajo de parto y alumbramiento
No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de ELIQUIS durante el trabajo de
parto y el alumbramiento en ensayos clínicos. Deben considerarse los riesgos de
sangrado y de accidente cerebrovascular al emplear ELIQUIS en estas condiciones
[ver Advertencias y precauciones (5.2)].
En ratas preñadas tratadas con apixaban desde la implantación (día 7 de gestación)
hasta el destete (día 21 de lactancia) en dosis de 1000 mg/kg (alrededor de 5
veces la exposición humana basada en el apixaban no unido), el tratamiento no
ocasionó la muerte de las crías ni de las ratas madres durante el alumbramiento
en asociación con sangrado uterino. Sin embargo, se produjo un aumento
en la incidencia de sangrado materno, principalmente durante la gestación,
al administrar dosis ≥25 mg/kg de apixaban, una dosis que corresponde a
≥1.3 veces la exposición humana.
8.3 Madres lactantes
No se sabe si el apixaban o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana.
Las ratas excretan apixaban en la leche (el 12% de la dosis materna).
Se debe indicar a las mujeres que suspendan la lactancia o que suspendan el
tratamiento con ELIQUIS, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.
8.4 Uso pediátrico
No se han establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes pediátricos.
8.5 Uso geriátrico
Del total de sujetos que participaron en los estudios clínicos de apixaban, >69% eran de
65 años de edad o mayores y >31% eran de 75 años de edad o mayores. Los
efectos de ELIQUIS en el riesgo de accidente cerebrovascular y sangrado mayor, en
comparación con la warfarina, se mantuvieron en los sujetos geriátricos.
ELIQUIS® (apixaban)
10 SOBREDOSIS
No hay ningún antídoto para ELIQUIS. La sobredosis de ELIQUIS incrementa el riesgo de
sangrado [ver Advertencias y precauciones (5.2)].
En los ensayos clínicos controlados en los que se administró apixaban por vía oral a sujetos
sanos en dosis de hasta 50 mg diarios durante 3 a 7 días (25 mg dos veces por día durante
7 días, o 50 mg una vez por día durante 3 días), no se observaron efectos adversos
clínicamente pertinentes.
En los sujetos sanos, la administración de carbón activado 2 y 6 horas después
de ingerir una dosis de 20 mg de apixaban redujo el AUC media del apixaban un
50% y 27%, respectivamente. Al administrar solo apixaban, la semivida aparente media
del apixaban disminuyó de 13.4 horas a 5.3 horas y 4.9 horas, respectivamente, al
administrar carbón activado 2 y 6 horas después del apixaban, lo que indica que el
carbón impidió la continuación de la absorción del apixaban desde los intestinos [ver
Farmacología clínica (12.3)]. Por lo tanto, la administración de carbón activado puede
ser útil en el tratamiento de la sobredosis o la ingestión accidental de apixaban, ya que
produciría una caída más rápida de los niveles sanguíneos de apixaban.
11 DESCRIPCIÓN
ELIQUIS (apixaban), un inhibidor del factor Xa (FXa), se describe en términos químicos
como 1-(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1Hpirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxamida. Su fórmula molecular es C25H25N5O4, que
corresponde a un peso molecular de 459.5. El apixaban tiene la siguiente fórmula
estructural:
El apixaban es un polvo de color blanco a amarillo pálido. A pH fisiológico (1.2-6.8), el
apixaban no se ioniza; su solubilidad acuosa en el intervalo de pH fisiológico es ~0.04 mg/ml.
Los comprimidos de ELIQUIS están disponibles para administración oral en
concentraciones de 2.5 mg y 5 mg de apixaban, y contienen los siguientes ingredientes
inactivos: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, lauril sulfato
de sodio y estearato de magnesio. La película de recubrimiento contiene lactosa
monohidratada, hipromelosa, dióxido de titanio, triacetina y óxido de hierro amarillo
(comprimidos de 2.5 mg) u óxido de hierro rojo (comprimidos de 5 mg).
12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
12.1 Mecanismo de acción
El apixaban es un inhibidor reversible y selectivo del sitio activo del FXa, que se
administra por vía oral. No requiere antitrombina III para su actividad antitrombótica.
El apixaban inhibe el FXa libre y unido a coágulos, y la actividad de la protrombinasa.
El apixaban no tiene un efecto directo en la agregación plaquetaria, pero inhibe de
manera indirecta la agregación plaquetaria inducida por la trombina. Al inhibir el FXa, el
apixaban disminuye la generación de trombina y el desarrollo de trombos.
12.2 Farmacodinámica
Como consecuencia de la inhibición del FXa, el apixaban prolonga las pruebas de
coagulación, como el tiempo de protrombina (TP), el INR y el tiempo de tromboplastina
parcial activada (TTPa). A la dosis terapéutica prevista, sin embargo, los cambios
observados en estas pruebas de coagulación son pequeños, están sujetos a un alto
grado de variabilidad y no son útiles para vigilar el efecto anticoagulante del apixaban.
Durante el programa de desarrollo del apixaban, se empleó el ensayo cromogénico
con heparina Rotachrom® para medir el efecto del apixaban en la actividad del FXa
en los seres humanos. Se observó un aumento dependiente de la concentración en la
actividad anti-FXa en el intervalo de dosis evaluado, y fue similar en los sujetos sanos
y los pacientes con FA.
No se recomienda esta prueba para evaluar el efecto anticoagulante del apixaban.
Estudios sobre interacciones farmacológicas farmacodinámicas
Se llevaron a cabo estudios sobre interacciones farmacológicas farmacodinámicas
con aspirina, clopidogrel, aspirina más clopidogrel, enoxaparina y naproxeno. No se
observaron interacciones farmacodinámicas con la aspirina o el clopidogrel, pero se
observó un aumento del 50% al 60% en la actividad anti-FXa cuando se coadministró
apixaban con enoxaparina o naproxeno.
Poblaciones específicas
Insuficiencia renal: La actividad anti-FXa ajustada en función de la exposición al
apixaban fue similar en todas las categorías de función renal.
Insuficiencia hepática: Los cambios en la actividad anti-FXa fueron similares en los
pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada y en los sujetos sanos. Sin
embargo, en los pacientes con insuficiencia hepática moderada, no hubo un claro
entendimiento del impacto de este grado de deterioro de la función hepática en la
cascada de coagulación ni de su relación con la eficacia y el sangrado. No se estudiaron
pacientes con insuficiencia hepática grave.
Electrofisiología cardíaca
El apixaban no tiene ningún efecto en el intervalo QTc de los seres humanos en dosis
de hasta 50 mg.
12.3 Farmacocinética
El apixaban presenta una absorción prolongada. Por lo tanto, a pesar de la corta
semivida de aclaramiento de alrededor de 6 horas, la semivida aparente durante
la administración de dosis repetidas es de alrededor de 12 horas, lo que permite
administrar las dosis dos veces por día para procurar un tratamiento anticoagulante
eficaz, pero también implica que, cuando el uso del fármaco se interrumpe para una
cirugía, el efecto anticoagulante persiste durante al menos un día.
ELIQUIS® (apixaban)
Absorción
La biodisponibilidad absoluta del apixaban es aproximadamente del 50% para dosis de
hasta 10 mg de ELIQUIS. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad del
apixaban. Las concentraciones máximas (Cmáx) del apixaban se alcanzan
entre 3 y 4 horas después de la administración oral de ELIQUIS. El apixaban se
absorbe a través del tubo digestivo, donde el tramo distal del intestino delgado
y el colon ascendente contribuyen alrededor del 55% de la absorción del
apixaban. El apixaban presenta una farmacocinética (FC) lineal, con incrementos
proporcionales a la dosis en la exposición con dosis orales de hasta 10 mg. En dosis
≥25 mg, el apixaban presenta una absorción limitada por la disolución, con una
disminución de la biodisponibilidad.
Distribución
La unión a proteínas plasmáticas en los seres humanos es aproximadamente del 87%.
El volumen de distribución (Vss) es de aproximadamente 21 litros.
Metabolismo
Aproximadamente el 25% de una dosis de apixaban administrada por vía oral se
recupera en la orina y las heces en forma de metabolitos. El apixaban se metaboliza
principalmente por medio de CYP3A4, con contribuciones menores de CYP1A2, 2C8,
2C9, 2C19 y 2J2. La O-desmetilación y la hidroxilación en la fracción 3-oxopiperidinilo
son los sitios más importantes de biotransformación.
El apixaban inalterado es el principal componente relacionado con el fármaco en el
plasma humano; no hay metabolitos circulantes activos.
Eliminación
El apixaban se elimina tanto en la orina como en las heces. La excreción renal
representa alrededor del 27% del aclaramiento total. La excreción biliar e intestinal
directa contribuye a la eliminación del apixaban en las heces.
Luego de la administración intravenosa, el apixaban se elimina con una semivida
dominante de ~5 horas. Luego de la administración oral, la semivida aparente es ~12
horas debido a la absorción prolongada.
El apixaban es un sustrato de las proteínas de transporte: la gp-P y la proteína de
resistencia del cáncer de mama.
Estudios sobre interacciones farmacológicas
En estudios in vitro con el apixaban en concentraciones significativamente mayores
que las exposiciones terapéuticas, no se observó un efecto inhibidor en la actividad
de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4/5 o CYP2C19,
y tampoco se observó un efecto inductor de la actividad de CYP1A2, CYP2B6 o
CYP3A4/5. Por lo tanto, no se prevé que el apixaban altere el aclaramiento metabólico
de los fármacos coadministrados que se metabolizan por acción de estas enzimas. El
apixaban no es un inhibidor significativo de la gp-P.
Subgrupo
Subgrupo coadministrados
Subgrupo en la
En la figura 2 se
resumen los Subgrupo
efectos de fármacos
farmacocinética delTodos
apixaban
y lasTodos
recomendaciones
las dosisTodos
asociadas
[ver
los pacientes
los pacientes
los pacientes Todospara
los pacientes
también Advertencias y precauciones (5.2) e Interacciones farmacológicas (7)].
Figura 2:
Efecto de fármacos coadministrados en la farmacocinética del
apixaban
Fármaco de interacción
FC
Cambio múltiplo e IC del 90%
Inhibidor potente de
CYP3A4 y gp-P
Ketoconazol 400 mg
Recomendaciones
Reducir la dosis a
2.5 mg dos veces por día
máx
Evitar el uso
concomitante en
pacientes que reúnan
2 de los siguientes
criterios: edad ≥80 años;
peso corporal ≤60 kg;
creatinina sérica
≥1.5 mg/dl
Otros inhibidores de
CYP34A y gp-P
Diltiazem 360 mg
máx
Naproxeno 500 mg
máx
No ajustar la dosis
No ajustar la dosis
Inductor potente de
CYP3A4 y gp-P
Rifampicina 600 mg
Evitar el uso
concomitante
máx
Cambio relativo a la referencia*
* L as líneas punteadas verticales ilustran los cambios farmacocinéticos empleados
para informar las recomendaciones para la administración de las dosis. Las
recomendaciones para la administración de las dosis también se informaron de
acuerdo con las consideraciones clínicas [ver Advertencias y precauciones (5.2) e
Interacciones farmacológicas (7)].
ELIQUIS® (apixaban)
En estudios especializados llevados a cabo en sujetos sanos, la famotidina, el atenolol
y la enoxaparina no alteraron significativamente la farmacocinética del apixaban.
En estudios llevados a cabo en sujetos sanos, el apixaban no alteró significativamente
la farmacocinética de la digoxina, el naproxeno, el atenolol o del ácido acetilsalicílico.
Poblaciones específicas
En la figura 3 se resumen los efectos del grado de insuficiencia renal, la edad, el
peso corporal, el grado de insuficiencia hepática, el sexo y el origen étnico en la
farmacocinética del apixaban.
Figura 3: Efecto de poblaciones específicas en la farmacocinética del
apixaban
Descripción de la población
Cambio múltiplo e IC del 90%
Recomendaciones
FC
Insuficiencia renal:
Grave/normal
máx
No ajustar la dosis
Insuficiencia renal:
Moderada/normal
máx
No ajustar la dosis
Insuficiencia renal:
Leve/normal
máx
No ajustar la dosis
Edad:
≥65 años/18-40 años
máx
Peso corporal:
≥120 kg/65-85 kg
máx
No ajustar la dosis
Peso corporal:
≤50 kg/65-85 kg
máx
No ajustar la dosis
Insuficiencia hepática:
Moderada/normal
máx
Insuficiencia hepática:
Leve/normal
máx
No ajustar la dosis
No es posible proporcionar
recomendaciones para la
administración de las dosis
No ajustar la dosis
Cambio relativo a la referencia*
* Las líneas punteadas verticales ilustran los cambios farmacocinéticos empleados
para informar las recomendaciones para la administración de las dosis.
En un estudio de sujetos sanos en el que se comparó la farmacocinética entre los
hombres y las mujeres, no se observó ninguna diferencia significativa.
Los resultados obtenidos en los diferentes estudios farmacocinéticos realizados en
sujetos normales no mostraron diferencias en la farmacocinética del apixaban entre
los sujetos blancos/caucásicos, asiáticos y negros/afroamericanos. No se requiere
ajustar la dosis según la raza o el origen étnico.
13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA
13.1 Carcinogenia, mutagenia, deterioro de la fertilidad
Carcinogenia: El apixaban no fue carcinógeno al administrarse a ratones y
ratas durante un período de hasta 2 años. Las exposiciones sistémicas (AUC) del
apixaban no unido en ratones machos y hembras que recibieron las dosis más
altas evaluadas (1500 y 3000 mg/kg/día) fueron equivalentes a 9 y 20 veces,
respectivamente, la exposición humana al fármaco no unido al administrar
la DMRH de 10 mg/día. Las exposiciones sistémicas del apixaban no unido
observadas en ratas machos y hembras que recibieron la dosis más alta evaluada
(600 mg/kg/día) fueron equivalentes a 2 y 4 veces, respectivamente, la exposición
humana.
Mutagenia: El apixaban no fue mutágeno en el ensayo de retromutación bacteriana
(Ames), y tampoco fue clastógeno en células de ovario de hámster chino in vitro, en
un estudio citogenético in vivo/in vitro de 1 mes de duración en linfocitos de sangre
periférica de rata ni en un estudio in vivo de micronúcleos de rata.
ELIQUIS® (apixaban)
Deterioro de la fertilidad: El apixaban no tuvo ningún efecto en la fertilidad de ratas
machos o hembras cuando se administró en dosis de hasta 600 mg/kg/día, una dosis
que generó niveles de exposición equivalentes a 3 y 4 veces, respectivamente, la
exposición humana.
El apixaban administrado a ratas hembras en dosis de hasta 1000 mg/kg/día desde
la implantación hasta el final del período de lactancia no produjo hallazgos adversos
en las crías machos (generación F1) en dosis de hasta 1000 mg/kg/día, una dosis
que generó una exposición equivalente a 5 veces la exposición humana. Los efectos
adversos en las crías hembras de la generación F1 se limitaron a una disminución en
los índices de apareamiento y de fertilidad al administrar dosis de 1000 mg/kg/día.
14 ESTUDIOS CLÍNICOS
14.1 ARISTOTLE
Las pruebas de la eficacia y la seguridad de ELIQUIS se obtuvieron de ARISTOTLE,
un estudio multinacional, doble ciego, realizado en pacientes con fibrilación auricular
(FA) no valvular, en el que se compararon los efectos de ELIQUIS y de la warfarina en
el riesgo de accidente cerebrovascular y embolia sistémica no del sistema nervioso
central (SNC). En el estudio ARISTOTLE, los pacientes fueron aleatorizados para recibir
5 mg de ELIQUIS por vía oral dos veces por día (o 2.5 mg dos veces por día en sujetos
con al menos 2 de las siguientes características: edad ≥80 años, peso corporal ≤60 kg
o creatinina sérica ≥1.5 mg/dl) o para recibir warfarina (con un INR en el intervalo de
2.0-3.0 como objetivo). Los pacientes debían tener uno o más de los siguientes
factores de riesgo adicionales de accidente cerebrovascular:
•
previo accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio (AIT)
•
previa embolia sistémica
•
edad ≥75 años
•
hipertensión arterial que requiriese tratamiento
•
diabetes mellitus
•
insuficiencia cardíaca de clase ≥2 según la Asociación Cardíaca de Nueva York
(New York Heart Association)
•
fracción de eyección ventricular izquierda ≤40%
El objetivo principal del estudio ARISTOTLE fue determinar si la administración de
5 mg de ELIQUIS dos veces por día (o 2.5 mg dos veces por día) era eficaz (no inferior
a la warfarina) para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular (isquémico o
hemorrágico) y embolia sistémica. También se examinó la superioridad de ELIQUIS
respecto de la warfarina en función del criterio de valoración principal (tasa de
accidentes cerebrovasculares y embolia sistémica), el sangrado mayor y la muerte
por cualquier causa.
Se aleatorizó a un total de 18,201 pacientes, a quienes se les realizó seguimiento
mientras recibían el tratamiento del estudio durante una mediana de 89 semanas. El
43% de los pacientes estaba sin tratamiento previo con un antagonista de la vitamina
K (AVK), lo cual se definió como ≤30 días consecutivos de tratamiento con warfarina
u otro AVK antes de ingresar en el estudio. La media de la edad fue de 69 años, y el
puntaje medio de CHADS2 (una escala de 0 a 6 empleada para calcular el riesgo de
accidente cerebrovascular, donde los puntajes más altos predicen un riesgo mayor)
era de 2.1. La población estaba constituida por un 65% de sexo masculino, un 83%
de raza blanca, un 14% de origen asiático y un 1% de raza negra. El 19% de los
pacientes tenía antecedentes de accidente cerebrovascular, AIT o embolia sistémica
no del SNC. Entre las enfermedades concomitantes de los pacientes que participaron
en este estudio figuraron hipertensión en el 88%, diabetes en el 25%, insuficiencia
cardíaca congestiva (o fracción de eyección ventricular izquierda, ≤40%) en el 35%
e infarto de miocardio previo en el 14%. Los pacientes tratados con warfarina en el
estudio ARISTOTLE tenían un porcentaje medio de tiempo en el intervalo terapéutico
(INR de 2.0-3.0) del 62%.
ELIQUIS fue superior a la warfarina con respecto al criterio de valoración principal
correspondiente a la reducción del riesgo de accidente cerebrovascular y embolia
sistémica (tabla 3 y figura 4). La superioridad frente a la warfarina se atribuyó
principalmente a una reducción en los accidentes cerebrovasculares hemorrágicos
y los accidentes cerebrovasculares isquémicos con conversión hemorrágica,
en comparación con la warfarina. Los accidentes cerebrovasculares puramente
isquémicos se produjeron con tasas similares para ambos fármacos.
La cantidad de casos de sangrado mayor también fue significativamente menor con
ELIQUIS que con la warfarina [ver Reacciones adversas (6.1)].
ELIQUIS® (apixaban)
ELIQUIS® (apixaban)
Tabla 3: Resultados clave de eficacia en pacientes con fibrilación auricular
no valvular en el estudio ARISTOTLE (análisis por intención de tratar)
ELIQUIS
N=9120
n (%/año)
Warfarina Cociente de riesgos
N=9081
instantáneos
n (%/año)
(IC del 95%)
Valor p
Accidente cerebrovascular o
embolia sistémica
212 (1.27) 265 (1.60) 0.79 (0.66, 0.95)
Accidente cerebrovascular
199 (1.19) 250 (1.51) 0.79 (0.65, 0.95)
Isquémico sin hemorragia
140 (0.83) 136 (0.82) 1.02 (0.81, 1.29)
Isquémico con
conversión hemorrágica
12 (0.07)
20 (0.12) 0.60 (0.29, 1.23)
Hemorrágico
40 (0.24)
78 (0.47) 0.51 (0.35, 0.75)
14 (0.08)
21 (0.13) 0.65 (0.33, 1.29)
15 (0.09)
17 (0.10) 0.87 (0.44, 1.75)
Desconocido
Embolia sistémica
0.01
El criterio de valoración principal se basó en el tiempo hasta el primer evento (uno
por sujeto). Los recuentos de componentes son para sujetos con cualquier evento, no
necesariamente el primero.
Proporción de sujetos con accidente
cerebrovascular/embolia sistémica
Figura 4: Cálculo de Kaplan-Meier para el tiempo transcurrido hasta el
primer evento de accidente cerebrovascular o embolia sistémica
en el estudio ARISTOTLE (población por intención de tratar)
Valor p 0.0114
HR 0.79 (0.66, 0.95)
Warfarina (eventos: 265/9081)
Figura 5: Cocientes de riesgos instantáneos de accidente cerebrovascular y
embolia sistémica según las características basales en el estudio
ARISTOTLE
Subgrupo
Cant. de eventos
(% por año)
Cant. de
pacientes Apixaban Warfarina
Cociente de riesgos
instantáneos
Valor p de la
(IC del 95%)
interacción
Todos los pacientes
Estado respecto del uso previo de warfarina/AVK
Con tratamiento previo
Sin tratamiento previo
Edad
<65 años
>65 a <75 años
>75 años
Sexo
Masculino
Femenino
Peso
<60 kg
>60 kg
Tipo de fibrilación auricular
Permanente/persistente
Paroxística
Accidente cerebrovascular o AIT previo
Sí
No
Diabetes mellitus
Sí
No
Insuficiencia cardíaca
Sí
No
Puntaje de CHADS2
ELIQUIS (eventos: 212/9120)
Tiempo hasta el accidente cerebrovascular/embolia sistémica (meses)
Cantidad de sujetos en riesgo
ELIQUIS
Warfarina
La muerte por todas las causas se evaluó mediante una estrategia de pruebas
secuenciales que permitía evaluar la superioridad si se demostraban efectos en
los criterios de valoración más tempranos (accidente cerebrovascular más embolia
sistémica y sangrado mayor). El tratamiento con ELIQUIS generó una tasa de muerte
por todas las causas significativamente más baja (p = 0.046) que la del tratamiento
con warfarina, principalmente debido a una reducción en las muertes por causas
cardiovasculares, en particular las muertes por accidente cerebrovascular. Las tasas
de muertes por causas no vasculares fueron similares en los grupos de tratamiento.
En el estudio ARISTOTLE, los resultados correspondientes al criterio de valoración
principal de eficacia concordaron en general entre la mayoría de los subgrupos
principales, que incluyeron peso, puntaje de CHADS2 (una escala de 0 a 6 empleada
para predecir el riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes con FA, donde los
puntajes más altos predicen un riesgo mayor), administración previa de warfarina,
grado de insuficiencia renal, región geográfica, dosis de ELIQUIS, tipo de FA y
administración de aspirina en el momento de la aleatorización (figura 5).
Grado de insuficiencia renal
Grave o moderada
Leve
Normal
Dosis de apixaban
2.5 mg b.i.d. o placebo
5 mg b.i.d. o placebo
Región geográfica
América del Norte
América Latina
Europa
Asia/Pacífico
Aspirina en el momento de la aleatorización
Sí
No
Mejor con
apixaban
14.2
Mejor con
warfarina
AVERROES
En el estudio AVERROES se aleatorizó, a pacientes con fibrilación auricular no valvular
que no se consideraban candidatos adecuados para el tratamiento con warfarina,
para recibir tratamiento con 5 mg de ELIQUIS por vía oral dos veces por día (o
2.5 mg dos veces por día en pacientes seleccionados) o para recibir de 81 a 324 mg
de aspirina una vez por día. El objetivo principal del estudio fue determinar si ELIQUIS
era superior a la aspirina con respecto a la prevención del resultado compuesto de
accidente cerebrovascular o embolia sistémica. El estudio AVERROES se interrumpió
prematuramente a partir de un análisis provisional preespecificado que mostró
una reducción significativa de accidente cerebrovascular y embolia sistémica para
ELIQUIS, en comparación con la aspirina, que estuvo asociada a un aumento modesto
de sangrados mayores (tabla 4); [ver Reacciones adversas (6.1)].
ELIQUIS® (apixaban)
ELIQUIS® (apixaban)
Tabla 4: Resultados clave de eficacia en pacientes con fibrilación auricular
no valvular en el estudio AVERROES
ELIQUIS
N=2807
n (%/año)
Accidente cerebrovascular o
embolia sistémica
51 (1.62)
Aspirina Cociente de riesgos
N=2791
instantáneos
n (%/año)
(IC del 95%)
Valor p
113 (3.63)
0.45 (0.32, 0.62)
<0.0001
Accidente cerebrovascular
Isquémico o
indeterminado
43 (1.37)
6 (0.19)
9 (0.28)
0.67 (0.24, 1.88)
-
Embolia sistémica
2 (0.06)
13 (0.41)
0.15 (0.03, 0.68)
-
Infarto de miocardio
24 (0.76)
28 (0.89)
0.86 (0.50, 1.48)
-
Muerte por todas las causas
111 (3.51)
140 (4.42)
0.79 (0.62, 1.02)
0.068
Muerte por causas vasculares
84 (2.65)
96 (3.03)
0.87 (0.65, 1.17)
-
Hemorrágico
97 (3.11)
0.44 (0.31, 0.63)
-
16 PRESENTACIÓN/CONSERVACIÓN Y MANEJO
Presentación
Los comprimidos de ELIQUIS (apixaban) se encuentran disponibles como se indica en
la tabla a continuación.
Concentración del Color/forma del
Marcas del
Tamaño
comprimido comprimido
comprimido
de los envases
Código NDC
2.5 mg
Amarillo, redondo, “893” grabado sobre
Frascos de 60
0003-0893-21
biconvexo
un lado y “2½”
Frascos de 180
0003-0893-41
sobre el otro
Envase blíster de dosis 0003-0893-31
unitarias para hospital
de 100
5 mg
Rosado, ovalado, “894” grabado sobre
Frascos de 60
0003-0894-21
biconvexo
un lado y “5” sobre
Frascos de 180
0003-0894-41
el otro
Envase blíster de dosis 0003-0894-31
unitarias para hospital
de 100
Conservación y manejo
Conservar entre 20 °C y 25 °C (68-77 °F); se permiten oscilaciones entre 15 °C y 30 °C
(59-86 °F) [ver USP, Temperatura ambiente controlada].
17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO A PACIENTES
Consulte el prospecto para el paciente aprobado por la FDA (Guía del medicamento).
Se debe informar a los pacientes lo siguiente:
•
No deben suspender el uso de ELIQUIS sin antes hablar con el médico.
•
S e les debe informar que, al recibir tratamiento con ELIQUIS, es posible que
los sangrados demoren más tiempo de lo habitual en detenerse, y que se
facilite la formación de moretones o sangrado. Indique a los pacientes cómo
reconocer la aparición de sangrado o síntomas de hipovolemia, e indíqueles
la necesidad urgente de notificar al médico cualquier sangrado inusual.
•
eben informar a sus médicos y dentistas que están tomando ELIQUIS y/o
D
cualquier otro producto que se sabe afecta el sangrado (incluidos productos
de venta sin receta, como la aspirina o los AINE) antes de programar cualquier
cirugía o procedimiento médico u odontológico y antes de tomar cualquier
fármaco nuevo.
•
eben informar a sus médicos si están embarazadas o planean quedar
D
embarazadas, o si están amamantando o planean amamantar, durante el
tratamiento con ELIQUIS [ver Uso en poblaciones específicas (8.1, 8.3)].
•
S i se omite una dosis, debe tomarse lo antes posible el mismo día y, luego,
reanudar la administración dos veces por día. No se debe tomar una dosis
doble para compensar una dosis omitida.
Fabricado por:
Bristol-Myers Squibb Company
Princeton, New Jersey 08543 EE. UU.
Comercializado por:
Bristol-Myers Squibb Company
Princeton, New Jersey 08543 EE. UU.
y
Pfizer Inc
New York, New York 10017 EE. UU.
Rotachrom® es una marca comercial registrada de Diagnostica Stago.
1289808 / 1298500 / 1289807
Emitido en diciembre de 2012
ELIQUIS® (apixaban)
ELIQUIS® (apixaban)
GUÍA DEL MEDICAMENTO
ELIQUIS® (é-li-cuis)
(apixaban)
comprimidos
¿Cuál es la información más importante
que debo saber sobre ELIQUIS?
• a
spirina o productos que contengan
aspirina
• u
so a largo plazo (crónico) de
antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
• w
arfarina
sódica
JANTOVEN®)
• L
as personas que tienen fibrilación auricular
(un tipo de latidos cardíacos irregulares)
corren un mayor riesgo de que se les forme
un coágulo de sangre en el corazón, que
puede trasladarse al cerebro —y causar
un accidente cerebrovascular— o a otras
partes del cuerpo. ELIQUIS disminuye
sus probabilidades de sufrir un accidente
cerebrovascular al ayudar a prevenir que
se formen coágulos. Si deja de tomar
ELIQUIS, es posible que aumente su riesgo
de que se le formen coágulos en la sangre.
• c ualquier medicamento que contenga
heparina
• inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina (ISRS) o inhibidores de la
recaptación de serotonina y norepinefrina
(IRSN)
• o
tros medicamentos que ayudan a
prevenir o tratar la formación de coágulos
de sangre
I nforme a su médico si toma alguno de estos
medicamentos. Si tiene dudas de que su
medicamento sea uno de los mencionados
en la lista anterior, consulte con su médico
o farmacéutico.
Mientras tome ELIQUIS:
• p
uede que se le formen moretones con
mayor facilidad
• c ualquier sangrado podría demorar más
tiempo de lo habitual en detenerse
No deje de tomar ELIQUIS sin antes
hablar con el médico que se lo haya
recetado. La suspensión del tratamiento
con ELIQUIS incrementa su riesgo de
sufrir un accidente cerebrovascular.
Antes de una cirugía o de un procedimiento
médico u odontológico, puede que sea
necesario interrumpir la administración de
ELIQUIS, si es posible. Pregúntele al médico
que le recetó ELIQUIS cuándo debe dejar
de tomarlo. Su médico le indicará cuándo
puede volver a tomar ELIQUIS después de
su cirugía o procedimiento. Si tiene que
dejar de tomar ELIQUIS, es posible que su
médico le recete otro medicamento para
ayudar a evitar que se le formen coágulos
de sangre.
• ELIQUIS puede ocasionar sangrado que
puede ser grave y, en raras ocasiones,
provocar la muerte. Esto se debe a que
ELIQUIS es un medicamento diluyente
de la sangre que reduce la coagulación
sanguínea.
s posible que su riesgo de sangrado
E
aumente si toma ELIQUIS junto con otros
medicamentos que aumenten el riesgo de
sangrado, entre los que se incluyen:
(COUMADIN ® ,
Llame a su médico u obtenga ayuda
médica de inmediato si presenta
cualquiera de los siguientes signos o
síntomas de sangrado mientras toma
ELIQUIS:
• s angrado inesperado o sangrado que se
prolonga por mucho tiempo, como:
• sangrado inusual de las encías
• sangrado nasal frecuente
• s angrado menstrual o vaginal más
abundante de lo normal
• s angrado intenso o que no se puede
controlar
• orina de color rojo, rosado o marrón
• h
eces de color rojo o negro (de aspecto
alquitranado)
ELIQUIS® (apixaban)
ELIQUIS® (apixaban)
• tos con sangre o con coágulos de sangre
• v
ómito con sangre o vómito con aspecto
de borra de café
• d
olor, hinchazón
inesperados
• dolores de cabeza, mareo o debilidad
o
dolor
articular
• E
LIQUIS no está indicado en pacientes
que
tienen
válvulas
cardíacas
artificiales.
¿Qué es ELIQUIS?
ELIQUIS es un medicamento de venta con
receta utilizado para reducir el riesgo de
accidente cerebrovascular y la formación de
coágulos de sangre en las personas que tienen
fibrilación auricular.
el médico que le haya recetado ELIQUIS antes
de que usted se someta a cualquier cirugía o
procedimiento médico u odontológico.
Informe a su médico acerca de todos
los medicamentos que utiliza, incluidos
los medicamentos de venta con receta y de
venta libre, las vitaminas y los suplementos
a base de hierbas. Es posible que algunos de
sus otros medicamentos afecten la manera
en que actúa ELIQUIS. Ciertos medicamentos
podrían incrementar su riesgo de sangrado
o accidente cerebrovascular si se utilizan
junto con ELIQUIS. Consulte “¿Cuál es la
información más importante que debo
saber sobre ELIQUIS?”.
No se sabe si ELIQUIS es seguro y eficaz en
niños.
Sepa qué medicamentos usa. Mantenga una
lista de ellos para mostrársela a su médico y
farmacéutico cuando reciba un medicamento
nuevo.
¿Quién no debe tomar ELIQUIS?
¿Cómo debo tomar ELIQUIS?
No tome ELIQUIS si:
• Tome ELIQUIS exactamente como se
lo haya recetado su médico.
• a
ctualmente tiene ciertos tipos de sangrado
anormal;
• h
a tenido alguna reacción alérgica grave
a ELIQUIS. En caso de tener dudas al
respecto, consulte con su médico.
¿Qué debo informar a mi médico antes de
tomar ELIQUIS?
Antes de tomar ELIQUIS, informe a su
médico si:
• tiene problemas renales o hepáticos;
• tiene alguna otra afección médica;
• a
lguna vez
sangrado;
ha
tenido
problemas
de
• e
stá embarazada o planea quedar
embarazada. No se sabe si ELIQUIS causará
daños al bebé en gestación;
• e
stá amamantando o planea amamantar.
No se sabe si ELIQUIS pasa a la leche
materna. Usted y el médico deben decidir si
tomará ELIQUIS o si amamantará. No debe
hacer las dos cosas.
Informe a todos sus médicos y dentistas que
está tomando ELIQUIS. Ellos deben hablar con
• T
ome ELIQUIS dos veces cada día, con o
sin alimentos.
• N
o cambie su dosis ni deje de tomar
ELIQUIS a menos que se lo indique su
médico.
• S
i omite una dosis de ELIQUIS, tómela en
cuanto lo recuerde. No tome más de una
dosis de ELIQUIS al mismo tiempo para
compensar una dosis omitida.
• S
u médico decidirá durante cuánto tiempo
debe tomar ELIQUIS. No deje de tomarlo
sin antes hablar con su médico.
La suspensión del tratamiento con
ELIQUIS puede incrementar su riesgo
de sufrir un accidente cerebrovascular.
• No deje que se le agote su suministro
de ELIQUIS. Renueve su receta antes
de que se le termine el medicamento.
• S
i toma una cantidad excesiva de ELIQUIS,
llame a su médico o diríjase a la sala de
urgencias del hospital más cercano de
inmediato.
ELIQUIS® (apixaban)
ELIQUIS® (apixaban)
• L
lame a su médico o profesional sanitario
de inmediato si sufre una caída o se
lesiona, especialmente si se golpea la
cabeza. Es posible que su médico o
profesional sanitario tenga que hacerle un
examen.
¿Cuáles son los posibles
secundarios de ELIQUIS?
efectos
haya recetado. No administre ELIQUIS a otras
personas, incluso aunque tengan los mismos
síntomas que usted. Podría causarles daño.
Si desea obtener más información, hable con
su médico. Puede pedirles a su farmacéutico
o médico que le proporcionen la información
sobre ELIQUIS escrita para profesionales
sanitarios.
• C
onsulte “¿Cuál es la información más
importante que debo saber sobre
ELIQUIS?”.
Para obtener más información, llame al
1-855-354-7847 (1-855-ELIQUIS) o visite
www.ELIQUIS.com.
• E
LIQUIS puede ocasionar erupción cutánea
o una reacción alérgica grave. Llame a
su médico u obtenga ayuda médica de
inmediato si presenta cualquiera de los
siguientes síntomas:
¿Cuáles son los ingredientes de ELIQUIS?
• dolor u opresión en el pecho
• hinchazón de la cara o la lengua
• dificultad para respirar o sibilancia
• mareos o desmayos
Informe a su médico si presenta algún efecto
secundario que le ocasiona molestias o que
no desaparece.
Estos no son todos los posibles efectos
secundarios de ELIQUIS. Para obtener más
información, consulte con su médico o
farmacéutico.
Llame
a
su
médico
para
obtener
asesoramiento
profesional
sobre
los
efectos secundarios. Puede notificar los
efectos secundarios a la FDA llamando al
1-800-FDA-1088.
¿Cómo debo conservar ELIQUIS?
Conserve ELIQUIS a temperatura ambiente
entre 68 °F y 77 °F (de 20 °C a 25 °C).
Mantenga
ELIQUIS
y
todos
los
medicamentos fuera del alcance de los
niños.
Información general sobre ELIQUIS
En ocasiones se recetan los medicamentos
con fines distintos de los que se mencionan
en una Guía del medicamento. No tome
ELIQUIS para una afección para la cual no se
Principio activo: apixaban.
Ingredientes inactivos: lactosa anhidra,
celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica,
lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio.
La película de recubrimiento contiene lactosa
monohidratada, hipromelosa, dióxido de
titanio, triacetina y óxido de hierro amarillo
(comprimidos de 2.5 mg) u óxido de hierro
rojo (comprimidos de 5 mg).
El contenido de esta Guía del medicamento
está basado en la Guía del medicamento
aprobada por la Administración de Alimentos y
Medicamentos de los EE. UU.
Fabricado por:
Bristol-Myers Squibb Company
Princeton, New Jersey 08543 EE. UU.
Comercializado por:
Bristol-Myers Squibb Company
Princeton, New Jersey 08543 EE. UU. y
Pfizer Inc.
New York, New York 10017 EE. UU.
COUMADIN® es una marca registrada de
Bristol-Myers Squibb Pharma Company. Todas las
demás marcas comerciales son propiedad de sus
respectivas compañías.
1289808 / 1298500 / 1289807
1295958
Emitido en diciembre de 2012
Basada en: 432US12PBS14202
432US13PBS04401