Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. originales Rev. Esp. Med. Nuclear 22, 4 (229-237), 2003 Gammagrafía miocárdica de inervación con 123I-MIBG y enfermedad de Parkinson. Resultados preliminares J.M. JIMÉNEZ-HOYUELAa, A.C. REBOLLOa, V. CAMPOSb, F. RIUSc Servicios de aMedicina Nuclear, bNeurología, y cBioestadística. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Málaga. Resumen.—Objetivos: La función simpática miocárdica se encuentra significativamente afectada en los pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática (EP). La gammagrafía miocárdica con 123I-metayodobencilguanidina ( 123I-MIBG) permite la evaluación de la función simpática cardíaca. Material y métodos: Se estudiaron 29 pacientes consecutivos de EP en diferentes estadíos de la enfermedad, y 10 sujetos controles sin enfermedad neurológica. Se estudió la función miocárdica mediante gammagrafía con 123I-MIBG. Se adquirieron mediante técnica planar imágenes de tórax anterior, de forma precoz a los 15 minutos postadministración del trazador, y tardía a las 4 horas. La captación miocárdica se valoró de manera cualitativa y semicuantitativa mediante la obtención de índices corazón/mediastino (ICM). Resultados: Los ICM mostraron una marcada reducción en los pacientes de EP (I a IV en la escala de Hoehn-Yahr), en comparación con los sujetos controles (p < 0,05), independiente del tiempo de evolución de la enfermedad, de la severidad, y del tratamiento farmacológico empleado Ninguno de los sujetos controles mostró reducción de la captación miocárdica de 123 I-MIBG. Conclusiones: Nuestros hallazgos indican que en la EP existe reducción en la captación miocárdica de 123I-MIBG, pudiendo apreciarse desde estadíos precoces de la enfermedad. La utilización de la gammagrafía con 123I-MIBG puede ayudar en el diagnóstico precoz de la EP, y detectar alteración autonómica cardíaca, particularmente en pacientes presintomáticos con esta patología. PALABRAS CLAVE: Enfermedad de Parkinson. Gammagrafía miocárdica con 123 I-metayodobencilguanidina ( 123I-MIBG). Sistema nervioso simpático. Función autonómica. I-MIBG MYOCARDIAL SYMPATHETIC INNERVATION SCINTIGRAPHY AND PARKINSON’S DISEASE. PRELIMINARY RESULTS 123 Summary.—Objectives: Cardiac sympathetic function in patients with Parkinson’s disease (PD) is significantly impaired. Recibido: 05-02-02. Aceptado: 30-07-02 Correspondencia: J.M. JIMÉNEZ-HOYUELA GARCÍA Servicio de Medicina Nuclear Hospital Universitario Virgen de la Victoria Campus Universitario de Teatinos, s/n 29010 Málaga 25 Cardiac scintigraphy with 123I-metaiodobenzylguanidine (123I-MIBG) is used to assess cardiac sympathetic function. Methods: A total of 29 consecutive patients with PD and 10 control subjects without neurological disease were studied. Myocardial imaging with 123I-MIBG was performed to evaluate cardiac sympathetic function. Early and delayed images of the anterior view were obtained at 15 min. and 4 h. after injection of 123I-MIBG, respectively. 123I-MIBG uptake was quantified qualitatively and semiquantitatively by calculating a heart-to-mediastinum (H/M) ratio. Results: The heart/mediastinum ratio was markedly reduced in patients with PD (I to IV on the Hoehn and Yahr scale) when compared to the control subjects (p < 0.05). This finding was independent of the length and severity of the disease or the pharmacological treatment of the patients. None of the control subjects showed decrease in myocardial 123I-MIBG uptake. Conclusions: Our findings indicate that a decrease in myocardial accumulation of 123I-MIBG was observed in the early stages of PD. This suggests that the measurement of 123I-MIBG may help the early diagnosis of PD, and can be used to detect cardiac autonomic dysfunction, especially in patients without typical signs and symptoms. KEY WORDS: Parkinson’s disease. 123I-metaiodobenzylguanidine ( 123I-MIBG) scintigraphy of the heart. Sympathetic nervous system. Autonomic function. INTRODUCCIÓN En la actualidad las únicas técnicas disponibles que permiten visualizar y cuantificar las alteraciones en la inervación del miocardio, son las gammagrafías con emisores de fotón único (SPECT) y la tomografía por emisión de positrones (PET). En el caso de los emisores de fotón único, la 123I-metayodobencilguanidina (123I-MIBG) constituirá el objeto de nuestro estudio. Para los estudios PET disponemos fundamentalmente de la 18F-6-fluorodopamina (18F-FDA) que es un análogo de las catecolaminas que se comporta como un precursor de la noradrenalina, siendo convertido a 18 F-noradrenalina y sus metabolitos. La 18F-FDA es por tanto un substrato para la captación neuronal específica, por lo que su captación regional refleja la síntesis de noradrenalina. También disponemos de la Rev. Esp. Med. Nuclear, 2003;22(4):229-37 229 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Jiménez-Hoyuela JM, et al. Gammagrafía miocárdica de inervación con 123I-MIBG y enfermedad de Parkinson. Resultados preliminares C-hidroxiefedrina (11C-HED), que es un falso neurotransmisor que proporciona un modelo de la captación neuronal en la terminación nerviosa simpática, y que no es metabolizado por las enzimas COMT (catecol-ortometil-transferasa) y MAO (monoaminooxidasa)1,2. La metayodobencilguanidina (MIBG) constituye un trazador de la función e integridad de la neurona simpática. Es un análogo estructural de la guanetidina y la noradrenalina, que es captado por la médula suprarrenal y los tejidos ricos en inervación simpática. La captación de MIBG tiene lugar por dos vías. La primera, neuronal, es un proceso ATP-asa y Na-dependiente, de baja capacidad y alta afinidad, saturable y sensible a la ouabaína, que se corresponde con el mecanismo de transporte activo de captación de aminas tipo 1 (“uptake-1”). La segunda, no neuronal, es un mecanismo inespecífico, no saturable, que no consume energía, de tipo difusional (“uptake-2”), y que tiene poca importancia en la captación miocárdica en humanos. La MIBG no se une a los receptores postsinápticos, ni es degradada por las enzimas COMT y MAO, que metabolizan las catecolaminas endógenas1-3. En áreas de denervación y de disminución de actividad simpática se ha podido demostrar que el aclaramiento miocárdico de la MIBG está más acelerado y presenta una distribución más heterogénea que en los tejidos normales4,5. La gammagrafía miocárdica de inervación con 123 I-MIBG refleja la captación noradrenérgica neuronal específica, y es un marcador funcional de la integridad y distribución de las terminaciones simpáticas presinápticas postganglionares. Por lo tanto, constituye un método de exploración de fácil disponibilidad y de características no invasivas, proporcionando información tanto de la función como de la integridad del sistema neuronal noradrenérgico cardíaco2,3. Desde hace unos años la gammagrafía con 123I-metayodobencilguanidina (123I-MIBG), se ha empleado para obtener información acerca de la función simpática miocárdica, en diferentes patologías, tanto cardíacas6 como de otra índole, cuyo ejemplo más representativo es la diabetes7,8. En algunas enfermedades neurodegenerativas, entre las que se encuentra la enfermedad de Parkinson idiopática (EP), existen alteraciones miocárdicas que pueden estar implicadas en la aparición de fenómenos vegetativos9. Sin embargo, así como otras patologías (miocardiopatías, 11 230 insuficiencia cardíaca, diabetes) han sido objeto de numerosos trabajos y están estudiadas con detalle, la alteración miocárdica que tiene lugar en la EP es de estudio reciente y no está aún suficientemente caracterizada. Algunos trabajos han referido importantes alteraciones de la captación miocárdica de 123I-MIBG en estos pacientes10-13. El objetivo de nuestro estudio ha sido en primer lugar, evaluar las características de la captación miocárdica en los pacientes con EP tras la realización de la gammagrafía con 123I-MIBG. Ha sido objeto de nuestro interés comprobar si existe reducción en la captación miocárdica y hemos tratado de cuantificarla. En segundo lugar, intentamos conocer si la información obtenida de la gammagrafía con 123I-MIBG está relacionada con diferentes aspectos de la enfermedad: tiempo de evolución, estadío de severidad, y uso de fármacos. MATERIAL Y MÉTODO Población estudiada 29 pacientes con EP, seleccionados por orden consecutivo entre los que acudieron a la consulta de Trastornos del Movimiento perteneciente al Servicio de Neurología de nuestro hospital, y 10 sujetos controles han participado en el estudio. La distribución completa por sexos fue de 20 (51,3 %) varones y 19 (48,7 %) mujeres, presentando una edad media de 63,6 años. Los datos demográficos y los detalles clínicos de cada uno están referidos en la tabla 1. 29 pacientes, 14 (48,7 %) varones y 15 (51,3 %) mujeres, fueron diagnosticados de EP basados en los datos de la historia clínica, exploración general y neurológica, y los resultados de las determinaciones analíticas rutinarias y técnicas de imagen complementaria (Tomografia Computarizada y/o Resonancia Magnética de cráneo). Todos los casos cumplieron los criterios de la clasificación de Calne14. Ninguno de los pacientes presentó datos de exposición previa a neurolépticos, ni otras causas de parkinsonismo secundario. Tampoco existió en ninguno de ellos, evidencia clínica de fallo autonómico. La severidad de la EP fue clasificada en base a los criterios establecidos por Hoehn y Yahr15. Básicamente, esta escala divide a los pacientes según la gravedad de la enfermedad, donde Rev. Esp. Med. Nuclear, 2003;22(4):229-37 26 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Jiménez-Hoyuela JM, et al. Gammagrafía miocárdica de inervación con 123I-MIBG y enfermedad de Parkinson. Resultados preliminares Tabla 1 CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS PACIENTES CON ENFERMEDAD DE PARKINSON Caso n.º Sexo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 M F M F F F M M F F F M M F F F M M F F F F F M M M M M M Edad Tiempo evol H-Y Fármacos CAP. M ICM-P ICM Lavado 70 64 50 74 78 67 71 67 74 64 80 61 77 72 74 52 84 65 73 67 82 65 66 70 67 70 60 63 74 7 20 19 7 11 4 9 13 8 8 9 7 6 4 11 5 12 4 4 10 5 13 4 6 3 10 4 1 3 2 4 2 3 2 3 3 2 1 3 3 2 2 2 3 1 3 2 2 2 2 4 2 2 1 1 1 2 1 12 12 6 8 7 5 2 7 9 10 11 13 12 5 11 3 14 7 4 7 2 11 2 7 2 4 4 7 1 Nula Nula Nula Nula Nula DISM Nula DISM DISM Nula DISM DISM Nula DISM Nula Nula Nula DISM Nula DISM Nula DISM DISM DISM Nula Nula Nula Nula DISM 1,31 1,39 1,23 1,24 1,39 1,55 1,53 1,37 1,49 1,26 1,53 1,85 1,32 1,56 1,26 1,26 1,42 1,73 1,45 1,88 1,50 1,39 1,56 1,58 1,52 1,47 1,08 1,32 1,87 1,19 1,37 1,15 1,14 1,19 1,36 1,33 1,39 1,27 1,24 1,25 1,83 1,22 1,63 1,09 1,04 1,33 1,28 1,37 1,82 1,25 1,30 1,35 1,31 1,30 1,27 1,09 1,20 1,79 0,31 0,20 0,31 0,39 0,48 0,49 0,34 0,47 0,52 0,33 0,48 0,28 0,43 0,16 0,37 0,45 0,39 0,58 0,40 0,28 0,23 0,45 0,24 0,51 0,45 0,53 0,41 0,45 0,37 SEXO: M: masculino; F: femenino; EDAD: años; TIEMPO EVOL: tiempo de evolución de la enfermedad en años; H-Y: escala de Hoehn-Yahr; FÁRMACOS: tipo de tratamiento farmacológico empleado, 1: LD (levodopa); 2: LD y AD (agonistas dopaminérgicos); 3: AD y SL (selegilina); 4: LD y SL, 5: LD y ICOMT (inhibidores de la COMT); 6: LD, AD y BP (biperideno); 7: LD, AD y SL; 8: LD, ICOMT y SL; 9: LD, SL y AM (amantadine); 10: LD, AD y AM; 11: LD, AD y ICOMT; 12: LD, ICOMT, SL y AD; 13: LD, ICOMT, AD y OLZ (olanzapina); 14: LD, ICOMT, AM y AD, CAP; M: captación miocárdica de 123I-MIBG a las 4 horas; DISM: disminuida; ICM-P: índice corazón-mediastino precoz a las 15 minutos; ICM: índice corazón-mediastino a las 4 horas; LAVADO: valor de lavado o “washout”. el grado I corresponde a enfermedad exclusivamente unilateral, el II a enfermedad bilateral sin alteraciones del equilibrio, el III a enfermedad bilateral con alteraciones del equilibrio, y el IV a enfermedad bilateral incapacitante. Según esta clasificación, en nuestro estudio 6 (20,7 %) pacientes fueron clasificados en estadio I, 14 (48,3 %) en el II, 7 (24,1 %) en el III, y 2 (6,9 %) en el IV. La edad media de los pacientes fue de 69.4 años, siendo el más joven de 51 años y el de más edad de 84. La duración media de la enfermedad fue de 7,8 años, siendo el tiempo de evolución más corto de 1 año y el más largo de 20 años. Todos los pacientes se encontraban bajo tratamiento farmacológico habitual, no suspendiéndose la administración del mismo durante la realización del estudio. De entre los pacientes, 2 (6,9 %) estaban bajo tratamiento con 27 un único fármaco, 10 (34,5 %) con dos, 12 (41,4 %) con tres, y 5 (17,2 %) con cuatro (tabla 1). Ninguno de los pacientes con EP mostró signos de padecer enfermedad cardíaca o diabetes mellitus. El grupo control estuvo formado por 10 sujetos, seleccionados entre pacientes que fueron enviados al servicio de Medicina Nuclear de nuestro Hospital por sospecha de feocromocitoma y que tras diferentes exploraciones y completarse el estudio, no padecieron evidencia de enfermedad. Pese a todo, se excluyeron los sujetos que presentaron sintomatología clínica persistente o alteración de alguna prueba complementaria. En ninguno de los integrantes del grupo control, existió clínica de fallo autonómico ni datos que hicieran sospechar la existencia de enfermedad cardíaca, tiroidea ni diabetes. En relación a la distribución por sexos, Rev. Esp. Med. Nuclear, 2003;22(4):229-37 231 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Jiménez-Hoyuela JM, et al. Gammagrafía miocárdica de inervación con 123I-MIBG y enfermedad de Parkinson. Resultados preliminares Tabla 2 CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS CONTROLES 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Sexo Edad Cap. M ICM-P ICM Lavado F F F M M M M M F M 56 52 26 53 53 53 51 32 44 61 Normal Normal Normal Normal Normal Normal Normal Normal Normal Normal 1,91 1,67 1,91 1,86 2,55 1,97 2,45 1,90 1,71 2,01 1,97 2,18 2,17 1,69 2,56 2,06 2,01 2,09 1,80 2,11 0,38 0,32 0,34 0,36 0,22 0,34 0,15 0,25 0,31 0,29 Sexo: M: masculino; F: femenino; EDAD: años; CAP. M: captación miocárdica de 123I-MIBG a las 4 horas; ICM-P: índice corazón-mediastino precoz a las 15 minutos; ICM: índice corazón-mediastino a las 4 horas; Lavado: valor de lavado o “washout”. 6 (60 %) fueron varones y 4 (40 %) mujeres, siendo la media de edad de 48,1 años, con 26 años el más joven y 61 el de mayor edad. En la tabla 2 están recogidas las características generales de los integrantes del grupo control. Gammagrafía miocárdica con 123I-MIBG El día de la realización del estudio gammagráfico, se recomendó a los pacientes no comer hasta la finalización del mismo. En ninguno de los casos, tanto de los pacientes como de los sujetos controles, habían recibido sustancias que pudieran afectar a la captación de 123I-MIBG. Numerosos fármacos pueden interferir en la distribución normal de la MIBG, inhibiendo su captación, transporte o almacenamiento. Entre éstos se encuentran los antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, imipramina), antihipertensivos (reserpina, labetalol, otros bloqueantes alfa y beta adrenérgicos, calcioantagonistas), simpaticomiméticos (efedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, dopamina, dobutamina, anfetaminas), cocaína16. Con el paciente en reposo, se le administró intravenosamente una dosis de 111 MBq de 123I-MIBG. El fotopico de energía estuvo centrado en 159 KeV, con una ventana del 20 %. Se utilizó un colimador propósito general, equipado para baja energía. Se adquirieron imágenes planares en proyección anterior de tórax, tanto en tiempo precoz a los 15 minutos postinyección (pi.), como tardías a las 4 horas pi. La gammagrafía miocárdica con 123 I-MIBG durante los primeros 15 minutos se corresponde con la entrada del radiofármaco en los espacios extraneuronales del tejido miocárdico. La 232 acumulación neuronal de MIBG alcanza su valor máximo a las 3-4 horas. Por lo tanto, la imagen cardíaca de MIBG a las 3-4 horas pi es más específica de la captación neuronal. Tras su administración endovenosa, la distribución normal de la 123I-MIBG incluye captación en hígado y bazo, miocardio, glándulas salivares, intestino delgado y colon. La principal vía de eliminación es renal (60 % en 24 h), lo que origina actividad en cálices renales y vejiga urinaria1-3. El equipo empleado fue en todos los casos una gammacámara con doble cabezal, marca General Electric, modelo Millennium. La adquisición se realizó durante 10 minutos en cada imagen, empleando una matriz de 256 × 256. Metodología e interpretación La evaluación de las imágenes se realizó tanto de forma cualitativa como semicuantitativa. En sujetos normales, la captación miocárdica regional de MIBG es algo hetereogénea, siendo un 20 % menor en el apex que en otros segmentos miocárdicos, en relación con el gradiente normal de distribución del tejido noradrenérgico que disminuye desde la base hacia la punta del corazón. Igualmente, la captación en cara inferior puede presentar mínimas variaciones dependiendo de la edad y el sexo3. Para analizarlas cualitativamente, la captación cardíaca a las 4 horas fue clasificada en tres categorías: captación normal, captación disminuida, y ausencia de captación (fig. 1). La discreta heterogeneidad en la distribución miocárdica de la MIBG, limita la valoración cualitativa de las imágenes y ha originado el desarrollo de parámetros Rev. Esp. Med. Nuclear, 2003;22(4):229-37 28 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Jiménez-Hoyuela JM, et al. Gammagrafía miocárdica de inervación con 123I-MIBG y enfermedad de Parkinson. Resultados preliminares A B C FIG. 1.—Captación miocárdica de 123I-MIBG a las 4 horas. Ejemplos de captación normal (A), captación disminuida (B), y ausencia de captación (C). semicuantitativos. Habitualmente, la relación de cuentas entre corazón y mediastino se utiliza como un índice de la captación global de MIBG (ICM, índice corazón/mediastino) que es la medida que hemos utilizado. Estos ICM se obtuvieron dibujando regiones de interés en la imagen anterior de tórax adquirida a las 4 horas, tanto sobre el mediastino (10 × 10 mm) como sobre todo el territorio cardíaco. Se puso especial cuidado a la hora de dibujar la región miocárdica de no incluir tejido pulmonar o hepático, así como de no incluir pulmón o grandes vasos al obtener la región de interés mediastínica. Para la obtención del ICM, se dividió la media de cuentas por pixel del miocardio entre la media de cuentas por pixel del mediastino. El índice de lavado o valor de “washout” se calculó mediante la siguiente fórmula: (cuentas por pixel en el miocardio a los 15 minutos-cuentas por pixel en el miocardio a las 4 horas)/ cuentas por pixel en el miocardio a los 15 minutos. Análisis estadístico Se ha efectuado un análisis descriptivo de los datos de la muestra, en la que se han calculado las distribuciones de frecuencia para las variables de tipo cualitativo, y los estadísticos usuales para las variables cuantitativas: media, mediana, desviación típica, mínimo y máximo. Para contrastar las posibles diferencias significativas entre los grupos de estudio y los parámetros (ICM, “washout”, etc), se ha utilizado el contraste t-Student. Para el análisis de estos mismos parámetros con la escala de Hoehn y Yahr, se ha llevado a cabo un análisis de la varianza (ANOVA). En ambas situaciones se ha contrastado previamente la normalidad y homocedasti29 Tabla 3 CAPTACIÓN CARDÍACA DE 123I-MIBG Ausente Disminuida Enf. Parkinson 17 (58,6 %) 12 (41,4 %) Controles Total 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) Normal Total 0 (0,0 %) 29 (100 %) 10 (100 %) 10 (100 %) 17 (43,6 %) 12 (30,8 %) 10 (25,6 %) 39 (100 %) cidad (igualdad de varianzas) de los datos de la muestra. La significación estadística se definió como p < 0,05. RESULTADOS Análisis cualitativo Nosotros hemos utilizado las imágenes tardías, adquiridas a las 4 horas postadministración del trazador para el estudio cualitativo. En todos los casos, tanto en los pacientes de EP como en los sujetos del grupo control, las imágenes obtenidas mostraron buena calidad y se pudo realizar satisfactoriamente tanto la valoración cualitativa como semicuantitativa, siendo realizadas ambas por 2 médicos nucleares. Los resultados del análisis cualitativo se muestran en la tabla 3. Todos los sujetos del grupo control mostraron una captación cardíaca de 123I-MIBG de características normales, presentando una distribución fundamentalmente homogénea por todo el miocardio y con mínima hipocaptación apical, tal como se ha reseñado que tiene lugar en la población normal 3. De los pacientes con EP, 17 (58,6 %) presentaron ausencia completa de captación cardíaca de 123I-MIBG, y los 12 restantes (41,4 %), la tenían disminuida (tabla 3). Rev. Esp. Med. Nuclear, 2003;22(4):229-37 233 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Jiménez-Hoyuela JM, et al. Gammagrafía miocárdica de inervación con 123I-MIBG y enfermedad de Parkinson. Resultados preliminares 2,5 0,40 0,35 2,0 0,30 0,25 1,5 0,20 1,0 0,15 0,10 0,5 0,05 0 Controles E. Parkinson 0 ICM Controles E. Parkinson Lavado FIG. 2.—Valor medio de los ICM (índices corazón-mediastino) en pacientes con Enfermedad de Parkinson (EP) y en los sujetos controles. FIG. 3.—Valor medio de lavado o “washout” cardíaco en pacientes con Enfermedad de Parkinson (EP) y en los sujetos controles. Al comparar la captación cardíaca de 123I-MIBG, con cada grupo de severidad de los pacientes con EP (clasificación de Hoehn-Yahr), no se encontraron diferencias significativas (p > 0.05). Distribuidos según la escala de Hoehn y Yahr, de los 6 pacientes pertenecientes al estadío I, 2 (33,3 %) presentaron captación cardíaca disminuida y 4 (66,7 %) ausencia de captación. De los 14 pacientes en el estadío II, 7 (50 %) tenían captación cardíaca disminuida y 7 (50 %) ausencia de captación. Entre los 7 del estadío III, 2 (28,6 %) presentaron captación cardíaca disminuida y 5 (71,4 %) ausencia de captación. En el estadío IV en el que se encontraban 2 pacientes, 1 (50 %) tuvo captación cardíaca disminuida y el otro restante (50 %) ausencia de captación. con EP (clasificación de Hoehn-Yahr), no se encontraron diferencias significativas (p > 0,05). El valor medio del ICM de los 6 pacientes en estadío I fue de 1,29, de los 14 en estadío II fue de 1,37, de los 7 en estadío III fue de 1,24, y de los 2 en estadío IV de 1,33. No existieron diferencias estadísticamente significativas entre el ICM en los pacientes con EP y el tiempo de duración de la enfermedad (p > 0.05). Tampoco ha habido diferencias significativas, cuando relacionamos el ICM de los sujetos afectos de EP y el número de fármacos empleados en el tratamiento de la enfermedad (p > 0,05). Los valores de “washout” cardíaco fueron significativamente más altos (p < 0,05) en los pacientes de EP que en los sujetos del grupo control (fig. 3), siendo sus valores respectivos de 0,39 y 0,29. Los valores de “washout” cardíaco no se correlacionaron significativamente con los grados de severidad de la enfermedad (p > 0,05). El valor medio del “washout” de los 6 pacientes en estadío I fue de 0,45, de los 14 en estadío II fue de 0,36, de los 7 en estadío III fue de 0,39, y de los 2 en estadío IV de 0,32. Tampoco se establecieron diferencias significativas con el tiempo de duración de la enfermedad (p > 0,05), ni con el número de fármacos empleados en el tratamiento de los pacientes de EP (p > 0,05). Análisis semicuantitativo Todos los valores de los ICM y los de lavado o “washout” cardíaco, están recogidos en las tablas 1 y 2. La tabla 1 expresa los de los pacientes con EP, y la tabla 2, las de los sujetos del grupo control. El ICM en los pacientes con EP fue significativamente más bajo (p < 0.05) que en los sujetos del grupo control (fig. 2). El valor medio del ICM en los pacientes con EP fue de 1,32, mientras que en el grupo control fue de 2,06. Al comparar el ICM con cada grupo de severidad de los pacientes 234 Rev. Esp. Med. Nuclear, 2003;22(4):229-37 30 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Jiménez-Hoyuela JM, et al. Gammagrafía miocárdica de inervación con 123I-MIBG y enfermedad de Parkinson. Resultados preliminares DISCUSIÓN Este estudio demuestra que la captación miocárdica de 123I-MIBG en los pacientes con EP está reducida de manera muy importante, incluso en pacientes que se encuentran en estadíos tempranos y con grados de severidad no avanzados. La MIBG actúa mediante el mismo mecanismo que la noradrenalina y se acumula en los gránulos de almacenamiento existentes en la terminal presináptica. La utilidad de este trazador para el estudio de la inervación simpática radica principalmente en que no es metabolizado por la monoaminaoxidasa o catecol-O-metiltranferasa, lo que condiciona su imposibilidad de actuación como un mero transmisor de los receptores postsinápticos2,3. El marcaje de la MIBG con el 123I, de lo que resulta el trazador denominado 123I-MIBG, nos permite mediante la utilización de un sistema de detección externa como es una gammacámara, el examen y visualización de la inervación simpática en órganos ricamente inervados como es el caso del corazón. Estudios experimentales17,18 han demostrado que la captación de MIBG refleja la función neuronal adrenérgica in vivo del miocardio. En esos estudios, disminuciones importantes de la captación cardíaca de MIBG, coinciden claramente con áreas denervadas de nervios simpáticos miocárdicos. Más recientemente, en varias patologías se ha podido demostrar con claridad la existencia de disminución de la captación miocárdica de MIBG: miocardio infartado19, cardiomiopatías20, corazón trasplantado21, insuficiencia cardíaca22, y polineuropatía amiloidótica familiar23. Entre los pacientes de EP de nuestro estudio ninguno presentaba datos clínicos de cardiopatía isquémica ni cardiomiopatía, ni hallazgos sugestivos de cardiopatía en la placa radiográfica de tórax ni en el ECG que se les practicó. Estos hallazgos sugieren que en la EP podrían acontecer dos situaciones hasta ahora casi desconocidas. Por una parte, podría existir una disminución de la capacidad del tejido simpático para almacenar MIBG, y por otra, la existencia de una reducción en la cantidad del tejido simpático existente en el miocardio de estos pacientes. Por otro lado, el valor del índice de washout miocárdico fue significativamente más alto en nuestros pacientes con EP. Este hecho puede estar manifestando también, la existencia de alteraciones en el proceso de retención de la MIBG, al mismo tiempo que existe una 31 disminución en la captación12,24. En nuestro estudio no hemos encontrado correlación entre el ICM y la duración de la enfermedad, así como tampoco entre el “washout” y la duración, lo que sugiere que la afectación de la captación cardíaca de 123I-MIBG ocurre desde estadíos precoces de la enfermedad, lo que coincide con lo apuntado en trabajos recientes10-13. Los fármacos habitualmente empleados en el tratamiento de la EP, no han sido identificados como causantes de disminución en la captación cardíaca de 123 I-MIBG 16 . En la actualidad no existen estudios amplios en pacientes con EP “de novo” sin tratamiento farmacológico. No obstante, dados nuestros resultados en los que no ha existido relación entre la captación cardíaca de 123I-MIBG y los fármacos usados, y los de otros grupos10,12,13,25, no pensamos que la terapéutica al uso influya en la alteración de la captación cardíaca de 123I-MIBG. Por otro lado, Kanzaki et al26 describen una mejoría gammagráfica tras iniciar tratamiento con agonistas dopaminérgicos, proponiendo a ésta exploración como control en la eficacia terapéutica. La disminución de la captación cardíaca de 123I-MIBG es independiente de la duración de la EP, apareciendo incluso en pacientes con historia de reciente comienzo, no tiene relación con la presencia o ausencia de síntomas y signos de disfunción autonómica simpática y tampoco se corresponde con el estadio de la enfermedad según la escala de Hoehn-Yahr10,12,13,24. La importante reducción o ausencia completa de la captación cardíaca de MIBG que hemos encontrado en los pacientes con EP, tuvo lugar tanto en pacientes con menor severidad (estadíos I y II en la escala de Hoehn-Yahr), como en los que presentaron mayor grado de afectación (estadíos III y IV). Igualmente, fue manifiesta la importante reducción de la captación miocárdica a pesar de la ausencia en nuestros pacientes de EP de signos o síntomas de disfunción autonómica. Como ya hemos mencionado, estos hallazgos indican que la denervación simpática cardíaca que ocurre en los pacientes con EP, tiene lugar desde estadíos precoces del proceso, donde los signos y síntomas de la enfermedad son aún mínimos. Consecuentemente, la gammagrafía miocárdica con 123I-MIBG proporciona una valiosa ayuda y es un método sensible para detectar la denervación simpática cardíaca que acontece, ya desde estadíos iniciales del proceso, en los pacientes con EP. El mecanismo último causante de la significativa Rev. Esp. Med. Nuclear, 2003;22(4):229-37 235 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Jiménez-Hoyuela JM, et al. Gammagrafía miocárdica de inervación con 123I-MIBG y enfermedad de Parkinson. Resultados preliminares reducción o ausencia de captación de este trazador a nivel miocárdico en la EP es desconocido, sugiriéndose una alteración en los receptores cardíacos beta-adrenérgicos, por aparición de cuerpos de Lewy en estructuras del sistema nervioso autónomo, que no aparecen en los sujetos normales27,28. Trabajos recientes han comunicado que los pacientes con otras enfermedades neurodegenerativas y parkinsonismo, entre las que se incluyen la atrofia de múltiples sistemas (AMS), parálisis supranuclear progresiva (PSP), degeneración estrionígrica, y degeneración corticobasal, no presentan una reducción significativa en la captación miocárdica de 123I-MIBG13,24,29,30. Aunque nuestro estudio ha incluido únicamente pacientes con EP, y no disponemos por tanto de esos datos, en las series publicadas existe acuerdo generalizado que la hipocaptación miocárdica de MIBG en pacientes de EP, es muy sensible y altamente específica. Este hecho no acontece en las demás patologías neurodegenerativas referidas, y permite establecer un correcto diagnóstico diferencial, que a veces es dificil obtener mediante la información clínica y otras técnicas diagnósticas31-34. En este trabajo exponemos los resultados preliminares, por lo que una serie más numerosa de pacientes con EP y con otros sujetos afectos de parkinsonismos, deben ser incluidas en posteriores análisis. A pesar de esta limitación y en base a los hallazgos obtenidos que son básicamente coincidentes con trabajos publicados3,24,29,30, podemos sugerir la utilidad de la realización de la gammagrafía miocárdica con 123I-MIBG en pacientes de EP. Sería de utilidad tanto por la información aportada, como sobre todo por su papel de método complementario de diagnóstico precoz, especialmente en pacientes presintomáticos que no presentan aún la clínica típica de la enfermedad, como también en las circunstancias que se planteen dudas en el diagnóstico diferencial con otros parkinsonismos. Esto podría permitirnos un mejor y más eficaz control de la enfermedad, así como un abordaje más precoz. Utilizando 18F-6-fluorodopamina (18F-FDA) en estudios PET es posible también de una manera precisa, visualizar la inervación simpática cardíaca, tanto desde el punto de vista funcional como anatómico. Los pacientes con EP presentan disminución de la captación cardíaca de 18F-FDA, lo que refleja pérdida funcional de las terminaciones simpáticas cardíacas, hecho que no ocurre en otras 236 patologías neurodegenerativas como AMS, PSP, etc, y que pone de manifiesto la cardioselectividad de la denervación simpática que acontece en la EP35. No obstante, su limitada disponibilidad y elevado coste económico, no permite la utilización rutinaria de ésta técnica. CONCLUSIONES La gammagrafía con 123I-MIBG es un método sensible para la demostración de la denervación simpática cardíaca en pacientes con EP, que ya puede existir en estadios precoces de la enfermedad, y precede a los síntomas de fallo autonómico, no habiéndose detectado con otras técnicas. A la luz de los hallazgos de este trabajo, pensamos que tanto la marcada reducción de la captación miocárdica de 123 I-MIBG así como el aumento de los valores del washout cardíaco encontrados en los pacientes con EP, reflejan la significativa afectación de la función simpática miocárdica que acontece en estos pacientes. La severa disminución cardíaca de MIBG podría constituir un fenómeno específico de la EP. Dos posibles mecanismos contribuirían a los cambios en la captación y en el “washout”: pérdida de las terminaciones nerviosas simpáticas cardíacas (denervación), y por otra parte, la existencia de disfunción simpática con disminución de la recaptación de MIBG, con reducción en la captación o aumento en la liberación (o ambas) por los gránulos de almacenamiento. En pacientes con EP sin fallo autonómico o de reciente aparición, la disminución de la captación de MIBG ocurre de forma selectiva en el corazón, lo que es de marcada utilidad para el diagnóstico diferencial de los síndromes parkinsonianos, sobre todo en casos iniciales en los que el diagnóstico es dudoso o pacientes que no presentan los síntomas y signos típicos. Se expresan aquí los resultados preliminares obtenidos, por lo que la especificidad de estos hallazgos debe ser evaluados en series más numerosas y significativas, incluyendo también a pacientes con otros síndromes parkinsonianos, los cuales presentan dificultades para ser diferenciados de la EP especialmente en estadíos iniciales. Sin olvidar estas limitaciones, pensamos que el hallazgo de la hipocaptación cardíaca con 123I-MIBG, puede ser de gran utilidad para obtener un diagnóstico más precoz y completo. Rev. Esp. Med. Nuclear, 2003;22(4):229-37 32 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Jiménez-Hoyuela JM, et al. Gammagrafía miocárdica de inervación con 123I-MIBG y enfermedad de Parkinson. Resultados preliminares BIBLIOGRAFÍA 1. Sisson JC. The adrenergic nervous system of the heart and nuclear medicine. En: Freeman LM ed. Nuclear Medicine Annual. 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