PATOGENIA DE LAS INFECCIONES VIRALES

PATOGENIA DE LAS
INFECCIONES
VIRALES
TODA CÉLULA PERMISIVA ES
SUSCEPTIBLE, AUNQUE NO TODA
CÉLULA SUSCEPTIBLE ES PERMISIVA
SUSCEPTIBLES
PERMISIVAS
Una especial relación
agente infeccioso - hospedador
• OPCIÓN I: ENFERMEDAD
Hospedador
Agente infeccioso
Una especial relación
agente infeccioso - hospedador
• OPCIÓN II: EXPOSICIÓN
Agente infeccioso
Hospedador
Una especial relación
agente infeccioso - hospedador
• OPCIÓN III: INFECCIÓN
Agente infeccioso
Hospedador
RELACIÓN ENTRE
INFECCIÓN Y ENFERMEDAD
Infección: colonización del cuerpo por un microbio
que es capaz de generar enfermedad, pudiendo
aparecer o no (portador asintomático) signos y síntomas.
Muertos
Enfermos
Infectados
Enfermedad: Signos y síntomas que resultan de la
colonización del cuerpo por un microorganismo
patógeno.
CARACTERÍSTICAS DE LOS MICROBIOS
Infectividad o Contagiosidad:
Capacidad de ingresar al cuerpo
humano ante su contacto.
Patogenicidad:
Capacidad de generar enfermedad.
Virulencia:
Capacidad de generar enfermedad severa
Expuestos
Epidemiología de las enfermedades virales
• Endemia: enfermedad que está siempre presente entre la
población de una determinada área geográfica. El número de
casos puede fluctuar a lo largo del tiempo.
• Epidemia: número de casos de una enfermedad
mayor a los esperado en una determinada área
geográfica y en un período limitado de tiempo.
• Pandemia: Serie de epidemias que afectan
simultáneamente a varios países o a regiones
importantes del mundo.
Transmisión de las enfermedades virales
Hospedador: Ser vivo susceptible a la infección, replicación y patogenicidad del
microorganismo.
Hospedador natural o Reservorio: Hospedador que mantiene la infección en
el ambiente. Está persistentemente infectado por el agente.
Vector: Artrópodo o animal invertebrado que transporta el agente infeccioso de
un hospedero infectado a otro susceptible. Existen vectores mecánicos o
biológicos.
Inhalación
Ingesta
HOSPEDADOR
INFECTADO
Inoculación
Contacto físico
DIRECTO
INDIRECTO
VECTOR
HOSPEDADOR
SUSCEPTIBLE
TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN
TEMPORALIDAD
• Infección aguda subclínica. Ej: infección por hepatitis
A durante el primer año de vida.
TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN
TEMPORALIDAD
• Infección aguda con manifestaciones clínicas.
Ej: infección por virus sarampión.
TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN
TEMPORALIDAD
• Infección persistente con manifestaciones
clínicas. Ej: rubeóla congénita.
TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN
TEMPORALIDAD
• Infección persistente subclínica. Ej: portador
crónico por HBV.
TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN
TEMPORALIDAD
• Infección persistente latente. Ej: infección por
herpes simplex.
TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN
TEMPORALIDAD
• Infección persistente con transformación celular
tardía. Ej: HBV asociado al ca. de hígado.
TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN
TEMPORALIDAD
• Infección persistente lenta. Ej: kuru.
TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN
TEMPORALIDAD
• Infección persistente lenta abortiva con
manifestaciones tardías. Ej: panencefalitis esclerosante
subaguda (PEES) por virus sarampión.
CICLO NATURAL DE LOS VIRUS
VIRIONES
1. ENTRADA AL ORGANISMO
2. REPLICACIÓN EN LAS CÉLULAS
DEL HOSPEDADOR
4. ELIMINACIÓN AL
EXTERIOR
3. DISEMINACIÓN INTRAHOSPEDADOR A OTROS TEJIDOS
RESULTADO
- INFECCIÓN SUBCLÍNICA
- ENFERMEDAD
- RECUPERACIÓN
- MUERTE
1. Entrada al organismo
PIEL
• Los virus pueden penetrar la piel sólo en los sitios
donde la misma está dañada. Ej: virus rabia
(mordedura), arbovirus (picadura), HCV, HIV, HBV
(inyecciones),
HPV,
Herpes
simplex
(microlesiones).
• Las células dendríticas de la piel (de Langerhans) u
otras células dendríticas inmaduras de dermis e
insterticio (que expresen DC-SIGN) favorecen la
infección cutánea y la subsiguiente diseminación a
otros órganos.
OROFARINGE Y TRACTO RESPIRATORIO
• Sólo partículas de 0,6-6 µm se depositarán a lo largo del
aparato respiratorio alto y bajo.
• Mecanismo de eliminación viral: estructura mucociliar y
cél. epiteliales, dendríticas y macrófagos con actividad
fagocítica en alvéolos.
INFECCIONES
LOCALIZADAS
INFECCIONES
CÉLULAS
DISEMINADAS
CÉLULAS
INFLUENZA
EPITELIALES
RINOVIRUS
DENDRÍTICAS
VIRUS RESPIRATORIO
SINCICIAL
MACRÓFAGOS
SARAMPIÓN
VARICELA-ZOSTER
Una misma localización anatómica
puede ser el sitio de multiplicación de
diversos virus
EPITELIO
A
VIRUS X
VIRUS Y
EPITELIO
B
EPITELIO
C
VIRUS Z
Un mismo virus puede localizarse en
distintos sitios del árbol respiratorio
EPITELIO
A
EPITELIO
B
EPITELIO
C
VIRUS Z
OROFARINGE Y TRACTO ENTÉRICO
• Segunda puerta de entrada, después de la respiratoria.
FACTORES INFLUYENTES
EN LA INFECCIÓN DEL
INTESTINO
-
INMUNIDAD EN G. SALIVALES
- PASAJE A TRAVÉS DEL PH
ÁCIDO
- EXISTENCIA DE ÁCIDOS
BILIARES
- TRÁNSITO INTESTINAL
- MOCO Y ENZIMAS
PROTEOLÍTICAS
SÓLO LOS VIRUS DESNUDOS
PUEDEN INFECTAR AL
TRACTO ENTERICO
EXCEPCIÓN!!
HIV Y TOROVIRUS
LA MULTIPLICACIÓN VIRAL EN CÉLULAS DEL TRACTO
DIGESTIVO SE ASOCIA RARAMENTE A ENFERMEDAD
(A DIFERENCIA DE LOS VIRUS RESPIRATORIOS)
EXCEPCIÓN
- ROTAVIRUS
- VIRUS NORWALK
O SAPOVIRUS
- ADENOVIRUS
ENTÉRICOS
- ASTROVIRUS
ÓRGANOS
BLANCO
HABITUALES
SNC
PIEL
CORAZÓN
HÍGADO
APARATO GENITO URINARIO
• La infección viral es infrecuente en el árbol urinario, ya
que el flujo de orina actúa como mecanismo de barrido.
Excepción: adenovirus 11 y 21, HBV y HCV.
• El tracto genital está más expuesto a las infecciones.
MECANISMOS DE PROTECCIÓN
- CÉLULAS DE LANGERHANS, DENDRÍTICAS (DC-SIGN +), MONOCITOS,
MACRÓFAGOS, LINFOCITOS T CD4+, CD8+, Ig A SECRETORIA
- SLP-1, LISOZIMA, LACTOFERRINA, α DEFENSINAS
MECANISMOS DE SUSCEPTIBILIDAD
-
CÉLULAS DE LANGERHANS (ACTIVAS VS. INMADURAS)
- HEPARÁN SULFATO EN LA SUPERFICIE EPITELIAL
- FIBRILLAS DE AMILOIDE EN EL SEMEN (SEVI)
VÍA CONJUNTIVAL
• La transmisión ocurre en caso de una lesión
en la conjuntiva o el simple contacto con las
manos contaminadas.
• Conjuntivitis por enterovirus = sitio primario
de infección viral (se manifiesta luego de 24
hs. de incubación)
• Conjuntivitis sarampionosa = sitio de
diseminación viral.
Interacción virus-célula
• Adsorción: los virus pueden utilizar más de un
receptor simultáneamente o sucesivamente.
• Penetración: poros, fusión de membranas,
endocitosis.
• Desnudamiento: pérdida de la cubierta viral.
• Replicación: Virus a ADN en el núcleo (excepto
poxvirus) y virus a ARN en citoplasma (excepto
ortomixovirus e iridovirus)
• Empaquetamiento
• Liberación: brotación o lisis
3. Diseminación a otros tejidos
1. DISEMINACIÓN VIRAL SOBRE
SUPERFICIES EPITELIALES
EPITELIOS
CUBIERTOS DE
LÍQUIDO
EPITELIOS NO
CUBIERTOS DE
LÍQUIDO
DISEMINACIÓN
FACILITADA
DISEMINACIÓN POR
CONTIGÜIDAD
PERÍODO DE
INCUBACIÓN CORTO
PERÍODO DE
INCUBACIÓN LARGO
Diseminación viral:
polaridad como determinante mayor
del patrón de infección
• INFECCIÓN LOCALIZADA: la progenie
viral que se libera infecta células
adyacentes desde el sitio primario de
replicación.
• INFECCIÓN DISEMINADA: se disemina
más allá del sitio primario de
replicación. Cuando varios órganos
están afectados se hace referencia a
una infección sistémica.
2. INVASIÓN SUBEPITELIAL Y
DISEMINACIÓN LINFÁTICA
DOS DESENLACES
POSIBLES
DESTRUCCIÓN
VIRAL POR pH
BAJO Y ENZIMAS
LISOSOMALES
INFECCIÓN DE
MACRÓFAGOS Y
LINFOCITOS
«CABALLO DE TROYA»
Rol de las células dendríticas en la
infección por HIV y su posterior
diseminación
1. Infección de la
mucosa
2. Migración de las
CDs y diseminación
del HIV
3. Replicación del
HIV y rta.
inmune
Trans-infección y cis-infección de las
células dendríticas
3. DISEMINACIÓN SANGUÍNEA
• Viremia primaria = primera entrada de un virus a la
sangre luego de la replicación en el sitio de entrada.
• Viremia secundaria = re-invasión del torrente sanguíneo
luego de la multiplicación en el órgano blanco.
FACTORES PARA LA
MANTENCIÓN DE LA
PRODUCCIÓN VIRAL
- Endotelio vascular
- Células retículo-endoteliales
- Células sanguíneas
- Tejidos infectados
FACTORES PARA LA
LIMITACIÓN DE LA
PRODUCCIÓN VIRAL
- Tamaño de los viriones
- Anticuerpos y complemento
- Carga neta de partículas
- Inactivación térmica
gradual
- Naturaleza de las proteínas
de superficie
4. INVASIÓN TISULAR: SNC
• Es posible cuando la viremia es elevada y duradera.
• Las células endoteliales permiten el pasaje transendotelial de leucocitos y monocitos infectados, o
bien constituyen un sitio activo de replicación.
• El LCR es invadido por el pasaje a través de
capilares del plexo coroideo y meninges, vasos
sanguíneos cerebrales o de la médula espinal, o
desde
terminaciones
nerviosas
periféricas
(transporte a través de los axones, cél. de Schwann,
linfáticos perineurales, espacios interaxónicos).
Transporte axonal del virus herpes
en neuronas
4. INVASIÓN TISULAR: HÍGADO
• Depende de la interacción entre el virus y las
células de Küpffer, dando origen a 4 situaciones
disímiles:
1- No captan los virus (viremia persistente)
2- Captan los virus y los inactivan
3- Captan los virus y los transfieren a los
hepatocitos (HAV, HBV, HCV, HEV, fiebre amarilla, EBV, CMV)
4- Los virus replican en células de Küpffer (fiebre
amarilla)
4. INVASIÓN TISULAR: PLACENTA
• Rubeóla= rupturas cromosómicas e inhibición de la
mitosis normal (replicasa viral P90), alteraciones
morfológicas en las mitocondrias, despolimerización de las
fibras de actina.
4. INVASIÓN TISULAR: PLACENTA
• CMV= degradación de receptores para el PDGF-α
y β en fibroblastos y células del músculo liso,
alteración de la maduración de neuronas y glia,
infección endotelial.
• Parvovirus B19= eventos apoptóticos mediados
por caspasas, infección de células eritroides
progenitoras y miocárdicas.
• HIV= Transmisión depende de factores virales,
maternos y propios del embarazo. Realizada por
células endoteliales CD4+ o células de Hofbauer
CD4+ . Trans-infección.
4. Transmisión del virus al exterior
del organismo
EFECTOS DIRECTOS DE LA INFECCION
VIRAL SOBRE LAS CÉLULAS
1) Infección viral productiva asociada o no a la lisis
celular
2) Infección viral no productiva con replicación viral
bloqueada
3) Infección celular con baja y continua producción de
virus
1) Infección productiva
• Ocurre en células susceptibles y permisivas.
• Se puede asociar a cambios necróticos (asociado a
la máxima síntesis de proteínas estructurales del virus) y
a lisis.
2) Infección no productiva
• Si la célula es susceptible pero no permisiva,
se produce una infección abortiva (el ciclo de
replicación queda detenido y no se reanuda). Puede
asociarse a muerte o sobrevida celular (el
genoma viral se pierde o se integra al genoma
humano).
• Otra opción = LATENCIA
INFECCIÓN LATENTE
• Ausencia de progenie viral, aunque el genoma
viral mantiene la capacidad para ser reactivado y
generar una infección productiva.
• Caracterizada por 4 eventos generales:
1- ocurre en una célula que no replica
2- la expresión de genes líticos es ausente o ineficiente
3- la expresión de antígenos virales es limitada o
restringida
4- el genoma viral persiste intacto
INFECCIÓN LATENTE POR HSV
3) Infección celular con baja y continua
producción de virus
• En casos de infección persistente.
• Relacionado con mecanismos de evasión viral
a la respuesta inmune.
Mecanismos directos de lesión celular
4 MECANISMOS
1) MODIFICACIÓN DE MOLÉCULAS CELULARES
2) ADICIÓN DE MACROMOLÉCULAS ESPECÍFICAS
VIRALES A UNA ESTRUCTURA O COMPLEJO
CELULAR
3) DESARREGLO O REORGANIZACIÓN DE
ESTRUCTURAS CELULARES
4) CONSTRUCCIÓN DE NUEVAS ESTRUCTURAS
CELULARES INFECTADAS
Mecanismos directos de lesión celular
-
Alteración de la permeabilidad de membrana
Formación de sincicios
Cuerpos de inclusión
Alteración del citoesqueleto
Necrosis y lisis
Apoptosis
Oncogénesis
Interacción con los procesos de replicación,
transcripción, traducción del ADN y maduración de
proteínas
- Alteraciones cromosómicas
- Integración del genoma viral
SINCICIOS
CUERPOS DE
INCLUSIÓN
APOPTOSIS VS. NECROSIS
Efectos de las proteínas tempranas
E6 y E7 del HPV
Inestabilidad cromosómica celular
promovida por el EBV
Espectro de respuestas a nivel celular
y del hospedador ante una infección
Bases moleculares y genéticas de la virulencia
VIRUS
FACTOR
EFECTO
Polio
Mutación U 72C en la región ’UT
Neurovirulencia
Junín
12 cambios de aminoácidos en la proteína L
Atenuación en la cepa vacuna Candid 1
Rabia
Arg333 o Lys333 en el sitio antigénico III de
la glicoproteína G
Virulencia
Dengue
Variantes no caracterizadas
molecularmente de NS1
Contribución al aumento de la
permeabilidad vascular = Fiebre
hemorrágica y choque por dengue
HBV
Mutaciones A1762T y G1764A en el
Promotor Basal del Core (PBC)
Asociado a hepatitis crónica activa y a
mayor riesgo de desarrollar ca. de
hígado en los genotipos A y D
Influenza
Serie de aminoácidos básicos (Arg) en el
sitio de clivaje de la hemaglutinina por
proteasas celulares
Permite la replicación viral en tejidos
por fuera del tracto respiratorio =
Enfermedad más grave
Rotavirus
Unión de NSP4 a un receptor celular
Enterotoxina viral = diarrea secretoria
Coxsackie B
Proteasa 2A
Clivaje de la distrofina en micardiocitos
= miocardiopatía dilatada
Ébola
VP 35 R en posición 312 del dominio de
unión a IRF-3
Inhibe IRF3 = extrema virulencia (90%
de mortalidad)
Estructura secundaria del ’ no
codificante del poliovirus
Genes solapados del HBV
Participación de la proteína NS1 del
virus dengue en el derrame plasmático
del shock hemorrágico
Efectos de la proteína NS1 del virus
influenza
Bases moleculares y genéticas de la virulencia
VIRUS
FACTOR
EFECTO
HTLV-1
Efectos de la proteína Tax y HBZ
Inicio y mantenimiento de la leucemia T
del adulto
HIV
-
Tat y Rev
-Nef
- Vif
-
-
Inhibe a los miRNAs virales y
celulares
Aumenta la infectividad del HIV
- Estimula la apoptosis de los
linfocitos T CD8+ citotóxicos
-
Inhibe a la APOBEC3G
HTLV-1
Efectos generales promovidos por la
proteína Tax del HTLV-1
Efectos generales promovidos por la
proteína Tax del HTLV-1
Efectos de las proteínas Tat y Rev del
HIV
Efectos de las proteínas Nef del HIV
Inhibición de la citidina desaminasa
celular APOBEC3G por la proteína Vif
del HIV
Bases moleculares y genéticas de la persistencia
VIRUS
FACTOR
EFECTO
Coxsackie
Deleciones en la región I del ARN
genómico
Menor tasa de replicación en
miocardio = infección persistente
en miocardio
Sarampión
Defectos en la expresión de los
genes M, H y F
Infección abortiva en encéfalo =
PEES
La cepa clon 13 del LCMV exhibe
mayor tropismo por células
reticulares fibroblásticas (CFR) y
dendríticas. Posee 2 aminoácidos
diferentes respecto a la cepa
Armstrong: 1 en la glicoproteína
de envoltura y otro en la
polimerasa
Modificación del tropismo viral.
Estimulación en CFR de la
expresión de PD-L1 =
inmunotolerancia, mayor
replicación viral y agotamiento
de LT
HBV
El HBeAg atraviesa la placenta
Deleción clonal de LT específicos
para HBeAg y HBcAg =
inmunotolerancia
HCV
Viral Suppresors of RNA
Interference (VSR)
Inhibe la actividad de los miRNAs
y siRNAs celulares
LCMV
PERSISTENCIA DE LA INFECCIÓN POR HCV
Mecanismos indirectos de lesión
celular
• En un hospedero inmunocompetente…
Infección por virus
citopático
Infección por virus
no citopático
Infección AGUDA
Infección
PERSISTENTE
DAÑO CAUSADO
POR RTA. INMUNE
Respuesta
INNATA
Principales
componentes
Mecanismo efector
Ejemplos
- Macrófagos y
neutrófilos
- NKT-macrófago
- Aumento de la
expresión en superficie
celular del receptor para
C3a
- Radicales libres
- IL-13
- Reclutamiento de eosinófilos
- Hepatitis C (y muchas otras
infecciosas)
- Enfermedad inflamatoria pulmonar
crónica (post-infección viral)
- Hiper-reactividad aérea en la
enfermedad por RSV agravada por
vacunación previa
- CD4+ Th1
- Reclutamiento de
mononucleares y neutrófilos
que liberan enzimas
proteolíticas, radicales libres y
TNF-α (hipersensibilidad
retardada)
- Queratitis por virus herpes simplex
- CD4+ Th2
-?
- Reclutamiento de eosinófilos
- Haplotipos específicos de IL13, IL-4 e IL-10
- Neumonía en la enfermedad por RSV
agravada por vacunación previa
- CD8+ citotóxicos
- Perforinas, TNF-α, Fas/FasL,
IFN-γ, IL-1β
- Reclutamiento de monocitos y
neutrófilos
-Hepatitis por HBV
-Miocarditits por virus Cocksackie B
- Síndrome pulmonar por hantavirus
Anticuerpos
- Inmunocomplejos
- Anticuerpos heterotípicos
facilitadores
- Dengue hemorrágico
ADAPTATIVA
Celular
Humoral
Circuito NK- IL13 - Macrófago en la
génesis de la enfermedad obstructiva
crónica y el asma